5 Diskussion

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MRT-gesteuerter fokussierter Ultraschall ist eine nicht invasive Methode zur Thermoablation von Geweben. Die Durchführbarkeit der Behandlung am Menschen wurde erstmals bei Frauen mit Fibroadenomen der Brust demonstriert (Hynynen, et al., 2001). In der vorliegenden Arbeit wurde die erste Anwendung von MRT-gesteuertem fokussiertem Ultraschall bei der Behandlung von Uterusmyomen beschrieben. Untersucht wurden Durch-

führbarkeit und Sicherheit dieser neuen Methode.

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Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass die Methode ausführbar und sicher ist, und bei keiner unserer Patientinnen ein Auftreten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zu verzeichnen war.

Auch können die Vorteile der Kombination von MRT mit fokussiertem Ultraschall zur Planung, Steuerung und Überwachung der Behandlung dargestellt werden. Zum ersten Mal wurden diese Kombination von Cline, Schenck et al. vorgeschlagen, denn unter den verschiedenen zur Verfügung stehenden Bildgebungsmöglichkeiten erscheint die MRT ideal für ein Überwachung der Ultraschallbehandlung (Cline, et al., 1992). In zahlreichen Tierexperimenten wurde der Erfolg dieser Gerätezusammenstellung bereits demonstriert (Chen, et al., 1999;Cline, et al., 1993;Daum, et al., 1999;Hazle, et al., 2002;Hynynen, et al., 1993;Hynynen, et al., 2001;Hynynen, et al., 1997;Rowland, et al., 1997;Sun and Hynynen, 1999;Vykhodtseva, et al., 2000). Wir können mit dieser Studie darlegen, dass auch für die Ultraschallbehandlung von Frauen mit Uterusmyomen das MRT sehr gut zur Planung, Steuerung und Kontrolle der Therapie geeignet ist.

Durchführbarkeit der Kombination MRT und HIFUS

Planung der therapeutischen Interventionen

Die MRT-Bildgebung vermittelt einen sehr guten Überblick über die Behandlungsregion. Ihre ausgezeichnete Auflösung und vor allem der überlegene Weichteilkontrast ermöglicht eine wesentlich exaktere Differenzierung der verschiedenen anatomischen Strukturen als der Ultraschall. Damit ist die MRT in Bezug auf die Sensitivität und der daraus folgenden besseren präoperativen Lokalisierung eines Leiomyoms dem Ultraschall überlegen (Dudiak, et al., 1988;Zawin, et al., 1990). Diese hohe Sensitivität ist der entscheidende Vorteil um die Lokalisation im Rahmen des therapeutischen Eingriffes zu steuern, besonders wenn es sich wie in unserer Studie um die Abgrenzung von Tumoren handelt. In der prätherapeutischen Evaluation hat die MRT eine herausragende Rolle, denn Anzahl, Größe Lokalisation und Degeneration der Leiomyome können genau dokumentiert werden (McCarthy, 1990). Mittels der T2-gewichteten Aufnahmen konnten die vorhandenen Myome und speziell das zu behandelnde Myom bei allen 11 Patientinnen exakt lokalisiert, ausgemessen und zum umgebenden Uterusgewebe abgegrenzt werden. Dies wird durch andere Untersuchungen bestätigt, bei denen auch auf T2-gewichteten Aufnahmen die beste Kontrastauflösung zwischen Leiomyom und angrenzendem gesundem Myometrium gefunden wurde. Auf T1-gewichteten Aufnahmen betrug dieser Kontrast –16% und auf T2-gewichteten –40% (Hricak, et al., 1986).

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Der Erfolg der thermalen Ablation von Gewebe hängt entscheidend von der exakten Planung mittels der Bildgebungsmethode ab. Wir konnten mit dieser Studie zeigen, dass die MRT die Vorraussetzungen erfüllt, eine akkurate und schnelle Therapieplanung zu gewährleisten.

Steuerung

Nach Selektion des zu behandelnden Myoms erfolgt die Positionierung in Relation zur Schallquelle.

Dieses so genannte „Targeting“ dient der bestmöglichen Ausrichtung des Einfallwinkels des Ultraschalls, bei dem nahezu das gesamte Tumorgewebe zerstört werden kann, ohne jedoch andere Strukturen zu verletzen. Dies gelang bei allen 11 Patientinnen.

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Als besonders hilfreich erwies sich die in das Gerät integrierte Kippungseinrichtung, die es erlaubt den Impulswandler um die x und z-Achse zu drehen. Diese Korrekturmöglichkeiten erwiesen sich als besonders vorteilhaft, wenn Darmschlingen oder die Blase im Bereich des ventralen Schallfensters (oder der ventralen Schalllaufstrecke) lagen.

Temperatureffekte und Echtzeitüberwachung

Der wesentliche Grund warum sich fokussierter Ultraschall ohne MRT-Überwachung trotz der vielverprechenden Therapieansätze dieser Methode nicht weiter verbreitet hat, sind die variablen Schalllaufeigenschaften im Zielgewebe, wie auch im Verlauf der Schalllaufstrecke. Schon 1962 beschrieb Lele, dass die Größe des thermischen Effektes im Zielorgan neben der applizierten Energie und der Sonifikationsdauer auch von den Gewebecharakteristika abhängig ist (Lele, 1962). Dies ist auf Unterschiede in der Gewebezusammensetzung, der Körpertemperatur, der Gewebetiefe, sowie der Durchblutungs- und Absorptionsrate (McDannold, et al., 2000) zurückzuführen. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass der Koagulationseffekt im Gewebe gut mit den Signalintensitätsveränderungen der verwendeten temperatursensitiven MR-Sequenzen korreliert (Hynynen, et al., 1996;Kuroda, et al., 1998;Peters, et al., 1998). Dies ist auf die lineare Abhängigkeit zwischen der applizierten Energie, Leistung und der Verschiebung der Protonenresonanz-frequenz zurückzuführen (McDannold, et al., 1998).

Die Möglichkeit mittels MR-Tomographie den entstandenen Gewebeschaden über die Messung des Temperatureffektes darzustellen und zu quantifizieren ist, neben der exakten Planung und Steuerung, einer der entscheidendsten und bedeutendsten Vorteile der MRT-gesteuerten Ultraschallapplikation.

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Die Temperaturentwicklung nach einer Ultraschallapplikation konnte bei allen Behandlungssonifikationen gesehen und hervorragend zur Therapieüberwachung genutzt werden. Wenn nach einer Probesonifikation, wie bei Patientin 5, kein Temperatureffekt sichtbar war, wurde aus Sicherheitsgründen auf eine Behandlung verzichtet.

Durch die Darstellung des Temperatureffektes ist der behandelnde Arzt jederzeit in der Lage, Rückschlüsse auf die tatsächlich applizierte Ultraschallenergie und den damit augenscheinlich erreichten Gewebedefekt zu ziehen, und bei Bedarf sofort einzugreifen, um effektiv zu behandeln und Schäden zu vermeiden.

Diese präzise Vorrausage des entstandenen Gewebedefektes mit Hilfe der MRT-Thermometrie ist der einfacheren Bestimmung, über die Parameter der Ultraschallapplikation (Leistung, Sonifikationszeit, Fokusgröße), weit überlegen.

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Ein weiterer daraus resultierender Vorteil ist die Möglichkeit Bewegungen der Patientin oder des Gewebes zu erkennen, wenn sich der Punkt mit der höchsten Temperatur nicht mehr im Fokus befindet, oder durch die Bewegungsartefakte der Punkt der Maximaltemperatur nicht lokalisiert werden kann. Dies zeigt den Vorteil der MRT-Überwachung, denn der behandelnde Arzt kann den Fokus zu einer anderen Stelle verschieben, um einen ausreichen-den thermischen Effekt zu erzielen.

Die MRT-Thermometrie und Dosimetrie erhöhen die Sicherheit der Behandlung, da eine Warnung erscheint, wenn das umgebende Gewebe außerhalb des Fokus zu sehr erwärmt wird. Der behandelnde Arzt hat dadurch die Möglichkeit den Fokus neu zu justieren und so eine Erwärmung von gesundem Gewebe vermeiden.

Weiterhin ist durch die Kontrolle der applizierten Wärmedosis eine Überexposition des Gewebes nicht notwendig. Das reduziert die Behandlungsdauer und die Gefahr der Überhitzung angrenzender Gewebe.

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Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Vorteil der MRT-gestützten Behandlung gegenüber der Ultraschallgesteuerten die genauere Detektion des Zieltumors in Relation zu den Umgebungsorganen, die Echtzeiterfassung der Temperatur und die Vorhersage des thermisch induzierten Gewebedefektes ist. Dadurch kann sowohl die Effektivität als auch die Sicherheit der fokussierten Ultraschallapplikation überwacht werden

Kontrolle des Therapieeffektes

Der therapeutische Effekt auf das Uterusmyom kann nach der Behandlung mittels T1- und T2-gewichteter Bildgebung kontrolliert werden. T1-post-Kontrast-Bilder zeigen typischerweise einen Perfusionsdefekt als Zeichen einer effektiven Koagulation , während die T2-Wichtung eine Hyperintensität im Umgebungsgewebe, einem Ödem entsprechend, erkennen lässt.

Im Prostatagewebe erscheint der Gewebedefekt nach der Behandlung hypointens und wird auf die diffuse Proteinkoagulation zurückgeführt. (Palussiere, Salomir et al. 2003). Bei Studien im Gehirn fand sich an der Behandlungsstelle ein hyperintenses Areal im Vergleich zum umliegenden Gewebe (Vykhodtseva, Sorrentino et al. 2000).

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Zur Evaluation des Koagulationseffektes verglichen McDannold et. al. (McDannold, et al., 1998) T2-gewichtete Aufnahmen mit T1-gewichteten vor und nach KM-Applikation. Die im T2-gewichteten Bild sichtbaren Veränderungen des Gewebes korrelierten gut mit der mittels Dosimetrie erhaltenen Volumina (Vykhodtseva, Sorrentino et al. 2000; McDannold, Hynynen et al. 1998), waren allerdings nicht so konsistent wie die kontrastmittelgestützten T1-Aufnahmen (McDannold, et al., 1998).

Bei der Beurteilung des Therapieansprechens haben wir uns alleinig auf die T1-gewichteten kontrastmittelgestützen Aufnahmen berufen, da der nachgewiesene Perfusionsdefekt eine exaktere Einschätzung der induzierten Nekrose zulässt. Bei allen unseren Patientinnen mit ab-geschlossenem Behandlungszyklus war eine Einschätzung des entstandenen Perfusions-schadens und damit eine Therapiekontrolle möglich.

Abgeschlossene Behandlungen

Von 11 eingeschlossenen Patientinnen konnte bei 9 eine Behandlung durchgeführt und beendet werden. Bei Patientin 5 war das Myom vermutlich zu weit dorsal lokalisiert um eine ausreichend hohe Energie zu erzeugen. Bei Patientin 9 wurde aufgrund von unklaren Artefakten im Bereich einer alten Bauchwandnarbe in der ventralen Schalllaufstrecke sicherheitshalber von einer Behandlung abgesehen.

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Keine der begonnenen Behandlungen musste außerplanmäßig abgebrochen werden. Weder aufgrund von Schmerzen, noch aufgrund technischer Limitationen.

Vergleicht man dies mit den einzigen beiden bisher publizierten Durchführbarkeitsstudien zur Anwendung von MRT-gesteuertem HIFUS so hat die Arbeitsgruppe in Boston von den 9 eingeschlossenen Patientinnen 6 erfolgreich behandeln können. Ursachen für den Therapieabbruch der verbleibenden 3 Fälle waren stärkere Schmerzen bei einer Patientin, ein ausbleibender Temperatureffekt im Zielgewebe und im Behandlungsfeld liegende Darmschlingen (Tempany, et al., 2003). In der Studie zur Durchführbarkeit der Thermoablation von Fibroadenomen der Mamma wurden insgesamt 12 Tumoren bei 9 Frauen behandelt, 8 davon mit Erfolg (Hynynen, et al., 2001).

Behandlungszeit

Die Behandlungszeit kann differenziert werden in die Lagerungszeit der Patientin, Therapieplanung und effektive Behandlungszeit, welche sich wiederum aus Sonifikationszeit und Kühlungszeit zusammensetzt. Die anschließende Kühlungszeit sollte so gewählt werden, dass eine unerwünschte Wärmeentwicklung im Bereich der angrenzenden Gewebe und der ventralen Schalllaufstrecke vermieden wird. Bei kurzen Kühlungszeiten von 10-40 Sekunden akkumuliert der Wärmeeintrag und führt zu zunehmenden Gewebsdefekten bei darauf folgenden Sonifikationen. Wenn jedoch die Zeit zwischen den Sonifikationen länger gewählt wird, ist der Wärmeeintrag gleichmäßig und die Gewebedefekte in Größe und Form bei den folgenden Sonifikationen einheitlich (McDannold, et al., 1999). Allerdings verlängert sich damit die Gesamtbehandlungszeit.

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Durchschnittlich ergab sich eine Behandlungszeit von 155min. Die Verzögerungen bei Patientin 3 mit 20 Minuten und Patientin 8 mit 40 Minuten sind auf technische Probleme mit der initial angewandten und inzwischen nachgebesserten Softwareversion zurückzuführen. Auch ist zu erwarten, dass die eingangs sehr langwierige Patientenlagerung und Planungsdauer sich mit zunehmender Routine verkürzen lässt. Die reine Behandlungszeit (zwischen 40 und 95 Minuten mit einem Mittel von 55 Minuten) ist gegenüber den im Rahmen der Vorarbeiten verwendeten Single Element Transducer (Fan and Hynynen, 1996) durch Einsatz der Phased Array Technik optimiert, da durch das Phased Array System größere Behandlungspunkte erzeugt werden können und somit entsprechend weniger Sonifikationen benötigt werden, um ein definiertes Tumorvolumen zu behandeln. Somit wird auch die Behandlung von großen Tumorvolumina in einem realistischen Behandlungszeitraum ermöglicht.

Verträglichkeit und Sicherheit der Behandlung

Schmerzmittelbedarf, Schmerzen und Nebenwirkungen während und nach der Behandlung

Eine suffiziente Analgosedierung der Patientinnen ist entscheidend für den Therapieerfolg. Die Patientin soll einerseits keine starken Schmerzen erleiden, auf der anderen Seite aber auch für Sensationen während der Behandlung empfänglich sein, die Hinweis auf mögliche Komplikationen sein könnten. Einer Reizung der Haut könnte zum Beispiel ein Hinweis auf eine unzureichende Kühlung sein, oder ein Ausstrahlen des Schmerzes in das Bein oder den Po auf eine zu starke Erwärmung der versorgenden Nerven hindeuten.

Das verwendete Protokoll sieht die Kombination eines peripher und eines zentral wirksamen Analgetikums mit einem zentral wirksamen Sedativum vor. Die initiale Menge betrug 100mg Diclofenac®, 1ml Dormicum® und danach 1ml Dipidolor®. Die Dosis wurde dann nach Rückkopplung mit der Patientin im Behandlungsverlauf gesteigert, so dass eine weitestgehende Schmerzfreiheit erreicht wurde. Um die eingesetzte Dosis auch im Hinblick auf den ambulanten Charakter der Behandlung möglichst gering zu halten, erwies es sich als wichtig einer signifikanten Schmerzempfindung vorzubeugen, anstelle einem manifesten Schmerz mit steigenden Dosierungen „hinterherzutherapieren“. Skehan et. al. schlugen in ihrem Protokoll zur Analgesierung von Patienten bei interventionellen radiologischen Eingriffen die Verwendung von Fentanyl anstatt Dipidolor® vor (Skehan, et al., 2000). Wegen der weniger stark atemdepressiven Wirkung wird an der Charité Dipidolor® bevorzugt.

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Die Ultraschallbehandlung wurde im Allgemeinen von den Patientinnen sehr gut toleriert. Während und nach der Behandlung sind bei keiner der Frauen unerwünschten Ereignisse aufgetreten. Wenn die Patientin eine unangenehme Wirkung oder Schmerzen erlebt, hat der Arzt die Möglichkeit die Abstände zwischen den aufeinander folgenden Sonifikationen zu verlängern, um eine bessere Kühlung zu gewährleisten, oder den Behandlungsfokus etwas anders zu positionieren, um Reizungen im Bereich des Nachbargewebes oder der Schalllaufstrecke zu vermeiden. Eine andere Option ist die Anhebung der Analgetika- und Sedativamenge bis zu einem für jede Patientin anhand des Gewichtes festgesetzten Maximalwert. Keine der Patientinnen verspürte so starke Schmerzen, dass die Maximaldosis appliziert, oder die Behandlung vorzeitig beendet werden musste. Vor dem Hintergrund des durchschnittlich sehr moderaten Analgetikabedarfes kann auf die gute Verträglichkeit des Verfahrens geschlossen werden. Aufgrund der zu geringen Patientenzahl kann jedoch keine allgemeingültige Aussage getroffen werden.

Die Autoren der beiden bisher veröffentlichten Durchführbarkeitsstudien zur Behandlung von Fibroadenomen der Brust (Hynynen, et al., 2001) und Gebärmuttermyomen (Tempany, et al., 2003) berichten über ähnliche Ergebnisse. Der akute Schmerz und die anderen Nebenwirkungen wurden von fast allen Patientinnen gut toleriert, sodass alle Patientinnen noch am gleichen Abend mit gutem Allgemeinzustand nach Hause entlassen werden konnten.

Eine potentielle Gefahr, die von der Behandlung mit fokussiertem Ultraschall ausgeht ist eine Verbrennung der Haut. Diese Erwärmung kann bedingt sein durch eine schlechte Ankopplung, zum Beispiel wenn Luft zwischen Haut und Gelkissen kommt oder das Wasserbecken nicht vollständig gefüllt ist. Tempany et. al. stellten fest, dass Verbrennungen durch Luftansammlungen an feinen Härchen verursacht werden können (Tempany, et al., 2003). Seit die Patientinnen an den exponierten Hautpartien, vor allem im oberen Schambereich vor der Behandlung rasiert werden, sind keine Verbrennungen mehr aufgetreten. Ferner kann es zu Verbrennung bei einem Ultraschallverlauf durch Narbengewebe oder andere Hautfalten im Behandlungsweg kommen. Ein weiterer Gefahrenpunkt ist darin zu sehen, dass sich die Patientin zwischen den einzelnen Sonifikationen bewegt. Dadurch könnte es zu einer Verschiebung des Myoms und im extremsten Fall zur Sonifikation eines Punktes außerhalb des Zielorgans kommen. Vorkehrungen, wie zum Beispiel ein zusätzlicher Gurt im Beckenbereich sollen diese Bewegung verhindern. Auch stellen die temperatursensitiven Bilder, wie bereits erwähnt, eine Kontrollmöglichkeit dar, die derartige Fehlerquellen ausschließt, da sich mit ihrer Hilfe die exakte Lokalisation des Fokus überprüfen lässt (Hynynen, et al., 2001). Hynynen et. al. berichten über eine versehentliche Mitbehandlung des Pectoralismuskel bei der Therapie eines Fibroadenoms der Brust mit fokussiertem Ultraschall, aufgrund von Bewegungen der Patientin unter der Sonifikation. Das Ödem im Muskel verschwand nach 10 Tagen ohne bleibende Veränderungen zu hinterlassen.

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Es konnte durch die histopathologische Auswertung der Uteruspräparate in unserer Studie gezeigt werden, dass kein gesundes Gewebe außerhalb des Myoms verletzt wurde. Sowohl die Serosa, als auch das Endometrium zeigte bei keiner Patientin Veränderungen, die auf einen thermalen Schaden hindeuten könnten. Auch fanden sich im Nekroseareal selbst und dessen unmittelbarer Umgebung keine Zeichen einer zellulär vermittelten Entzündungsreaktion. Unsere Patientinnen gaben zusätzlich auch keine Darm- oder Blasensymptome sowie das Auftreten von Hautverbrennungen an. Daher kann man davon ausgehen, dass das Myomgewebe sehr sicher und zielgenau zerstört wurde.

Ein potenzielles Risiko für das Auftreten einer allergischen Reaktion stellten die verabreichten Medikamente, wie auch das verwendete MRT-Kontrastmittel dar. Bei Patientin 4 trat am gesamten Integument eine Urticaria auf. Diese als allergische Reaktion gedeuteten Hautveränderungen könnten eine Folge der Kontrastmittelgabe (Magnevist®) gewesen sein. Da die Patientin allerdings eine Woche zuvor wegen eines Infektes mit Penicillin behandelt worden war, erscheint eine allergische Spätreaktion auf das Penicillin wahrscheinlicher.

Eine weitere mögliche Nebenwirkung des MRT-gesteuerten fokussierten Ultraschalls, ist die Kavitation. Als Kavitation wird die Entstehung eines gasförmigen Hohlraumes in Flüssigkeiten bezeichnet. Je nach dem ob der Hohlraum sofort wieder kollabiert oder über längere Zeit existiert, unterscheidet man transiente und stabile Kavitation. Seit einigen Jahren ist bekannt, dass Kavitationsphänomene durch Ultraschall auch in Weichteilgeweben entstehen können und dort Schäden verursachen können. Durch das Auftreten der Gasblasen kommt es zu einer Impedanzänderung des Gewebes. Der Ultraschall kann reflektiert und abgelenkt werden und demzufolge gesundes Gewebe verletzen. Auch entstehen durch den Kollaps transienter Kavitationen sehr hohe Drücke mit den entsprechenden Energiedichten, die zum Zerreißen von Zellwandstrukturen führen können (Huber, et al., 1994). Wenn eine transiente Kavitation besteht, kann es an Blutgefäßen zu Gefäßspasmen und Hämorrhagien kommen, wie im Tierexperiment gezeigt wurde (Hynynen, et al., 1996). Während einer Behandlung mit hochfrequentem Ultraschall hat sich die transiente Kavitation auch als Mechanismus zur Entstehung von reaktiven Radikalen herausgestellt (Debus, et al., 1999).

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Aufgrund des Gerätedesigns des Exablate 2000 (Insightec, Israel) ist das Risiko minimiert, dass während einer Behandlung eine Kavitation auftritt. In dem Gerät ist ein zweistufiges Sicherheitssystem integriert. Zum einen werden während der Behandlungsplanung die Sonifikatonsparameter automatisch so ausgewählt, dass sie unter der Schwelle bleiben, ab welcher Kavitationen entstehen. Zum anderen ist ein Echt-Zeit-Kavitationsdetektor in das Gerät integriert, der es dem Arzt ermöglicht beim Auftreten einer Kavitation die Behandlung abzubrechen. Bei keiner unserer Patientinnen hat dieses Phänomen ein Problem dargestellt.

Beim therapeutischen Einsatz von fokussiertem Ultraschall ohne nachfolgende Hysterektomie verbleibt das behandelte nekrotische Gewebe im Körper, um auf natürlichem Weg abgebaut zu werden. Dadurch besteht ein potentielles Risiko, dass durch dieses Verbleiben eine Reaktion des Körpers in Form von Fieber oder einer Entzündungsreaktionausgelöst werden kann. Beobachtet wurde dieser Effekt einige Male im Rahmen der Embolisation (Goodwin and Walker, 1998) von Uterusmyomen. Nach MRT-gesteuerter Laserbehandlung (Law, et al., 2000) und laparoskopischer Myolyse (Donnez, et al., 2000;Goldfarb, 2000) von Uterusmyomen wurden derartige Symptome nicht beobachtet, obwohl auch dabei Volumina bis zu 250 cm3 abladiert wurden. Auch bei den von uns behandelten Patientinnen traten kein Fieber und keine Infektion auf.

Auswertung des Ansprechens der Ultraschallapplikation

Behandlungsvolumen

In unserer Studie stand im Gegensatz zum eigentlichen Sinn des Therapieverfahrens, nicht die vollständige Ablation von Uterusmyomen im Vordergrund, sondern die Sonifikation eines ausreichend großen Tumorvolumens, um dieses mit dem entstandenen Perfusionsdefekt und der entsprechenden Nekrosegröße im Pathologiepräparat vergleichen zu können. Ziel dieses Vergleiches war es Schlussfolgerungen über die Zielgenauigkeit und Durchführbarkeit der Methode zu treffen, um eine Aussage über die sichere Anwendbarkeit zu machen. Daher behandelten wir immer ein vorher festgelegtes Volumen, welches nach Möglichkeit im Zentrum des größten, fokussierbaren Myoms lag.

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Aussagen über den Effekt der Behandlung auf die Symptome der Patientin können auf Grund der unvollständigen Ablation des Myoms und der nach spätestens 20 Tagen folgenden Hysterektomie nicht getroffen werden.

Die Größe der Gewebeläsion kann auf verschiedene Arten beeinflusst werden. Zum einen kann die applizierte Energie erhöht und die Sonifikationszeit verlängert und zum anderen das Fokusvolumen vergrößert werden. Niedrigere Frequenzen, eine niedrigere f-Zahl (Durchmesser der Kurvatur) des Impulswandlers und auch die oben erwähnte Phased Array Technik erlauben das Fokusvolumen zu vergrößern (McDannold, et al., 2001).

Gewebeläsion (Perfusionsdefekt, Nekroseareal)

Der Erfolg unserer Behandlung wurde analog zu verschiedenen vorausgegangenen tierexperimentellen (Chen, et al., 1999;Chen, et al., 1993;Hazle, et al., 2002;Madersbacher, et al., 1995) und humanen Studien (Madersbacher, Pedevilla et al. 1995) anhand des auf kontrastmittelgestützten T1-gewichteten Aufnahmen sichtbaren Areals mit fehlender Kontrastmittelanreicherung, dem so genannten Perfusionsdefekt beurteilt. Die Veränderung der Kontrastmittelaufnahme im behandelten Areal war sofort nach der Behandlung sichtbar, wurde aber erst am Nachuntersuchungstermin (3 bis 5 Tage nach der Behandlung) vermessen. Verschiedene Studien zeigten, dass die Größe der Läsion nach der Behandlung noch anwächst und nach 4 Stunden zunächst ein Plateau erreicht (Chen, et al., 1999;Cline, et al., 1993). Eine mögliche Erklärung für das Anwachsen der Läsion sehen Palussiere et. al. in dem sich aufgrund der Wärmeeinwirkung entwickelnden Gewebsödem (Palussiere, et al., 2003), da sich in ihren Studien herausgestellt hat, dass das gesamte Tumorvolumen sich nach der Behandlung zunächst um 18-60% vergrößert, und sich danach wieder verringert.

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Bei jeder der neun Patientinnen konnte dieser Perfusionsdefekt histologisch einer korrespondierenden Nekrose zugeordnet werden. Bei acht der neun Patientinnen war der Perfusionsdefekt größer als das behandelte Volumen. Ursache hierfür könnte die durch den fokussierten Ultraschall bedingte Schädigung von Blutgefäßen sein, deren Gewebsversorgung sich nicht nur auf das behandelnde Areal beschränkt, sondern angrenzende Gebiete in die Versorgung mit einbezieht (Hynynen, et al., 1996).

Zum anderen besteht die Möglichkeit, dass das Behandlungsvolumen zu klein bestimmt worden ist, da für die dritte Ebene (sagital) die Länge des Sonifikationszylinders angenommen wird und nicht die Länge auf den temperatursensitiven Bildern. Vor der Sonifikation entscheidet man sich, in welcher Ebene die MRT-Thermometrie durchgeführt werden soll. Da wir nur in der coronaren Ebene die Wärmedosisermittelt haben und daher die Temperaturänderung vor und hinter dem Sonifikationszylinder nicht gleichzeitig mit erfassen können,könnte es durch unterschiedliche Gewebecharakteristika zu einem größeren oder kleineren als angenommenen Gewebedefekt gekommen sein.

Eine weitere mögliche Erklärung für den vergrößerten Perfusionsdefekt gegenüber dem Behandlungsvolumen ist eine denkbare Wärmeentwicklung zwischen den einzelnen Foki. Das dazwischen liegende Gewebe kühlt in der Kühlungszeit nicht auf 37°C ab und bei der nächsten Ultraschallapplikation wird die relative Temperaturerhöhung zu klein bestimmt.

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Die Größe und Form der entstehenden Nekrose kann, außer in der coronaren Ebene, wo die temperatursensitiven Bilder eine Aussage treffen, nicht exakt vorhergesagt werden. McDannold, Hynynen et al. berichten, dass nach vier aneinander angrenzenden Sonifikationen ohne Kühlungszeit die mittlere Vergrößerung des erzeugten Läsionsradius gegenüber dem Fokusradius circa 13% betrug (McDannold, et al., 1998).

Eine Verbesserung böte eine MRT-Thermometrie, die eine dreidimensionale Temperaturkarte erstellt.

Des Weiteren muss man einen möglichen statistischen Fehler bei der Auswertung von nur 9 Patienten in die Überlegungen mit einbeziehen.

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Das Nekrosevolumen korrespondierte in Form und Größe exzellent mit dem Behandlungsvolumen. Quantitativ war es im Durchschnitt nur um das 1,1fache größer als das Behandlungsvolumen.

Ein Grund für die Abnahme des Nekrosevolumens gegenüber dem Perfusionsdefekt könnte die Erholung des nicht durchbluteten Gewebes in der Zeit vom Tag der Messung des Perfusionsdefektes bis zur Hysterektomie sein, die im Durchschnitt 12,8 Tage nach der Behandlung stattfand.

Berechnung und Auswertung des Perfusionsdefektes

Der Perfusionsdefekt wurde wie im Material und Methodenteil beschrieben auf zwei Arten berechnet. Die dreidimensionale Bestimmung mit Hilfe eines digitalen Bildbearbeitungsprogrammes erlaubt eine exaktere Ermittlung des wahren Perfusionsdefektes, da bei einer inhomogenen Kontrastmittelanreicherung auch winzige Areale einzelnen erfasst, und somit für die Berechnung berücksichtigt wurden. Die Berechnung nach der Standardmessmethode setzt das Volumen eines gestreckten Ellipsoids voraus. Dies kann zu einer Überschätzung des eigentlichen Perfusionsdefektes führen. Ebenfalls wurden durch die Pathologin die drei größten Durchmesser des Gewebedefektes bestimmt und das Nekroseareal unter der Annahme des Volumens einer Ellipse, berechnet. Auch hier ergibt sich wiederum ein Näherungswert. Ein exakteres Volumen ließe sich über die Analyse einzelner Histologieschnitte und Summierung deren Teilvolumina ermitteln.

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Die Methode der Wahl zur Bestimmung des Perfusionsdefektes in zukünftigen Behandlungen wäre die dreidimensionale computergestützte Messmethode da sie dem tatsächlichen Perfusionsdefekt am ehesten entspricht.

Korrelation

Bis zum jetzigen Zeitpunkt wurden in der Literatur fast ausschließlich Untersuchungen zur Korrelation zwischen Behandlungsvolumen, MRT-Behandlungsdefekt und Nekrosevolumen nach einer HIFUS Behandlung im Tierexperiment beschrieben.

Nach der Behandlung von Gehirngewebe mit HIFUS im Tierexperiment bestand eine gute Korrelation (r=0,85) zwischen den Durchmessern der Läsion in der Analyse von T2-gewichteten MRT-Aufnahmen und dem histologischen Befund (Chen, et al., 2001). Auch fand sich bei einer Tierstudie von Prostatatumoren eine exzellente Korrelation zwischen Behandlungsdurchmesser, Größe der Läsion im MRT und histopathologisch verifiziertem Nekroseareal. (Hazle, et al., 2002).

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Mumtaz, Hall-Craggs et al. fanden einen direkten Zusammenhang zwischen der Größe auf der T1-gewichteten kontrastmittelgestüzten MR Aufnahme und der histologischen Größe der thermalen Läsion nach Laserbehandlung von Mammakarzinomen im Tierexperiment (Mumtaz, et al., 1996).

Auch in unserer Studie ergab sich eine ausgezeichnete Korrelation zwischen thermometrisch bestimmtem Behandlungsareal und histopathologisch gesichertem Gewebsdefekt. Dies zeigt dass sich das aus der MR-Thermometrie ermittelte Behandlungsareal hervorragend eignet, um den Perfusionsdefekt und das Nekroseareal vorauszusagen. Ebenfalls lässt sich die Konfiguration der Gewebedefekte durch eine MRT-Untersuchung nach der Behandlung gut einschätzen.

Beispielsweise fanden sich bei Patientin 8 multifokale Perfusionsdefekte, welche ausgezeichnet mit den Werten der MRT-Thermometrie übereinstimmten.

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Auch die kontrastmittelgestützte MRT-Untersuchung stellte sich als akkurate Methode zur Vorhersage der tatsächlichen Nekrose heraus.

Mögliche Alternative zu existierenden Behandlungskonzepten?

Vergleich der Methoden zur Behandlung von Uterusmyomen

Patientenkollektiv

Das Patientenkollektiv unserer Studie entspricht in Alter, Symptomatik und Anzahl der Myome, Parität in etwa einem Kollektiv von Hysterektomiepatientinnen in Literaturangaben. Mit einem mittleren Alter von 48 Jahren, waren die Frauen etwas älter als in vergleichenden Studien, wo das Durchschnittsalter 44 Jahre betrug (Sawin, et al., 2000). Bei einer Myomektomie sind die Patientinnen bedeutend jünger, wobei das angegebene mittlere Alter zwischen 33 und 36 Jahren liegt (Dudiak, et al., 1988;Garcia and Tureck, 1984;Rosenfeld, 1986;Sawin, et al., 2000). Dies begründet sich vermutlich auf dem Wunsch nach Erhalt der Fertilität bei den jüngeren Frauen, den Myomektomiepatientinnen. Afrikanische und amerikanische Autoren mit einem farbigen Patientengut geben ein geringeres Durchschnittsalter für eine Myomektomie an und zeigen die höhere Inzidenz bei negroiden Frauen (Egwuatu, 1989;Marshall, et al., 1997;Sengupta, et al., 1978).

Die Symptomatik ist abhängig von pathologischem Befund, Größe, Anzahl Sitz und Wachstumsrichtung. Von unseren Patientinnen gaben 8 von 11 (73%) Blutungsstörungen an. Nach (Sawin, et al., 2000) sind die häufigsten Indikationen für eine Hysterektomie Blutungsbeschwerden (63%) und Schmerzen (30,8%). Buttram und Reiter gaben anhand von 1698 Myomfällen aus einer Literaturübersicht der Jahre 1933 bis 1980 an, dass bei den myomassoziierten Symptomen, Blutungsstörungen und Schmerzen in ungefähr gleicher Verteilung auftraten (30% vs. 34%) (Buttram and Reiter, 1981).

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Bei 622 Patientinnen, die mit einer Myomektomie behandelt wurden, sahen Candiani, Fedele et al. singuläre Myome in 50% der Fälle, 2-3 Myome bei 27%, sowie 4 und mehr bei 23 % ihrer Patientinnen. Im Gegensatz dazu, hatten von den 11 bei uns in die Studie eingeschlossenen Frauen nur zwei Frauen singuläre Myome, eine Frau 2 Myome und sechs Frauen 3 oder mehr Myome ((Candiani, et al., 1991).

Auch der erhöhte BMI (body mass index) unseren Patientinnen (im Mittel bei 27 kg/m2) und das damit höhere relative Risiko an Myomen zu erkranken, korreliert mit Literaturangaben (Marshall, et al., 1998).

Bei unseren Patientinnen lag die durchschnittliche Parität bei 1,2. Insgesamt 3 der 11 Frauen hatten keine Kinder geboren. Dies entspricht Literaturangaben, bei welchen der Anteil von Nullipara bei 31,8 % (Puschmann, 1975) und die Parität von Hysterektomiepatientinnen bei 1,6 liegt, verglichen mit einer signifikant geringeren Parität von 0,5 bei Myomektomiepatientinnen (Sawin, et al., 2000).

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Das die HIFUS-Behandlung in Anspruch nehmende Patientenkollektiv wird vermutlich eher dem von Myomektomiepatientinnen entsprechen, da eine Gebärmutter erhaltende Operation meist von jüngeren Patientinnen mit dem Wunsch nach Erhalt der Fertilität angestrebt wird. Diese Frauen haben meist solitäre Myome und suchen ein schonendes möglichst nicht invasives Therapieverfahren.

Invasivität und Selektivität

Es ist die ideale Vision der modernen Medizin: eine Tumoroperation durchzuführen, bei der die Körperhülle intakt bleibt. Durch die Nichtinvasivität dieses Verfahrens entstehen an der Haut keine unschönen Narben; auch das peri- und postoperative Infektionsrisiko ist gesenkt.

Auch im Vergleich zu Lasertherapie (Law, et al., 2000), laparoskopischer Myolyse (Donnez, et al., 2000) und Embolisation (Ravina, et al., 1995), die derzeit als minimal invasive Verfahren angewendet werden, oder noch in Studien untersucht werden, hat MRT-gesteuerter fokussierter Ultraschall den Vorteil gänzlich nicht invasiv zu sein und keinen Hautschnitt zu benötigen. Auch ist das HIFUS Verfahren sehr selektiv, wobei nur das Myom zerstört wird, ohne das angrenzende gesunde Gewebe des Uterus zu verletzten. Die transarterielle Embolisation hingegen ist durch die Unterbrechung eines größeren Blutgefäßes gekennzeichnet. Dadurch kann die Blutzufuhr von mehren Myomen unterbrochen und auch im gesunden Myometrium eine Ischämie erzeugt werden. Bei der Hysterektomie wird unselektiv die komplette Gebärmutter entnommen.

Morbidität

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Die Morbidität als Folge einer transarteriellen Embolisation beträgt nach der ACOG - Definition (American College of Gynecology) 5%, nach einer Myomektomie war die Gesamtmorbidität 38,6%, nach einer Hysterektomie 40,1%, meist verursacht durch postoperatives Fieber (Spies, et al., 2002). Bei 1,5% der Patientinnen nach Myomektomie und 1% nach Hysterektomie kam es zu schweren Komplikationen beziehungsweise lebensbedrohlichen Ereignissen. Zu Klinikaufnahmen kam es bei 1,5% der Patientinnen nach Myomektomie und 2,5% nach Hysterektomie. Zu bemerken ist allerdings, dass die Patientinnen, die sich einer Myomektomie unterzogen jünger waren und auch weniger Begleiterkrankungen aufwiesen (Sawin, et al., 2000).

Seracchioli, Rossi et al. führten eine vergleichende Studie von Patientinnen mit laparotomischer sowie laparoskopischer Myomektomie durch (Seracchioli, et al., 2000). In der Laparotomiegruppe war der durchschnittliche postoperative Hb-Abfall und die Rate von Patientinnen mit postoperativem Fieber > 38°C größer, sowie die durchschnittliche Aufenthaltsdauer in der Klinik länger. Drei Frauen benötigten nach der Laparotomie eine Bluttransfusion, keine nach der laparoskopischen Myomentfernung. Die laparoskopische Myomenukleation ist außerdem mit einer schnelleren postoperativen Erholung verbunden und könnte postoperative Adhäsionen reduzieren (Falcone and Bedaiwy, 2002).

In einer kanadischen Studie mussten sich 1,5% der mit transarterieller Embolisation behandelten Patienten wegen Komplikationen einer Hysterektomie unterziehen. Dabei waren Ursachen Infektionen des Uterus und Schmerzen nach der Therapie (Pron, et al., 2003).

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Obwohl bei den Patientinnen, im Rahmen dieser Studie nur ein Teil des Myoms behandelt wurde, kann man dennoch sagen, dass nach der Prozedur weder Fieber noch andere schwerwiegende Komplikationen aufgetreten sind.

Bei keiner der Patientinnen war ein Klinikaufenthalt notwendig. Selbstverständlich müssen diese Ergebnisse an großen Patientenkollektiven nach einer therapeutischen Behandlung mit fokussiertem Ultraschall überprüft werden.

Kosten

In einer zwischen 1997 und 2001 in den USA durchgeführten Studie wurden die Krankenhauskosten von Patientinnen, die mit vaginaler bzw. abdominaler Hysterektomie, abdominaler Myomenukleation oder UAE behandelt wurden verglichen. Die Myomembolisation war mit der kürzesten Hospitalisationsdauer und den geringsten Kosten verbunden. In der weiteren Rangfolge waren vaginale Hysterektomie, abdominale Myomenukleation und abdominale Hysterektomie (Al-Fozan, et al., 2002). Diese Ergebnisse sind sicher nicht uneingeschränkt auf die Situation im deutschen Gesundheitssystem übertragbar. Auch sollte erwähnt werden, dass die Indikationen unterschiedlich sein können und daher der Vergleich auf der reinen Kostenebene schwierig ist.

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Alle unsere mit MRT-gesteuertem fokussiertem Ultraschall behandelten Patientinnen konnten nach einer Beobachtungszeit (ca.1 Stunde) nach Hause entlassen werden und benötigten keine doch wesentlich kostenintensivere stationäre Betreuung.

Postinterventionelle Myomrezidive

Wenn eine Uteruserhaltende Myombehandlung durchgeführt wird, stellt sich oft die Frage nach der Rezidivrate von Myomen. Besonders wenn zusätzlich zum behandelten Leiomyom kleine Myomkerne intramural lokalisiert sind, können diese nicht erkannt werden und dürften vielfach ursächlich für die postoperativen Rezidive sein (Cramer and Patel, 1990). Außer bei der Hysterektomie ist bei allen anderen Therapieoptionen die Gefahr für ein erneutes Wachstum von Myomen gegeben.

Buttram und Reiter postitulieren in einer Literaturübersicht der Jahre 1926 bis 1980 eine Rezidivrate von 15% (493 Rezidive bei insgesamt 3206 Fällen) (Buttram and Reiter, 1981). 338 Patientinnen benötigten eine weitere Therapie in Form einer erneuten Myomektomie oder einer Hysterektomie. Allerdings beträgt der Beobachtungszeitraum in den einzelnen Studien zum Teil deutlich weniger als 5 Jahre.

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Candiani, Fedele et al. sahen bei 622 Patientinnen eine kumulative 10-Jahres-Rezidivrate von 27% mit kontinuierlichem Anstieg bis zum Ende des Beobachtungszeitraumes. Nach Enukleation solitärer Myome wurden tendenziell weniger Rezidive festgestellt als nach Myomektomien von multiplen Myomen (Candiani, et al., 1991).

Nach abdominaler Myomektomie liegt die Rate nach 5 Jahren bei ca. 10% (Fauconnier, et al., 2000). Nach laparoskopisch durchgeführter Myomektomie scheint das Risiko größer zu sein: In einer kanadischen Studien liegt die Rezidivrate von 114 untersuchten Patientinnen nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 27 Monaten bei 33% (Nezhat, et al., 1998). Die Hysterektomierate bei Wiederauftreten von Myomen nach einer Enukleation betrug in einer Zusammenstellung von Dubisson, Fauconnier et al. nach abdominaler wie nach laparoskopischer Operation zwischen 5 und 15% (Dubuisso, et al., 2000).

Über die Rezidivraten nach einer transarteriellen Myomembolisation ist noch relativ wenig bekannt, da auch in den neuesten Studien der Nachbeobachtungszeitraum zu kurz ist (Pron, et al., 2003).

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Da auch bei der Behandlung mit MRT-gesteuertem fokussiertem Ultraschall nur die im Bildgebungsverfahren sichtbaren Myome behandelt werden, ist das Wiederauftreten von Myomen im Uterus nicht ausgeschlossen. Allerdings erlaubt das Verfahren durch seine Nichtinvasivität die wiederholte Durchführung der Behandlung, ohne dass es verglichen mit operativen Methoden zu Adhäsionen kommt, die Folgeeingriffe immer schwieriger gestalten. Denkbar ist, dass bei Patientinnen schon kleinere neu aufgetretene Myome mit MRT- gesteuertem fokussiertem Ultraschall behandelt werden, bevor sie den Frauen Beschwerden verursachen können.

Uterusruptur

Die Gefahr nach einer laparoskopischen Myomenukleation ist die Uterusruptur während einer Schwangerschaft durch eine unzureichend stabile Narbe zum Verschluss des Myombettes. Die Uterusrupturrate soll im Allgemeinen 0,002%, nach einer transmuralen Myomenukleation 0,1% betragen (Stewart, 2001).

Ob die Behandlung mit fokussiertem Ultraschall eine Gefahr zur Uterusruptur darstellt, muss in Langzeitstudien untersucht werden. Man kann aber davon ausgehen, dass es kaum höher sein wird als nach einer operativen Myombehandlung.

Strahlendosis

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Da die Embolisation unter Röntgenkontrolle durchgeführt wird, bringt sie die Exposition der Ovarien mit ionisierenden Strahlen mit sich. Die Belastung wurde in einer Studie exemplarisch dosimetrisch erfasst. Die geschätzte mittlere Ovariendosis betrug 22,34 cGy und die mittlere absorbierte Hautdosis betrug 162,32 cGy (Nikolic, et al., 2000). Im Vergleich dazu liegt die ovarielle Dosis in Zusammenhang mit einer CT des Rumpfes bei 0,1-1,9 cGy sowie einer Hysterosalpingographie bei 0,04-0,55 cGy.

In den letzten Jahren wurde die Zeit in der die Patientinnen mit Röntgenstrahlung während der Embolisation exponiert werden deutlich optimiert. Sie liegt durchschnittlich bei 14 und 16 Minuten. Im Gegensatz dazu wird bei der MRT-gestützten Behandlung mit fokussiertem Ultraschall keine ionisierende Strahlung erzeugt. Obwohl diese Strahlenbelastung auch bei der Embolisation relativ gering ist, stellt sie dennoch ein Risiko für die Patientin dar, und eine Kontraindikation bei Frauen mit Kinderwunsch.

Myombehandlung und Schwangerschaft

Die Erhaltung der Reproduktionsfähigkeit ist für die meisten Patientinnen das entscheidende Argument, für eine Uteruserhaltende Therapie. Die postoperative Schwangerschaftsrate ist daher von großer Bedeutung. Eine Ende des Jahres 2003 an der Charité begonnene Multicenterstudie zur Untersuchung von Schwangerschaft nach Myombehandlung mit MRT-gesteuertem fokussiertem Ultraschall, soll Auskunft über die zukünftige Einsetzbarkeit des Verfahrens bei Frauen mit Kinderwunsch geben.

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Für eine Behandlung bei Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch sprechen die erhöhten Schwangerschaftsraten (45-49%) nach einer Myomektomie. Buttram und Reiter gaben anhand einer Literaturübersicht der Jahre 1931 bis 1980 mit 1202 Frauen eine Schwangerschaftsrate nach Myomektomie von 40% an (Buttram and Reiter, 1981). Die globale Rate nach laparoskopischer oder laparotomischer Myomenukleation ist ähnlich (45 bzw. 49%) (Donnez and Jadoul, 2002), (54 bzw. 56%) (Seracchioli, et al., 2000).

Nach einer Embolisation könnte es durch Verletzung der Uterus- und Ovarialgefäße zu einer verminderten Fertilität, sowie zu einer Minderversorgung der Plazenta kommen. Die verursachten Nekrosen bürgen das Risiko einer Uterusperforation während einer Schwangerschaft. Auch wurde bei den 50 bisher analysierten und publizierten Schwangerschaften ein erhöhtes Risiko für Frühgeburten (28%) und Fehlgeburten gesehen (Goldberg, et al., 2002). Inwieweit die Behandlung mit HIFUS sich positiv auf die Schwangerschaftsraten auswirkt, wird sich in den zukünftigen Studien zeigen.

Differentialdiagnose

Ein Nachteil von nicht invasiven Verfahren zur Behandlung von Uterusmyomen ist der fehlende histologische Ausschluss eines Leiomyosarkoms. In der Literatur wird von einer Patientin berichtet, die sich nach einer transarteriellen Embolisation aufgrund des Weiterwachsens des Tumors einer Hysterektomie unterziehen musste, wobei ein Leiomyosarkom diagnostiziert wurde (Common, et al., 2001). In 0,1% der Uterustumoren findet sich ein Sarkom (Benda, 2001). Besonders bei älteren Patientinnen steigt das Risiko einer malignen Erkrankung (Dover, et al., 2000). Dieses, wenn auch geringe Risiko, ist bei einer Behandlung mit fokussiertem Ultraschall zu beachten. Eine engmaschige postinterventionelle Nachkontrolle ist daher in den ersten Monaten nach der Behandlung nachdrücklich anzuraten. Diese kann durch MRT- oder Sonographiekontrollen im Abstand von drei und sechs Monaten erfolgen. Bei deutlicher Größenprogredienz ist ein Sarkom histologisch auszuschließen.

Grenzen der Behandlung

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Die derzeitige Standardmethode zur Behandlung eines symptomatischen Uterus myomatosus ist die Hysterektomie.

Bietet man Patientinnen mit Myomen ein alternatives Verfahren zur Hysterektomie an, so muss man von dem Verfahren erwarten können, dass es die Beschwerden lindert oder beseitigt. Da man bei multiplen Myomen nie mit Sicherheit sagen kann, welches der Myome die Beschwerden verursacht, sind hier auch der HIFUS-Behandlung Grenzen gesetzt. Allerdings muss man sagen, dass auch die Myomektomie mit der gleichen Problematik behaftet ist.

Die Anwendung von HIFUS zur Myombehandlung wird von Anzahl, Lage und Gewebscharakteristika der Myome eingeschränkt. Das maximale Behandlungsvolumen sollte 150cm3 nicht überschreiten, was bereits vorher diskutiert wurde. Myome mit einem Durchmesser von mehr als 10 cm sind aufgrund der entstehenden Menge nekrotischen Gewebes und der Behandlungsdauer nicht behandelbar. Die Behandlung von mehr als 3 Myomen ist oft nicht in einer für die Patientin vertretbaren Zeit durchführbar.

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Die Lage der Myome ist entscheidend, da Vorderwand- und Fundusmyome besser geeignet sind als Hinterwandmyome. Zum einen kann es durch die größere Schalllaufstrecke zum Energieverlust kommen und als Resultat nicht genügend hohe Temperaturen erzeugt werden, wie bei Patientin 5 gezeigt werden konnte. Zum anderen kann es durch die Nähe zum Os sacrum infolge der höheren Energieabsorption an der Knochenoberfläche oder durch die Erwärmung angrenzender Nerven zu schmerzhaften Beschwerden kommen. In Studien hat sich herausgestellt, das fokussierter Ultraschall zu zellulären Nekrosen der Osteocyten im Knochen führen kann und daher Vorsicht bei der Applikation in der Nähe von Knochen geboten ist (Smith, et al., 2001).

Die Behandlung submuköser Myome mit fokussiertem Ultraschall ist schwierig, da es im Rahmen der derzeitigen Protokolle vorgeschrieben ist 1cm Sicherheitsabstand zum Endometrium zu halten und daher meist nicht genügend Myomgewebe zerstört werden kann.

Myome, die sehr reich vaskularisiert sind, scheinen sich schwerer erwärmen zu lassen als solche mit normaler Blutversorgung. Dies ist wahrscheinlich auf die perfusionsbedingte Wärmeableitung und Kühlung des Therapievolumens zurückzuführen (Damianou and Hynynen, 1993). Auch hat sich herausgestellt, dass sich flüssigkeitsreiche T2-hyperintense Myome schlechter behandeln lassen als flüssigkeitsarme, was auf die erhöhte Wärmeleitgeschwindigkeit von Flüssigkeiten zurückzuführen sein könnte.

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Die Behandlung ist nicht durchführbar, wenn Darmschlingen zwischen Bauchwand und Uterus liegen und in die Schalllaufstrecke interferieren. In diesem Fall ist von der Ultraschallapplikation abzusehen, da das Risiko einer thermischen Schädigung des Darms noch nicht hinreichend in Studien untersucht wurde.

Für die Anwendungvon HIFUS ist es notwendig, die Myomgrenzen zu bestimmen und mit der Behandlungsplanung zu vergleichen. Es sollte bei dem therapeutischen Einsatz dieses Verfahrens genug Volumen abladiert werden um eine Symptomlinderung zu erzielen, aber auch ein Sicherheitsabstand von circa 1cm besonders zum Endometrium eingehalten werden, da es sich um eine benigne Neubildung handelt und der Schutz des umliegenden gesunden Gewebe Vorrang haben muss.

Ausblick in die Zukunft

Wie effektiv dieses Verfahren auf lange Sicht zur Elimination von Beschwerden ist, muss in Langzeitstudien mit großen Patientenkollektiven geklärt werden.

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Zurzeit wird an der Charité zusammen mit Kliniken in Israel, den USA, Ungarn und England eine Multicenterstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit dieses Verfahrens bei der Behandlung von myomassoziierten Beschwerden durchgeführt. Die Patienten mit einem symptomatischen Myom werden anschließend an die Behandlung nicht hysterektomiert, sondern über 12 bis 24 Monate nachkontrolliert. Mit dem Abschluss dieser Studie ist Ende des Jahres 2004 zu rechnen.

Ende des Jahres 2003 begann die Studie zur Behandlung von Myompatientinnen mit unerfülltem Kinderwunsch. Frauen mit bisher unerfülltem Kinderwunsch, bei denen andere in Frage kommende Ursachen (Sterilität der Frau und Azoospermie des Mannes) ausgeschlossen werden können, werden in diese Studie eingeschlossen. Nach der Behandlung sollten die Patientinnen sechs Monate geschützten Geschlechtsverkehr haben, damit das nekrotisch gewordene Myomgewebe abgebaut werden kann. Geplant ist eine Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten oder die Betreuung der Schwangeren mit einer Nachkontrolluntersuchung nach der Geburt des Kindes.


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01.12.2006