4 Ergebnisse

↓66

Von Dezember 2001 bis März 2002 wurden an der Charite, Campus Vichowklinikum 11 Patientinnen in die Studie zu Durchführbarkeit und Sicherheit der Behandlung von Uterusmyomen mit MRT-gesteuertem fokussiertem Ultraschall eingeschlossen. Die Patientinnen wurden vorher ausführlich über die Ziele der Studie und mögliche gesundheitliche Risiken aufgeklärt, ehe sie die Einwilligungserklärung unterschrieben.

4.1  Patientenkollektiv

4.1.1  Alter

Das mittlere Alter der in die Studie eingeschlossenen Frauen betrug 48 Jahre. Die jüngste Patientin war 38 Jahre alt, die älteste 57. Zwei Patientinnen fallen in die Gruppe der 35-44jährigen, acht in die Gruppe der 45-54jährigen, eine in die Gruppe der 55-64jährigen.

4.1.2  BMI

↓67

Der mittlere Bodymaßindex (kg/m2) betrug bei unseren Patientinnen 27 mit einer Standardabweichung von +/- 3. Der Median lag bei 26, das Maximum bei 35 und das Minimum bei 22.

Einen Überblick über die 11 Patienten, die Myome und die Beschwerdesymptomatik gibt die Tabelle 1.

Patientendaten, Tabelle 1

Pat

Alter

BMI

Myomlage

Länge

Breite

Höhe

Myom-größe

[cm3]

Symptomatik

Parität

Gravi-dität

1

45

29

Fundus

intramural

10,6

10,4

9,1

525,3

Hypermenorrhoe

1

2

 

2

39

35

Vorderwand

intramural

5,5

3,2

4,8

44,2

Hypermenorrhoe Dysmenorrhoe

2

2

3

45

24

Vorderwand

subserös

3,4

3,7

5,3

34,9

Häufiger Harndrang, keine Dysurie, keine Inkontinenz

2

5

4

50

26

Vorderwand

intramural

4,4

3,7

4,0

34,1

Rezidivierende Blutungsstörungen seit Aug. 2001, Schmierblutungen

1

1

5

53

26

Hinterwand

subserös

3,1

2,9

3,0

14,1

Dysmenorrhoe Hypermenorrhoe mit sekundärer Anämie, häufiger Harndrang

2

2

6

57

29

Fundus

subserös

5,6

6,0

6,8

119,6

Menopause seit 2 Jahren, rezidivierende Schmierblutungen

4

6

7

53

27

Vorderwand

intramural

8,5

8,5

8,5

321,6

Stressinkontinenz Schmerzen

0

1

8

38

25

Fundus

subserös

8,0

8,0

9,0

301,6

Dysmenorrhoe, Hypermenorrhoe

0

0

9

49

25

Hinterwand

subserös

5,9

6,9

6,7

142,8

Leichte abdominale Schmerzen, Dysmenorrhoe

0

0

10

49

22

Hinterwand

intramural

4,5

4,1

4,5

43,5

abdominale Schmerzen, Druckgefühl, Menorrhagie, Metrorrhagie

1

4

11

48

24

Fundus

intramural

3,8

3,2

2,8

17,6

Metrorrhagie, Hypermenorrhoe

2

2

4.1.3 Gynäkologische Untersuchung

↓68

Alle Patientinnen wurden vor dem Einschluss in die Studie ausführlich untersucht einschließlich einer Inspektion, Palpation und Sonografie mit dem Untersuchungsgerät ATL HDI 5000. Es zeigte sich bei vier Patientinnen (Patientin 7, 8, 9,10) ein vergrößerter Uterus mit singulärem Myom und bei sieben Patientinnen ein Uterus myomatosus mit multiplen Myomen.

4.1.4 Gravidität und Parität

Die mittlere Parität der 11 in die Studie eingeschlossenen Patientinnen lag bei 1,2. 3 der 11 Frauen hatten keine Kinder geboren, darunter Patientin 7 mit einer extrauterinen Schwangerschaft, die operiert werden musste.

Der Mittelwert der Gravidität lag bei 2,3 mit einer Standardabweichung von 1,9, einem Minimum von 0 und einem Maximum von 6 Schwangerschaften. Zwei der Frauen (Patientin 6 und Patientin 10) hatten mehrfache (2 bzw. 3) Aborte, was möglicherweise eine Symptomatologie der Myome darstellt. Insgesamt ergibt sich daraus eine Abortrate von 17 % aller Graviden.

↓69

Patientin 1 ließ einen und Patientin 3 drei Schwangerschaftsabbrüche durchführen.

4.1.5 Symptomatologie

Blutungsbeschwerden wie Menorrhagien, Metrorrhagien und Hypermenorrhoe gaben 9 der 11 Patientinnen an. Drei Patientinnen hatten Miktionsbeschwerden davon zwei, die gesteigerten Harndrang angaben und eine Patientin mit einer Stressinkontinenz. Über eine Schmerzsymptomatik klagten sieben Frauen, davon gaben zwei abdominale Schmerzen an, über Druckgefühl klagte eine Patientin und vier Mal wurde Dysmenorrhoe angegeben. Eine Mehrfachnennung von Beschwerden war möglich.

4.1.6 Vorausgegangene Behandlungen der Myome

10 Jahren vor der Behandlung mit MRT-gesteuertem fokussiertem Ultraschall wurde Patientin 9 mit einer Myomenukleation durch Laparatomie behandelt. Bei 2 Patientinnen (Patientin 1,4) versuchte man durch Hormontherapie (Antikonzeptiva Ceracette und Valette) die Unregelmäßigkeit der Menstruationsblutung und Blutungsbeschwerden zu behandeln. Anderweitige Therapien wurden nicht durchgeführt.

4.1.7 Begleitpathologien

↓70

Patientin 1 litt zum Zeitpunkt der Behandlung an einer Bursitis der linken Schulter. Eine Asthmaerkrankung hatte Patientin 4.

Patientin 6 gab an, an einen medikamentös behandelten Hypertonus und an endogenen Depressionen zu leiden. Patientin 10 war nach einer Blutung hinter dem linken Auge einseitig erblindet, litt an einer chronischen Bronchitis, rezidivierenden Magenbeschwerden, Depression und war eine Quartalstrinkerin.

Drei der Patientinnen gaben in der Anamnese eine Appendektomie an (Patientin 2, 5, 10), der Patientin 3 wurden Gallenblasensteine entfernt. Einer Konisation unterzogen sich Patientin 2 und 10.

4.1.8 Hk-Werte

↓71

Patientin

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Hk-Wert

0,38

0,29

0,38

0,39

0,32

0,34

0,41

0,39

0,32

0,42

0,38

Tabelle 2

Die Hämatokritwerte wurden im Zentrallabor der Charité nach der Behandlung und vor der OP ermittelt. Der Normalbereich liegt zwischen 0,35 und 0,47. Der Mittelwert unserer Patientinnen lag bei 0,36. Bei vier Patientinnen lag der Hämatokrit unter dem Normalwert.

4.2 Auswertung der Evalutions - MRT

↓72

Größe und Lage der Myome:

Die solitären und multiplen Myome waren bei der Evaluationsuntersuchung auf den T2-gewichteten Bildern und den T1-gewichteten mit Kontrastmittelgabe gut erkennbar und konnten in Zahl, Größe und Lage bestimmt werden.

Die behandelten Myome besaßen eine mittlere Größe von 145cm3. Das kleinste behandelte Myom betrug 14cm3, das größte 525cm3.

↓73

Vier Myome lagen im Fundus im mittleren Drittel, davon zwei intramural, zwei subserosal. Vier lagen im Bereich der Vorderwand, davon zwei im mittleren Drittel intramural, die anderen beiden intramural im linken Drittel. Drei Myome lagen im Bereich der Hinterwand, davon zwei subserosal, im mittleren Drittel und im linken Drittel und das letzte intramural im rechten Drittel.

4.3  Behandlung

4.3.1  Abgeschlossene Behandlungen

Von den 11 in die Studie eingeschlossenen Patientinnen konnten 9 behandelt werden. Eine komplikationslose Behandlungsplanung und Durchführung war bei 6 Patientinnen möglich. Erforderlich wurde eine zweite Behandlungsplanung im Fall von Patientin 2; 3 und 8. Aufgrund von Bewegungen der Patienten durch Hustenanfälle stimmten die Markierungspunkte nicht mehr überein, was ein Zeichen für die Verschiebung des ursprünglichen Fokus ist. In der Behandlung von Patientin 8 sorgte eine Fehlermeldung für einen vorzeitigen Abbruch. Der Behandlungsplan wurde erneut erstellt und die Patientin konnte ohne weitere Zwischenfälle zu Ende therapiert werden.

Bei Patientin 5 wurde die Behandlungsplanung abgebrochen, weil auf den protonensensitiven Bildern kein Temperatureffekt sichtbar wurde. Das Hinterwandmyom war zu weit dorsal lokalisiert, sodass nicht genug Energie erzeugt werden konnte. Bisher nicht bekannte Metallartefakte einer Bauchwandnarbe führten zum Abbruch der Therapieplanung von Patientin 9. Bei ihr konnte keine Temperatureffektmessung durchgeführt werden, weil die Bildqualität durch die Artefakte stark abgenommen hatte.

↓74

Überblick über Behandlungen, Tabelle 3

Patientin

Tag der Behandlung

Therapie-

Volumen

[cm3]

Therapie unterbrochen

Ergebnis

1

18.12.2001

18,8

nein

Behandlung abgeschlossen

2

04.01.2002

8,16

Ja, 2. Planung erforderlich aufgrund Bewegung der Patientin (Husten)

Behandlung abgeschlossen

3

11.01.2002

1,82

Ja, 2. Planung erforderlich aufgrund eines technischem Fehlers

Behandlung abgeschlossen

4

25.01.2002

11,5

nein

Behandlung abgeschlossen

5

25.01.2002

0

Behandlungsplanung abgebrochen

Keine Behandlung da kein Temperatureffekt sichtbar, Myom zu weit dorsal lokalisiert

6

08.02.2002

11,3

nein

Behandlung abgeschlossen

7

22.02.2002

28,1

nein

Behandlung abgeschlossen

8

22.02.2002

30,4

Ja, 2. Planung erforderlich aufgrund eines technischem Fehlers

Behandlung abgeschlossen

9

15.03.2002

0

Behandlungsplanung abgebrochen

Keine Behandlung, Artefakte aufgrund einer alten Bauchwandnarbe

10

15.03.2002

15,7

nein

Behandlung abgeschlossen

11

22.03.2002

7,1

nein

Behandlung abgeschlossen

4.3.2 Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung wurde auf zwei Arten protokolliert. Zum einen die Aufenthaltsdauer im MRT-Gerät, zum anderen die reine Therapiedauer. Die Aufenthaltsdauer beinhaltet die Lagerung der Patientin, die Einstellung der Geräte zur Vitalparameterüberwachung, die Laufzeit des MRT zur prä- und postinterventionellen Bildgebung und die Planungsphase. Im Durchschnitt wurden 155 Minuten dafür benötigt. Die geringste Dauer von 95 Minuten konnte Patientin 1 verzeichnen und am längsten bedurften die Behandlungen der Patientin 3 und 8 (220 und 180 Minuten), da wir hier aus technischen Gründen die Planung wiederholen mussten. Eine Planungswiederholung bedarf der Neuaufnahme von FSE-Sequenzen in coronarer, sagitaler und axialer Richtung sowie der erneuten Zeichnung und Überprüfung des Behandlungsareals, wie unter 3.4.3. ausführlich beschrieben. Die Verzögerungsdauer der Behandlung aufgrund der Beseitigung des technischen Problems betrug bei Patientin 1, 40 Minuten und bei Patientin 8, 20 Minuten.

Die reine Therapiedauer beinhaltet die Zeit der Sonifikation und die darauf folgende Kühlungszeit. Durchschnittlich betrug diese 67 Minuten. Die längste Behandlungsdauer hatte mit 95 Minuten Patientin 8, bei welcher auch das größte Behandlungsareal zu verzeichnen war. Am kürzesten verlief die Behandlung mit 40 Minuten bei Patientin 1.

↓75

Behandlungsparameter, Tabelle 4

Patien-tin

Gesamtzeit im MRT-Gerät [min]

Thera-piedauer

[min]

Anzahl der Sonifi-kationen

Dauer einer Sonifi-kation*

[s]

Kühl-ungs-

dauer*

[s]

Leistung der ersten Probesonifi-kation [W]

Leistung der Probesoni-fikationen

[W] bei der Temperatur-effekt sichtbar wurde

Leistung

[W] zur Behand-lung*

1

95

40

20

20

89

28

28

103

2

160

85

25

20

88

22

30

74

3

220

70

11

19

93

9

16

56

4

120

60

21

20

88

12

20

84

6

135

65

24

20

91

11

30

88

7

170

90

27

20

96

23

32

118

8

180

95

30

20

97

25

45

135

10

165

45

22

20

89

11

30

87

11

155

55

16

19

88

12

17

74

* Wenn diese Parameter während der Behandlung verändert wurden, sind hier die Mittelwerte angegeben

4.3.3 Anzahl der Sonifikationen

Begonnen wurde mit Sonifikationsimpulsen mit einer Leistung von ungefähr 15-20 Watt. Auf eine Sonifikationszeit von durchschnittlich 19,8 Sekunden folgte als Mittelwert aller Behandlungen eine Kühlungszeit von 91 Sekunden. Die kürzeste durchschnittliche

Kühlungsdauer war 88 Sekunden, die längste 97 Sekunden.

↓76

Appliziert wurden durchschnittlich 21,8 Sonifikationen pro Behandlung. Patientin 3 erhielt die wenigsten (11) und Patientin 8 die meisten (30) Ultraschallimpulse. Abhängig war diese Zahl von der geplanten Größe des Behandlungsvolumens und der verwendeten Fokusgröße und -dichte.

4.3.4 Temperatureffektauswertung

Tabelle 5

Patientin

Anzahl der Sonifika-tionen

Anzahl auf MRT-Bild sichtbarer Sonifikationen

Anzahl der Sonifikationen mit sehr guter Übereinstim-mung mit der Referenzkurve

Durch-schnittliche Leistung

[W]

Minimale Tempera-tur * in °C

Maximale Tempera-tur * in °C

Mittlere Tempera-tur* in °C

1

20

20

17

103

67,9

96,9

84

2

25

25

3

74

58,1

79,7

63,6

3

11

11

2

56

54,4

82,2

68

4

21

21

6

84

56,5

98,1

77,5

6

24

24

12

88

61,9

83,7

73,2

7

27

27

8

118

57,1

106,6

77,6

8

30

30

22

135

61,9

96,2

74,1

10

22

22

8

87

61,2

76,9

76

11

16

16

12

74

56,2

90,6

74,5

*Diese Temperaturen beziehen sich auf die Werte, die nach einer 20 sec Sonifikation auf den temperatursensitiven Bildern im jeweiligen Behandlungsfokus ermittelt wurden.

In der untenstehenden Abbildung wird gezeigt, wie die aus der MRT-Thermometrie erhaltenen Angaben analysiert wurden. Die Abbildung zeigt eine Reihe von temperatur-sensitiven Aufnahmen, die die Temperaturentwicklung während einer Sonifikation von einer Leistung 70 W und 20 Sekunden zeigt. Der kreisförmige Ultraschallfokus ist sichtbar als der erzielte Temperatureffekt, genauso wie seine Abflachung nach Ende der Sonifikationszeit.

↓77

Abb. 7: Temperatursensitive Phasensubtraktion von FSPGR-Sequenzen während einer 20 Sekunden Sonifikation im Leiomyom des Uterus während der Behandlung mit fokussiertem Ultraschall. Die Bilder wurden senkrecht zur Einstrahlrichtung des Ultraschalls aufgenommen. Die rot markierte Fläche widerspiegelt das Areal in dem während dieser Sonifikation Temperaturen über dem Schwellenwert erreicht wurden, die blau markierte Fläche zeigt das gesamte schon mit ausreichender Temperatur behandelte Areal.

Mittlerer Temperaturverlauf während einer Behandlung

Abb. 8: Temperaturverlauf für Patientin 8, berechnet anhand temperatursensitiver MRT-Sequenzen

Der Graph veranschaulicht die gemessene Temperatur im Bereich des Ultraschallfokus. Ein Punkt beinhaltet den Durchschnitt der Maximaltemperatur von 22 Sonifikationen in einer Behandlung (Patientin 8) gemessen nach jeweils 1,7sec, 5,1sec, 8,6 sec, 12sec, 15,5sec, 18,9sec 22,3sec, 25,7sec. Ebenfalls eingezeichnet sind die Standardabweichungen.

↓78

Als Bezugspunkt gilt die Körpertemperatur von 37°C. Es ist zu erkennen, dass nach einem initialen Temperaturanstieg auf durchschnittlich 48,4°C nach 1,7 sec die Temperatur bis zu einem durchschnittlichen Maximum von 74,2°C anstieg. Die Dauer einer Sonifikation betrug 20 sec. Danach sieht man am 22,3sec – Wert, dass die Temperatur schnell wieder sinkt auf einem Mittelwert von 70,8°C und nach 25,7 sec schon auf 66,2°C.

4.4  Verträglichkeit der Behandlung, Analgetika- und Sedativabedarf, Schmerzen und sonstige Nebenwirkungen

Tabelle 6. Verträglichkeit der Therapie, Sedativa- und Analgetikabedarf, Schmerz- und Nebenwirkungsskala: 0 = keine, 1 = gering, 2 = moderat, 3 = stark

Patientennummer

Schmerzen

Sonstige Nebenwirkung

Analgetikabedarf

Sedativabedarf

1

1

0

Remifentanil 60mikrog,

Novalgin 2mg,

2

1

0

Novalgin 2mg,

Diazepam 5mg

3

2

0

Novalgin 2mg,

Diazepam 5mg

4

1

0

Dipidolor 3mg,

Dormicum 3mg

5

-

0

6

0

0

Dipidolor 1mg

Dormicum 2mg

7

1

0

Dipidolor 3,5mg,

Dormicum 3mg

8

1

2

Dipidolor 3mg,

Dormicum 4mg

9

-

0

10

1

0

Dipidolor 3,5mg,

Dormicum 3mg

11

0

0

Dipidolor 2mg

Dormicum 2mg

4.4.1  Sedierung und Analgesie

Patientin 1 erhielt während der Behandlung 2mg Novalgin® und 60µg Remifentanil® unter Kontrolle eines Anästhesisten. Bei den folgenden Patientinnen wurde auf eine intensive Kontrolle durch einen Anästhesisten verzichtet. Patientin 2 und 3 erhielten 2mg Novalgin® und 5mg Diazepam®. Die weiteren Patienten erhielten je nach Bedarf zur Sedation im Durchschnitt 2,7mg Dormicum® und als Analgetikum 2,8mg Dipidolor®. Die geringste benötigte Menge war 1mg Dormicum® und 2 mg Dipidolor®. Die maximale Menge betrug 3,5g Dormicum® und 4mg Dipidolor®.

4.4.2 Schmerzen und Nebenwirkungen während der Behandlung

↓79

Von den 9 behandelten Patientinnen hatten 2 keine, 6 geringe und 1 Patientin moderate Schmerzen (Schmerzdurchschnitt bei 0,9). Eine Patientin beklagte sich über Hitze. Die mit Novalgin® analgesierten Patientinnen (Patientin 1 bis 3) hatten eine mittlere Schmerzpunktzahl von 1,3, die mit Dipidolor® und Dormicum® medikamentierten Patientinnen einen mittleren Punktwert von 0,7. Als sonstige Nebenwirkung muss ein Hitzegefühl auf der Bauchdecke genannt werden.

4.5  Verlaufskontrollen

Drei bis fünf Tage nach der Behandlung, im Mittel 3,6 Tage, wurde anhand von MRT-Aufnahmen, körperlicher Untersuchung, und einem von der Patientin ausgefüllten Fragebogen der Therapieeffekt kontrolliert.

Tabelle 7, Skala für Ödem und Gewebeschädigung: 0= kein 1=gering, 2=moderat, 3= stark

Patientin

Intervall zur Therapie

(Tage)

Perfusiondefekt, 3 Achsen (in cm3)

Perfusionsdefekt 3 D (in cm3 )

Ödem

Gewebeschädigung von umliegenden Strrukturen

1

3

31,8

47,3

1

0

2

3

21,0

6,5

0

0

3

4

2,8

3,5

0

0

4

3

12,3

14,5

0

0

6

5

11,1

12,3

0

0

7

3

34,9

32,6

0

0

8

3

52,4

48,1

1

0

10

3

24,3

17.6

2

0

11

5

10,1

8,7

0

0

4.5.1 Perfusionsdefekt

↓80

Der dabei ermittelte Perfusionsdefekt ist das Areal ohne Kontrastmittelanreicherung auf den T1-gewichteten Aufnahmen, charakterisierend für Devaskularisierung und nekrotisch gewordenes Gewebe.

Der auf herkömmliche Weise (3 Achsen) ermittelte Perfusionsdefekt betrug im Median 21,0cm3. Bei der dreidimensionalen Auswertung ergab sich eine mediane Größe von 14,5cm3. Patientin 8 zeigte multifokale Perfusionsdefekte im Gebiet der vorangegangenen Behandlung. Das als Perfusionsdefekt definierte Areal von Patientin 8 ist das Gebiet mit unterschiedlich stark gesunkener Kontrastmittelanreicherung. Bei den anderen Patientinnen ist der Perfusionsdefekt gleichzusetzen mit dem Fehlen einer Kontrastmittelanreicherung in diesem Gebiet.

Abb. 9a: Patientin 8, behandeltes Areal auf PRF-Thermosensitvem Bild
nach der 1. Hälfte der Behandlungszeit

↓81

Abb. 9b: Patientin 8, Perfusionsdefekt, MRT, T1-gewichtet

4.5.2 Ödem, Gewebsschädigung angrenzender Strukturen

Ein Ödem präsentiert sich auf T2-gewichteten Bildern als hyperintenses (weißes) Areal. Das entstandene Ödem im Myom hatte einen Durchschnittswert von 0,6. Sechs Patientinnen zeigten kein Ödem auf den T2-gewichteten Sequenzen, zwei ein leichtes und eine Patientin ein moderates Ödem. Außerhalb der Myomkapsel zeigten sich keine Hinweise auf ein Ödem.

Die Auswertung mittels MRT-Bilder ergab bei keiner der Patientinnen eine Schädigung des angrenzenden Gewebes. Sowohl das umliegende Myometrium, das Endometrium und die Serosa als auch Darm und Blase, auf die besonderes Augenmerk gerichtet wurde, zeigten keine thermische Schädigung.

4.5.3 Schmerzen und Nebenwirkungen nach der Therapie

↓82

Tabelle 8, Schmerzen und Nebenwirkungen

Patientin

Schmerzen

Nebenwirkung

Unwohlsein

1

0

0

keine

2

0

0

keine

3

1

0

keine

4

1

1

Schwächegefühl

6

0

1

leichte abdominale Schwellung

7

1

1

Schwächegefühl

8

0

1

Schwindel, leichte abdominale Schwellung

10

0

0

keine

11

1

0

Schwächegefühl

5 der 9 Patientinnen gaben am Tag der Nachuntersuchung an, seit der Behandlung keine Schmerzen bemerkt zu haben. Vier Patientinnen hatten leichte Schmerzen (Schmerzwert nach der Behandlung von 0,6). Eine Patientin hatte kontinuierlich leichte Schmerzen in der Beckengegend, die jedoch nicht ausstrahlten. Drei Patientinnen gaben an Stiche in der Region des Uterus gespürt zu haben, die nur kurzzeitig auftraten und danach auch wieder vollständig verschwanden. Eine Patientin verspürte Schwindel und vier Patientinnen empfanden ein Schwächegefühl. Zwei Patientinnen gaben eine von außen fühlbare Schwellung über der Behandlungsregion an. Eine Veränderung der Bauchhaut (Rötung, Ulzeration, Narbenbildung, Einziehung) wurde nicht beobachtet. Keine der Patientinnen wies eine Verbrennung im Bereich der Eintrittstelle des Ultraschalls auf. Patientin 4 zeigte eine allergische Reaktion (Urticaria am gesamten Integument) nach der Untersuchung am MRT. Eine Zunahme in der Stärke der Menstruationsblutung mit Abgang von Blutgerinnseln gab Patientin 11 nach der Behandlung an. Die Patientinnen wiesen keinerlei Darm- oder Blasensymptome auf, die auf eine Verbrennung oder Beschädigung hinweisen könnten. Keine der Patientinnen hatte eine innere oder äußere Blutung, auch ein abnormaler Ausfluss wurde von keiner der Frauen berichtet. Fieber und Erbrechen als Infektionszeichen bemerkte keine der neun Patientinnen.

4.5.4 Benötigte Medikamente nach der Behandlung

Ausgenommen Patientin 1, die aufgrund der OP die ASS-Einahme unterbrach, änderte keine der neun Patientinnen ihre Medikation zwischen Behandlungstag und Nachkontrolltermin.

4.5.5 Auswertung Fragebogen

↓83

Vorbereitung auf die Behandlung und Nebenwirkungen

Antwort auf Fragebogen

vollständig

Gut

Einigermaßen

Etwas

Unzureichend

Anzahl der Patientinnen

3

2

4

0

0

Vorbereitung auf die Behandlungsmaßnahmen im Hinblick auf das Informationsbedürfnis

↓84

Antwort auf Fragebogen

All meine Bedürfnisse zufrieden gestellt

Sehr zufrieden- stellend

Zufrieden-

stellend

Einigermassen zufrieden-

stellend

Nicht zufrieden-

stellend

Anzahl der Patientinnen

3

5

1

0

0

Dauer der Behandlung:

Antwort auf Fragebogen

Viel kürzer als erwartet

Etwas kürzer als erwartet

So lang wie erwartet

Etwas länger als erwartet

Viel länger als erwartet

Anzahl der Patientinnen

0

1

2

3

3

↓85

Nervosität vor der Behandlung:

Antwort auf Fragebogen

Überhaupt nicht nervös

Ein wenig nervös

Ziemlich nervös

Sehr nervös

Extrem nervös

Anzahl der Patientinnen

2

2

2

3

0

Wirkung der Medikamente gegen Unruhe und Nervosität

↓86

Antwort auf Fragebogen

Komplett gelindert

Sehr gelindert

Einigermaßen gelindert

Etwas gelindert

Überhaupt nicht gelindert

Anzahl der Patientinnen

2

2

2

3

0

Schmerzen während der Behandlung:

Antwort auf Fragebogen

Überhaupt nicht schmerzhaft

Kaum schmerzhaft

Mäßig schmerzhaft

Ziemlich schmerzhaft

Sehr schmerzhaft

Anzahl der Patientinnen

4

4

1

0

0

↓87

Wirkung der Medikamente gegen Schmerzen

Antwort auf Fragebogen

Komplett gelindert

Sehr gelindert

Einigermaßen gelindert

Etwas gelindert

Überhaupt nicht gelindert

Anzahl der Patientinnen

3

1

2

2

1

Schmerzen und Beschwerden in den Tagen nach der Behandlung:

↓88

Antwort auf Fragebogen

Überhaupt nicht schmerzhaft

Kaum schmerzhaft

Mäßig schmerzhaft

Ziemlich schmerzhaft

Sehr schmerzhaft

Anzahl der Patientinnen

5

4

0

0

0

Hautverbrennungen: Keine der Patientinnen bemerkte irgendwelche Veränderungen auf der Haut, die auf eine Verbrennung hindeuten konnten.

4.6  Operation

Im Durchschnitt 12,8 (Median 11) Tage nach der Behandlung mit HIFUS wurden die Patientinnen stationär aufgenommen und operiert. Der kürzeste Abstand zwischen Behandlung und OP waren 5 Tage, die längste Zeit betrug 20 Tage.

↓89

Operation, Tabelle 9

Patientin

Tag der Operation

Tage zwischen HIFUS und OP

Dauer der OP

(min)

Art der OP

Krankenhaus-aufenthalt (d)

1

04.01.2002

17

103

HE, s.A

9

2

10.01.2002

6

80

HE, c.A.

9

3

31.01.2002

20

59

HE, vag. ,c.A.

9

4

11.02.2002

17

50

HE vag., s,A.

7

6

19.02.2002

11

46

HE, s.A.

8

7

27.02.2002

5

90

HE, s.A.

8

8

01.03.2002

9

144

HE, s.A.

8

10

26.03.2002

11

71

HE, s.A.

10

11

10.04.2002

19

96

HE, s.A.

8

HE = Hysterektomie (abdominal), vag. = vaginal, s.A.= sine Adnexe, c.A.= cum Adnexe

Bei Patientin 2 wurde eine Hysterektomie einschließlich der Adnexe durchgeführt, aufgrund jeweils einer fibrosierten Endometriosezyste im Ovar. Patientin 3 erhielt eine Adnektomie links aufgrund von multiplen Zysten, die sich histologisch als Follikelzysten darstellten, jeweils solitäre Endometriose- und Dermoidzysten. Patientin 11 erhielt zusätzlich zur Hysterektomie eine Zystenexstirpation am rechten Ovar.

Nach der Hysterektomie erhielt Patientin 1 orale Antibiose aufgrund eines Atemweginfekts. Der Abschlussbefund war unauffällig, bis auf ein Hämatom im Wundbereich. Der Krankenhausaufenthalt der anderen Patientinnen gestaltete sich problemlos.

4.7 4.7. Pathologische Auswertung

4.7.1 Größe und Gewicht des Hysterektomiepräparates

↓90

Größe und Gewicht des Uterus, Tabelle 10

Patientin

Gewicht in g

Länge (Cervix-Fundus) in cm

Breite (rechts-links) in cm

Tiefe (anterior-posterior) in cm

1

785,4

19,0

12,0

9,0

2

381,4

14,0

11,5

7,5

3

435,0

Nicht beurteilbar (nach vaginaler HE in 13 Teilen eingeliefert)

4

136,7

10,0

7,5

6,0

6

345,6

11,1

9,5

6,0

7

150,0

11,5

11,0

9,0

8

652,3

8,5

5,0

4,8

10

259,8

10,0

6,5

8,0

11

481,0

12,0

10,5

11,0

Das Gewicht der Uteri war im Median 381,4g. Das Gewicht des leichtesten Uterus betrug 136,7g und des schwersten 785,4g

4.7.2 Charakteristika der Myome

Charakteristika des Uterus myomatosus, Tabelle 11

Patient

Anzahl der Myome

Lokalisation (anterior, posterior, fundus)

Lokalisation (submukosal, intramural, subserosal)

1

3

f

subm., intramur., subser.

2

4

a,p,f

intramur. subser.

3

>5

a,p,f

subm., intramur., subser.

4

3

a,f

intramur. subser.

6

>5

a,p,f

subm., intramur., subser.

7

1

a

intramural

8

1

f

intramural

10

2

a

intramural

11

>5

3a, 1p, 4f

intramur. subser.

↓91

Bei der histologischen Auswertung der behandelten Myome fanden sich bei allen Patientinnen Leiomyome vom normalen Typ (Abb. 10a). Auf dem Bild sind die wirbelig umeinander angeordneten Muskelfaserbündel sehr gut dargestellt. Weiterhin sieht man die elongierten zigarrenförmig angeordneten Zellkerne. Bei 5 der 11 Patientinnen befanden sich meist diskontiniuierliche Hyalinosen im Leiomyom (Abb.10b).

4.7.3 Makroskopische und mikroskopische Auswertung des Behandlungsareals und des umgebenden Gewebes

Abb. 11: Hysterektomiepräparat Patientin 1, Makroskopisches Bild vom Behandlungsareal

4.7.3.1 Bewertung Endometrium, Myometrium und Serosa

↓92

Durch die histologische Auswertung konnte bestätigt werden, dass bei keiner unserer Patientinnen die Nekrose über die Myomkapsel hinaus reichte. Das Endometrium, Myometrium und die Serosa waren in allen 9 untersuchten Präparaten vital. Es fanden sich keine nekrotischen Zellen oder Zellatypien.

Abb. 12: Über Behandlungsareal gelegenes Myomgewebe, Myometrium und Serosa von Pat. 6. Abb.12a: Sichtbar ist eine vitale Serosa (S), vitale Myozyten (M) und ein vitales Gefäß (G), 12b: vitale Leiomyozyten in der oberen Bildhälfte, Hämorrhagische Nekrose in der unteren Bildhälfte verdeutlichen die Begrenzung zwischen behandeltem und nicht behandeltem Areal.

4.7.3.2 Behandeltes Myom

Nekrosezone

Die Nekrose bestand aus einer eosinophilen zentralen Zone mit untergegangenen, meist nur noch schattenhaft erkennbare Myozyten. Es zeigte sich keine lympozytäre oder granulozytäre Reaktion.

↓93

Die Nekrose betrug im Mittel 22,4 cm3, mit einem Minimum von 2cm3 und einem Maximum von 65,4cm3 und einem Median von 11,5cm3. In der Mitte des Nekroseareals befand sich Bindegewebe ohne vitale Zellen, mit einer sekundären Einblutung. Eine solche Hämorrhagie die hinweisend auf einen Endothelschaden ist, befand sich vergesellschaftet mit der Nekrose in allen Behandlungsarealen und war von dieser oft nicht eindeutig abgrenzbar. Sie war im Durchschnitt 26,5cm3 groß, die kleinste Hämorrhagie betrug 0,5cm3 und die größte betrug 52,4 cm3

Die Gefäße zeigten eine fibrinoide Wandnekrose ohne zelluläre Reaktion.

Abb. 13: Hämorrhagische Nekrose, keine vitalen Leiomyzyten mehr sichtbar

↓94

Am Übergang zum noch vitalen Leiomyomgewebe befand sich die Demarkationszone mit einem hämorrhagischen Randsaum. In dieser Zone sind kleine Zellkerne, Kernpyknosen mit dichtem Chromatin sichtbar, die auf eine subletale Zellschädigung hinweisen.

Abb. 14: Übergang Leiomyomgewebe zu Nekrose (Pat. 6)

Kalzifikation, Atypien

Es wurde bei keiner unserer Patientinnen eine Kalzifikationen oder zelluäre Atypie festgestellt.

Erhöhte mitotische Aktivität

↓95

Bei vier Patientinnen zeigt sich eine Mitose per HPF, bei zwei anderen zeigten sich 2 Mitosen per 10 HPF. Bei drei Patientinnen wurden keine Mitosen gefunden.

4.8 Vergleichende Auswertung von Behandlungsareal, Perfusionsdefekt und Nekrosezone

Tabelle 12, aufgrund der Behandlungsunterbrechung bei Patientin 8 wurde eine erneute Planung durchgeführt und damit auch zwei Behandlungsareale ausgemessen, die zum Gesamtvolumen addiert wurden.

Behandlungsareal (MRT)

Perfusionsdefekt Standard (MRT)

Nekrosezone (Pathologie)

Patient

Länge

Breite

Höhe

Volu-men [cm3]

Länge

Breite

Höhe

Volu-men [cm3]

Länge

Breite

Höhe

Volu-men [cm3]

1

3,3

2,7

2,7

18,8

4,1

3,9

3,8

31,8

4,5

3,5

5,0

41,2

2

2,7

2,3

1,7

8,16

3,9

2,7

3,8

21,0

2,5

2,0

2,0

5,2

3

1,4

1,0

1,7

1,82

1,9

1,4

2

2,8

1,7

1,5

1,5

2,0

4

3,7

2,1

1,9

11,5

2,7

3,0

2,9

12,3

3,0

2,6

2,8

11,4

6

3,5

2,2

1,8

11,3

2,6

2,9

2,8

11,1

3,0

1,9

3,0

9,0

7

4,7

3,1

2,5

28,1

4

3,7

4,5

34,9

3,0

3,0

3,0

14,1

8

3,5;2,8

2,7;1,8

2,7;2,7

30,4

6,4

4,6

3,4

52,4

5,0

5,0

5,0

65,4

10

3,6

3,3

1,7

15,7

3,9

3,5

3,4

24,3

3,5

2,5

2,5

11,5

11

2,7

1,8

1,8

7,1

31

3,1

2

10,1

2,5

2,5

2,5

8,2

Patientin 1, Abb. 15a: Lagerung der Patientin in Bauchlage über dem Ultraschallapplikator (A) und Gelkissen (G). Das Myom (Pfeil) liegt mittig im Schallverlauf. 15b: Nach Therapie zeigt die Kontrastmittelstudie einen scharf umschriebenen Perfusionsausfall. 15c: Im Makropräparat findet sich die korrespondierende Nekrosezone.

↓96

Die folgenden Boxplots geben einen Überblick über die Größenverteilung von Behandlungsvolumen, Perfusionsdefekt 3D, 3A und Nekrosevolumen.

Das Behandlungsvolumen betrug im Median 11,5cm3 (Qo=23,5;Qu =7,3). Der 3D-Perfusionsdefekt war im Median 14,5cm3 groß (Qo=40,0;Qu =7,5), der 3Achsenperfusionsdefekt ergab im Median 21,0cm3 (Qo=33,4;Qu =10,6). Der Median der Nekrosegröße lag bei 11,4 (Qo=27,65;Qu =6,7). Im Wilcoxontest war nur der Unterschied

zwischen Behandlungsvolumen und Perfusionsdefekt 3A mit p=0,028 signifikant.

↓97

Korrelation von Behandlungsvolumen mit Perfusionsdefekt und Nekrosevolumen

↓98

Bei der Korrelationsanalyse von dem Behandlungsvolumen mit dem Perfusionsdefekten 3-Achsen und 3-dimensional ergibt sich ein positiver Spearman’scher Korrelationskoeffizient von 0,967 für den 3D Perfusionsdefekt und von 0,95 für den 3-Achsen Perfusionsdefekt. Der P-Wert liegt für beide Analysen unter 0,01. Die Gerade zeigt die lineare Regression.


Die Nekrosegröße ist positiv (r = 0,967) mit dem Behandlungsvolumen korreliert. Der p-Wert liegt unter 0,01. In einer zweiten Analyse ohne die beiden statistischen Ausreißer (Nekrosewerte 41,2; 65,2 cm3) zeigte sich ein nur geringfügig kleinerer Korrelationskoeffizient von 0,875 mit gleich gebliebener Signifikanz von p < 0,01.

↓99

Korrelation Perfusionsdefekt und Nekrose

Bei der Korrelationsanalyse von Perfusionsdefekt und Nekrosegröße ergab sich für den 3-Achsen Perfusionsdefekt ein Korrelationskoeffizient von 0,883 und für den 3D-Perfusionsdefekt ein Korrelationskoeffizient von 1,0. Für beide Analysen war der P-Wert <0,01. Die Analyse wurde zusätzlich ohne die beiden Ausreißer durchgeführt und zeigte hierbei einen Korrelationskoeffizienten von 0,887 für den 3D Perfusionsdefekt mit p<0,01, jedoch keine Signifikanz für den 3-Achsen Perfusionsdefekt.

↓100

Volumenänderung des Perfusionsdefektes sowie des Nekrosevolumens bezüglich der Größe des Behandlungsvolumens

Die absolute Volumenänderung des Perfusionsdefektes (links) sowie der Nekrosegröße (rechts) bezogen auf das Behandlungsareal wird in den vorliegenden Boxplots veranschaulicht.

↓101

Die mediane Zunahme des Perfusionsdefektes liegt bei 6,76 cm3 (Qo = 12,9;Qu = 0,9).

Das Nekrosevolumen zeigt eine mediane Veränderung von –0,1 cm3 gegenüber dem Behandlungsvolumen (Qo = 11,7;Qu = -3,6). Die Analysen zeigen im Friedmantest mit p=0,096 keine Signifikanz, was stellvertretend für eine nur geringfügige Veränderung des behandelten Volumens zu dem entstandenen Perfusionsdefekt und der entstandenen Nekrose steht.

Die relative Veränderung des Perfusionsdefektes (Quotient Perfusionsdefekt/Behandlungsvolumen) beziehungsweise der Nekrosegröße (Quotient aus Nekrosevolumen/Behandlungsvolumen) wurde mittels T-Test untersucht. Dabei ergab sich im Durchschnitt ein 1,5fach größerer Perfusionsdefekt als das Behandlungsareal mit einem 95%-Konfidenzintervall [1,2; 1,9]. Für die Nekrosegröße ergab sich eine mittlere Volumenzunahme um das 1,1fache mit einem 95%-Konfidenzintervall [0,7; 1,6]

↓102

Analyse der 2 Methoden zur Berechnung der Größe des Perfusionsdefektes -

Bland und Altman Plot

Zur Untersuchung der Messdifferenzen zwischen den auf unterschiedliche Arten ermittelten Perfusionsdefekten (3Achsenmethode, digitale Bildbearbeitung) wurde ein Bland und Altman Plot erstellt.

↓103

Hierbei trägt man die einzelnen Messdifferenzen (3A-3D) in Abhängigkeit zu den jeweiligen Mittelwerten ([3A+3D]:2) der beiden Messmethoden in einem Punktediagramm zueinander auf. Die 3Achsen-Messmethode ergab im Durchschnitt einen um 1,1 cm3 größeren Volumenwert ergibt als die 3D-Messmethode mit jeweils 2 Standardabweichungen [15,1;-17,3]. Der systematische Fehler ist demnach nicht groß, da keine der beiden Methoden generell höhere oder niedrigere Werte ergibt.


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01.12.2006