1 Einleitung und Zielstellung

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Die Nierentransplantation ist neben der Dauerdialysetherapie eine wichtige und erfolgreiche Therapieform für Patienten (Pat.) mit terminaler Niereninsuffizienz (1, 2). 82% der Transplantierten geben einen subjektiv als gut empfundenen allgemeinen Gesundheitszustand an (3) mit verbesserten physischen und psychischen Lebensparametern (4).Die 10-Jahres-Überlebensrate von Nierentransplantierten ist etwa vergleichbar mit der von dialysepflichtigen Patienten. Über diesen Zeitraum hinaus ist allerdings die Lebenserwartung nach Nierentransplantation signifikant höher (5). In den letzten Jahrzehnten konnte die Nachsorge verbessert werden, so daß weniger Patienten ihr Transplantat verloren. Wenn Patienten verstarben, dann in zunehmendem Maße mit funktionierendem Transplantat (6) an Folgeerkrankungen (7).Als Todesursachen nach Transplantation (TX) beobachtet man am häufigsten Infektionen (8), Malignome (9, 10) und kardiovaskuläre Erkrankungen (11, 12), insbesondere bei Diabetikern (13). Ein Transplantatverlust wird meist durch chronische Abstoßungsreaktionen hervorgerufen (14).

Die Ergebnisse der vergangenen 30 Jahre zeigen, daß der Erfolg der Transplantation von verschiedenen Faktoren abhängig ist. Als wichtige Kriterien gelten die Qualität des Spenderorgans, die immunsuppressive Therapie, die immunologische Reaktivität des Empfängers sowie die Histokompatibilität.

Eine routinemäßige Transplantation von Organen wurde erst nach Entdeckung von immunsuppressiv wirkenden Substanzen möglich (15). Insbesondere seit Einführung des Ciclosporin A im Jahre 1982 verbesserte sich die Organüberlebenszeit wesentlich im Vergleich zu den bis dahin angewandten konventionellen Immunsuppressiva Azathioprin und Prednisolon. Heutzutage kann mit weiteren modernen Pharmaka, wie z.B. Tacrolimus, Sirolimus und Mycophenolatmofetil eine weitere Funktionsverlängerung erreicht werden (16).

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Das Alter des Organspenders ist ein wichtiger Prognosefaktor für die Transplantatfunktion. Organe von alten Spendern zeigen eine kürzere Überlebenszeit bzw. einen höheren Anteil an primären Nichtfunktionen, als Organe von jungen Spendern (17). Widersprüchliche Aussagen herrschen in Bezug auf das Empfängeralter. Teilweise konnte kein wesentlicher Einfluß auf die Transplantatüberlebenszeit beobachtet werden (18). Andere Arbeiten konnten einen leichten Vorteil bei jüngeren Empfängern nachweisen (19, 20). In den letzten Jahren erhielten zunehmend auch ältere Patienten eine Transplantation. Diese zeigen im Vergleich zu jüngeren Empfängern eine schlechtere Überlebenszeit (21, 22). Mit besonderer Betreuung können jedoch auch ältere Empfänger ähnlich gute Resultate erzielen (23). Eine Ausnahme bilden Transplantationen bei Kindern. Hierbei sind die Funktion und die Transplantatüberlebenszeit generell schlechter als bei Erwachsenen (24).

Betrachtet man einen möglichen Einfluß einer Geschlechterkombination von Spender und Empfänger auf die Transplantatfunktionsrate, konnte kein wesentlicher Unterschied nachgewiesen werden (25).

Ein weiterer das Transplantatüberleben beeinflussender Faktor stellt die Länge der kalten Ischämiezeit dar. Organe mit einer verlängerten kalten Ischämiezeit zeigen eine kürzere Überlebenszeit als Organe mit einer kurzen Ischämiezeit (26). Auch eine verzögerte Funktionsaufnahme (27), akute Abstoßungsreaktionen (28) und eine primäre Nichtfunktion (NF) (29) können vermehrt beobachtet werden. Andere Autoren konnten keinen wesentlichen Einfluß der Ischämiezeit auf die Transplantatfunktion feststellen (30).

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Der Einfluß immunisierender Faktoren auf die Transplantation wird zum Teil widersprüchlich in der Literatur diskutiert (31). So kann man einen Unterschied in der Transplantatfunktion bei der Anzahl der Transplantationen beobachten. Organe eines ersttransplantierten Patienten zeigen teilweise eine längere Überlebenszeit als Organe bei Retransplantation (32).Auch ein Einfluß von Transfusionen (TF) auf die Transplantatfunktion wird unterschiedlich bewertet. So konnte in einigen Arbeiten eine längere Transplantatüberlebenszeit für Patienten mit donorspezifischen Transfusionen vor Transplantation nachgewiesen werden (33). In anderen Arbeiten zeigte sich nur eine positive Tendenz bzw. keine Abhängigkeit (34).

Allgemein besteht ein Zusammenhang zwischen früheren Transplantationen, Schwangerschaften (35),Transfusionen vor Transplantation und der Entwicklung von Antikörpern (AK) bei Empfängern (36). Antikörper gegen Human Lymphocyte Antigene (HLA) können durch diese immunisierenden Ereignisse in der Anamnese schon vor einer Transplantation vorhanden sein oder erst danach gebildet werden. In mehreren Arbeiten konnte nachgewiesen werden, daß eine Antikörperbildung mit einer verkürzten Transplantatüberlebenszeit (TÜZ) einhergeht (37). Grund dafür sind eine erhöhte Frequenz von akuten und chronischen Abstoßungsreaktionen (38)sowie eine erhöhte Rate an primären Nichtfunktionen (39).

Beim Auswahlverfahren zur Bestimmung des bestmöglichen Empfängers für ein Spenderorgan werden die Blutgruppen und der HLA-Typ wesentlich berücksichtigt. Zur Bedeutung der HLA-Kompatibilität gibt es immer wieder Diskussionen. Dabei wird von einigen Autorendie Bedeutung einer guten Übereinstimmung in den HLA-Merkmalen negiert. So verzichten manche Länder, wie z.B. die Schweiz aufgrund der geringen Anzahl an Spendern generell auf ein HLA-Matching (40). Trotzdem zeigen die Transplantierten im Vergleich zu HLA-gematchten Patienten eine ähnlich gute Transplantatfunktion, was mit einer guten Betreuung nach Transplantation erklärt wird. Dieser sogenannte center effect wird teilweise beschrieben (41), teilweise widerlegt (42). Ein weiterer Gesichtspunkt ist (vor allem in den USA) die anscheinend unterschiedliche Immunreaktion bei Patienten verschiedener Rassenzugehörigkeit. So konnte belegt werden, daß Negroide eine verminderte Immuntoleranz aufweisen (43) und im Vergleich zu Kaukasiern eine kürzere Transplantatüberlebenszeit zeigen (44).Das HLA-Match scheint hier keinen Einfluß auf das Ergebnis zu haben.

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Andere Autoren (45)weisen nach, daß ein gutes HLA-Match einen wesentlichen Einfluß auf die Transplantatüberlebenszeit hat. Diese Auswertungen vergleichen die Transplantatüberlebenszeit in Abhängigkeit vom HLA-Match und in Abhängigkeit vom HLA-Antikörper-Status vor Transplantation und zeigen, daß HLA-Antikörper-positive Patienten von einem guten HLA-Match profitieren. Um eine möglichst hohe Patientenzahl mit einem guten Match zu ermöglichen, schlossen sich 1967 fünf Länder zum sogenannten Eurotransplantverbund zusammen. Ihm gehören heute sechs Länder an. Anhand einer zentral geführten Warteliste aller potentiellen Empfänger wurden die Spendernieren nach Kriterien der bestmöglichenHLA-Antigen-Übereinstimmung verteilt.

Als Nachteil der Zuordnung der Spenderorgane auf Grundlage eines guten HLA-Matches wurde immer wieder die lange Wartezeit von Patienten mit seltenem Gewebetyp kritisiert. Seit 1996 erfolgt deshalb die Verteilung auf Grundlage eines zu 100% patientenorientierten Punktesystems, dem überarbeiteten Eurotransplant Kidney Allocation System (46). Erste Priorität besitzen weiterhin Patienten mit 0 Missmatchen (MM) im HLA-A,B,DR-System. Danach folgen High Urgency-Patienten. Dritte Priorität weisen alle restlichen Patienten auf. Bei diesen erfolgt eine Auswahl unter Berücksichtigung weiterer Parameter: Anzahl der Missmatche, Wartezeit, Entfernung Spender-Empfänger-Zentrum, Import-Export-Balance des Heimatlandes sowie die Chance eines guten Matches (47) unter Einbeziehung des Antikörper-Status, der AB0-Blutgruppe und der HLA-Antigen-Frequenz des Patienten. Dieses Verteilungssystem arbeitet gut und erfüllt die gesetzten Erwartungen (48).

Als Ergänzung zur Transplantation von Nieren von postmortalen Spendern etabliert sich seit einigen Jahren zunehmend die Verpflanzung von Nieren von Lebendspendern (49). Dabei kann unterschieden werden zwischen Verwandtenspende (z.B. Eltern für Kind, Geschwister untereinander) und Nicht-Verwandtenspende (z.B. Ehepartner). Der Vorteil der Transplantation von Lebendnieren liegt einerseits in einer HLA-Übereinstimmung bei Verwandtenspenden, 50% der Merkmale eines Elternteils wird auf ein Kind vollkommen identisch übertragen. Andererseits ist aucheine Transplantation von Nicht-Verwandtennieren ohne HLA-Übereinstimmung möglich (50), wobei immer noch eine längere Organfunktion im Vergleich zu Transplantaten von postmortalen Spendern nachweisbar ist (51). Als Grund für die bessere Verträglichkeit wird die Selektion und die Vermeidung von Schädigungen der Nieren angenommen (52).

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Die scheinbar widersprüchlichen Ergebnisse zur Bedeutung der Histokompatibilität sind möglicherweise begründet durch Unterschiede in der Diagnostik und Betrachtungsweise von Kriterien der Histokompatibilität.

In der vorliegenden Arbeit soll der Einfluß von immunologischen Faktoren auf das Transplantatüberleben untersucht werden auf der Basis neuer diagnostischer Methoden und neuer Verfahren zur Kalkulation der Histokompatibilität. Wie groß ist der Einfluß des HLA-Antikörperverhaltens auf die Überlebenszeit des Transplantates? Inwieweit kann der Antikörperstatus eines Patienten mit einbezogen werden ins Auswahlverfahren für eine Transplantation?

Die unterschiedlichen Auffassungen zur Bedeutung der Matchgrundlage, des HLA-Matchgrades und des HLA-Antikörperstatus für eine Nierentransplantation waren Anregung und Anlaß, die HLA-serologischen Daten und die klinischen Ergebnisse von Nierentransplantatempfängern retrospektiv auszuwerten. Ziel dieser Auswertung ist es, Kriterien zu finden zur Charakterisierung immunologischer Risikopatienten und Empfehlungen zur Spender-Empfänger-Auswahl zu geben.


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27.05.2005