3 Ergebnisse

3.1 Ergebnisse unter Berücksichtigung der HLA-Kompatibilität

3.1.1 MM-broad

↓15

Der Grad der HLA-Antigenübereinstimmung zwischen Transplantat und Empfänger wird hier angegeben als Anzahl nicht übereinstimmender Antigene, als Missmatch. Die Definition eines Missmatches erfolgt auf Basis der breiten HLA-Antigenspezifität, die auch Hauptantigen genannt wird. Dies ist die übliche Praxis zur Bestimmung des Missmatches. Eurotransplant verwendet dieses Matchverfahren bei der Auswahl des geeignetsten Empfängers für eine Transplantatniere. In Anbetracht späterer Variationen erhält diese Einteilung die Bezeichnung MM-broad. Die Verteilung der Patienten in die einzelnen Gruppen stellt Tabelle 2 dar.

Tabelle 2: Verteilung der Patienten in die AK-Gruppen unter Betrachtung der MM-broad-Anzahl

Anzahl MM-broad :

0

1

2

3

4

5

Pat. aus AK-Gruppe 1

44

24

69

53

12

0

202

Pat. aus AK-Gruppe 2

8

3

12

4

2

0

29

Pat. aus AK-Gruppe 3

7

5

5

12

0

0

29

Pat. aus AK-Gruppe 4

13

7

18

9

1

0

48

Pat. aus AK-Gruppe 5

0

3

8

5

2

1

19

(n) :

72

42

112

83

17

1

327

(in %) :

22,0

12,9

34,2

25,4

5,2

0,3

100

↓16

Der Quotient aus Missmatch pro Patient lag bei 1,8.

Abbildung 1 stellt die Transplantatüberlebenszeit in Abhängigkeit von der MM-broad-Gruppe bei 314 Nierentransplantationen über einen Zeitraum von 84 Monaten dar. 13 Patienten gehörten den MM-Gruppen 4 MM-broad und 5 MM-broad an und wurden wegen der geringen Zahl nicht in die statistische Auswertung einbezogen.

Abbildung 1:
Transplantatüberleben unter Berücksichtigung der Missmatchanzahl auf Ebene von broad-Antigenen

↓17

Die Überlebenszeit der transplantierten Nieren unterschied sich nicht signifikant in den einzelnen MM-broad-Gruppen.

Tabelle 3: Transplantatüberleben und Nichtfunktion unter Betrachtung der MM-broad-Anzahl

 

0 MM-broad

1 MM-broad

2 MM-broad

3 MM-broad

1-Jahres-TÜZ

80 %

76 %

80 %

75 %

2-Jahres-TÜZ

77 %

76 %

77 %

71 %

5-Jahres-TÜZ

69 %

53 %

62 %

62 %

NF (n)

9 / 72

4 / 42

12 / 112

12 / 83

NF (in %)

12,5 %

9,5 %

10,7 %

14,5 %

Die besten Langzeitergebnisse zeigten Patienten mit 0 MM-broad. Die höchste Rate an Nichtfunktionen hatten Patienten mit 3 MM-broad mit 14,5%. Generell waren keine großen Unterschiede in der Funktionszeit zwischen den einzelnen MM-broad-Gruppen zu beobachten.

3.1.2 MM-split

↓18

Die Mehrzahl der HLA-Antigene bestimmter HLA-Loci können bereits mit serologischen Typisierungsmethoden in mehrere Untergruppen unterteilt werden, sogenannte Splits. Antigen-Splits eines Hauptantigens sind sich von der molekularen Struktur sehr ähnlich, weisen jedoch auch relevante Strukturunterschiede in der antigenbindenden Region des HLA-Moleküls auf. Beim Vergleich des HLA-Typs zwischen Spender und Empfänger werden unterschiedliche Splits derselben Hauptgruppe als inkompatibel gewertet.Für ein gutes Match müssen die Antigene auch auf split-Ebene übereinstimmen. Man erhofft sich durch die im Vergleich zum broad-Matching erhöhte Histokompatibilität eine bessere Verträglichkeit des transplantierten Organs.

Diese Form des Matching wird vorwiegend für die Antigene der HLA-Klasse I angewandt. Die Splits sind in der Tabelle 4 aufgelistet:

Tabelle 4: Darstellung von broad-Antigenen mit den dazugehörigen split-Antigenen

 

HLA-A

HLA-B

HLA-DR

               

Broad

9

10

19

28

5

12

14

15

16

17

21

22

40

70

2

3

5

6

23

25

29

68

51

44

64

62

38

57

49

54

60

71

15

17

11

13

 

24

26

30

69

52

45

65

63

39

58

50

55

61

72

16

18

12

14

 
 

34

31

    

75

   

56

       
 

66

32

    

76

           
  

33

    

77

           
  

74

                

↓19

Die Einteilung erhält die Kurzbezeichnung MM-split.

Die Verteilung der Patienten in die einzelnen Missmatch-Gruppen sah jetzt folgendermaßen aus:

Tabelle 5: Verteilung der Patienten in die AK-Gruppen unter Betrachtung der MM-split-Anzahl

Anzahl MM-split :

0

1

2

3

4

5

6

Pat. aus AK-Gruppe 1

27

31

45

53

35

11

0

202

Pat. aus AK-Gruppe 2

4

6

7

8

2

2

0

29

Pat. aus AK-Gruppe 3

4

4

6

7

7

0

1

29

Pat. aus AK-Gruppe 4

7

8

13

12

7

0

1

48

Pat. aus AK-Gruppe 5

0

2

5

6

5

1

0

19

(n) :

42

51

76

86

56

14

2

327

(in %) :

12,8

15,6

23,3

26,3

17,1

4,3

0,6

100

↓20

Im Vergleich zum broad-Matching ergab sich im Durchschnitt ein schlechteres Match. Ein Patient erhielt jetzt eine Niere mit 6 MM, die Anzahl der Patienten in den Gruppen 4 MM und 5 MM war höher, nur noch wenige Patienten erhielten eine sogenannte Full-house-Niere mit 0 MM (12,8% vs. 22%).

Der Quotient Missmatch pro Patient lag hier bei 2,3.

In Abbildung 2 sind die Transplantatüberlebenszeiten in Relation zur HLA-Kompatibilität bei 311 Nierentransplantationen über einen Zeitraum von 84 Monaten dargestellt. Die Patientengruppen 5 MM und 6 MM wurden wegen zu geringer Fallzahl nicht berücksichtigt.

↓21

Abbildung 2:
Transplantatüberleben unter Berücksichtigung der Missmatchanzahl auf Ebene von split-Antigenen

Statistisch sichern ließen sich die Unterschiede zwischen den einzelnen Missmatch-Gruppen nicht.

Tabelle 6: Transplantatüberleben und Nichtfunktion unter Betrachtung der MM-split-Anzahl

 

0 MM-split

1 MM-split

2 MM-split

3 MM-split

4 MM-split

1-Jahres-TÜZ

83 %

74 %

82 %

77 %

79 %

2-Jahres-TÜZ

78 %

74 %

82 %

72 %

77 %

5-Jahres-TÜZ

72 %

57 %

53 %

57 %

48 %

NF (n)

4 / 42

8 / 51

8 / 76

9 / 86

8 / 56

NF (in %)

9,5 %

15,7 %

10,5 %

10,5 %

14,3 %

↓22

Die Patienten mit 0 MM-split hatten im Vergleich zu den anderen Gruppen die besten Überlebenszeiten (72% nach 5 Jahren) und die wenigsten Nichtfunktionen (9,5%). Kein wesentlicher Unterschied bestand zwischen den anderen MM-split-Gruppen untereinander. Die schlechtesten Langzeitergebnisse erzielten Patienten mit 4 MM-split. Diese hatten auch zusammen mit Patienten der 2 MM-split-Gruppe prozentual die meisten Nichtfunktionen mit 14-15%.

3.1.3 MM-creg

In dem vorherigen Abschnitt wurde mit der Betrachtung der Missmatch-Situation auf Antigen-split-Ebene versucht, eine bessere Gewebeverträglichkeit zu erreichen durch höhere Übereinstimmung der Substrukturen der HLA-Antigene von Spender und Empfänger. Auf die Überlebenszeit hatte das keinen wesentlichen Einfluß. Die Anzahl von Paaren mit besserem Match wurde reduziert.

Ein weiteres Match-Verfahren versucht, durch Vernachlässigung der Unterschiede in der Substruktur und Betonung allgemeiner gemeinsamer Antigenstrukturen, Antigene zusammenzufassen in sogenannten kreuzreagierenden Gruppen (Cross Reacting Group= CREG). Die biologische Relevanz dieser Kreuzreaktionen ist bekannt aus humoralen Immunantworten auf ein bestimmtes HLA-Antigen, bei denen auch Antikörper gegen die sogenannten kreuzreagierenden Antigenspezifitäten gebildet werden.

↓23

Die kreuzreagierenden Antigene werden nicht mehr als inkompatibel gewertet und den Antigenübereinstimmungen gleichgesetzt. Durch Einbeziehung der kreuzreagierenden Antigene in die Spender-Empfänger-Selektion gibt es Versuche, insbesondere in den USA, eine größere Zahl von Spender-Empfänger-Paaren mit besserem Matchgrad zu transplantieren.

Die Zuordnung der kreuzreagierenden Gruppen erfolgte für die Antigene der HLA-DR-Loci entsprechend der Tabelle von Biotest nach MAYR (WHO Report 11th Workshop 1991) in Tabelle 7 und für die Antigene der HLA-A- und -B-Loci nach RODEY (66) in Tabelle 8.

Tabelle 7:
Darstellung von kreuzreagierenden Gruppen mit dazugehörigen Antigenen der HLA-DR-Loci

DR 1 (103), 6 (13,14), 10

DR 2 (15,16), 6 (13,14)

DR 3 (17,18), 5 (11,12), 6 (13,14), 8

DR 4, 7, 9

↓24

Tabelle 8:
Darstellung von kreuzreagierenden Gruppen mit dazugehörigen Antigenen der HLA-A- und –B-Loci

CREG

Assoziierte HLA-Genprodukte

Antigen-Häufigkeit

 

1C

A

1, 3, 9 (23, 24, 34), 10 (25, 26), 11,

19 (29, 30, 31, 32, 33), 28 (68, 69)

88 %

2C

A

2, 9 (23, 24), 28 (68, 69)

60 %

5C

B

5 (51, 52), 15 (62, 63), 17 (57, 58), 18, 35, 53, 70 (71, 72)

67 %

7C

B

7, 13, 22 (54, 55, 56), 27, 40 (60, 61), 41, 42, 47, 48

51 %

8C

B

8, 14 (64, 65), 16 (38, 39), 18

35 %

12C

B

12 (44, 45), 13, 21 (49, 50), 40 (60, 61), 41

47 %

Um die Bedeutung eines CREG-Matching auf die Immunantwort zu prüfen, berücksichtigten wir die Kreuzreaktionen im vorliegenden Patientenkollektiv. Es ergab sich somit eine erweiterte Definition des bisherigen Missmatch, welche mit der Kurzbezeichnung MM-creg geführt wurde.

Die Patienten verteilten sich jetzt folgendermaßen auf die einzelnen Gruppen:

↓25

Tabelle 9: Verteilung der Patienten in die AK-Gruppen unter Betrachtung der MM-creg-Anzahl

Anzahl MM-creg :

0

1

2

3

4

Pat. aus AK-Gruppe 1

90

64

41

6

1

202

Pat. aus AK-Gruppe 2

13

11

4

1

0

29

Pat. aus AK-Gruppe 3

14

9

5

1

0

29

Pat. aus AK-Gruppe 4

26

15

7

0

0

48

Pat. aus AK-Gruppe 5

8

7

3

1

0

19

(n) :

151

106

60

9

1

327

(in %) :

46,2

32,4

18,3

2,8

0,3

100

Im Vergleich zum Matching auf MM-broad-Ebene trat eine (theoretische) Verbesserung der HLA-Kompatibilität auf. Die höchste Abweichung zwischen Spender und Empfänger betrug jetzt 4 Missmatche. Fast die Hälfte der Patienten (46,2%) erhielt ein vollständig kompatibles Organ. Der Quotient Missmatch pro Patient betrug hier 0.79.

Abbildung 3 zeigt die TÜZ für die Patienten in den Gruppen 0-2 MM-creg (317 TX) über einen Zeitraum von 84Monaten. Die Fallzahlen in den Gruppen 3 MM-creg und 4 MM-creg waren zu gering.

↓26

Abbildung 3:
Transplantatüberleben unter Berücksichtigung der Missmatchanzahl auf Ebene von creg-Antigenen

Ein signifikanter Unterschied in der TÜZ konnte teilweise zwischen Patienten mit 0 MM-creg und Patienten mit 2 MM-creg in den ersten 3 Jahren nachgewiesen werden.

Tabelle 10: Transplantatüberleben und Nichtfunktion unter Betrachtung der MM-creg-Anzahl

 

0 MM-creg

1 MM-creg

2 MM-creg

1-Jahres-TÜZ

83 %

79 %

68 %

2-Jahres-TÜZ

81 %

76 %

65 %

3-Jahres-TÜZ

76 %

72 %

62 %

5-Jahres-TÜZ

60 %

51 %

49 %

NF (n)

14 / 151

11 / 106

12 / 60

NF (in %)

9,3 %

10,4 %

20 %

↓27

Die besten Ergebnisse wiesen Patienten mit 0 MM-creg auf (beste prozentuale Überlebenszeit, niedrigste NF-Rate). Patienten mit 2 MM-creg zeigten vor allem in den ersten 3 Jahren nach Transplantation einen deutlich schlechteren Verlauf als die beiden anderen Patientengruppen. Vor allem fiel hier der hohe Anteil von nicht-funktionierenden Transplantaten auf (20%).

3.1.4 Vergleich der Missmatch-Typen

Aufgrund unterschiedlicher Definitionen der Gewebeübereinstimmung ist eine Einteilung der Patienten in verschiedene Missmatch-Gruppen möglich.

Tabelle 11: Gegenüberstellung der MM-Anzahl bei unterschiedlicher MM-Definition

 

0 MM

1 MM

2 MM

3 MM

4 MM

5 MM

6 MM

MM / Pat.

MM-split

13 %

16 %

23 %

26 %

17 %

4 %

1 %

2,34

MM-broad

22 %

13 %

34 %

25 %

5 %

1 %

-

1,79

MM-creg

46 %

32 %

18 %

3 %

1 %

-

-

0,79

↓28

Die Definition auf Ebene der split-Antigene ist von den hier verglichenen die detailierteste und weist somit die geringste Anzahl an 0 MM-Paaren bzw. die durchschnittlich höchste Anzahl an Missmatch / Patient auf (2,34). Die broad-Definition erzielt eine höhere Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger. Es findet eine Verschiebung der Patienten in bessere Missmatch-Gruppen statt. Im Durchschnitt erhielt jeder Patient nur noch 1,79 Missmatche. Die höchste Übereinstimmung zeigte die creg-Definition. Allein 46% der Patienten befanden sich in der 0 MM-Gruppe, die Mehrzahl der Patienten weist maximal 2 Missmatche auf, und keiner erhielt ein Organ mit mehr als 4 Missmatchen. Im Schnitt erhielt jeder Patient eine Niere mit 0,79 Missmatchen.

Bedingt die höhere Übereinstimmung auch eine bessere Transplantatfunktion? Zum Vergleich sind in der Tabelle 12 die Überlebenszeiten der Transplantate mit voller Kompatibilität gegenübergestellt:

Tabelle 12:
Transplantatüberleben und Nichtfunktion unter Betrachtung verschiedenener 0 MM-Definitionen

 

NF

1-Jahres-TÜZ

2-Jahres-TÜZ

5-JahresTÜZ

0 MM-split

9,5 %

83 %

78 %

72 %

0 MM-broad

12,5 %

80 %

77 %

69 %

0 MM-creg

9,3 %

83 %

81 %

60 %

↓29

Während sich die Transplantatüberlebenszeit in den ersten zwei Jahren zwischen den einzelnen Missmatch-Gruppen kaum unterscheidet, ist nach fünf Jahren ein leichter Vorteil der MM-split-Gruppe zu beobachten. Die geringste Transplantatüberlebenszeit offenbart sich bei der Gruppe mit der weitesten Kompatibilitätsdefinition (MM-creg).

3.1.5 MM-ast

Eine neue Betrachtung der Antigenverwandtschaft geht über die Definition der Verwandtschaft von Antigen-Splits hinaus. Die Antigen-Splits waren zunächst nach Analyse der biologischen Reaktion (Antikörperbildung) definiert worden. Diese Beobachtung konnte in der molekularen und genetischen Struktur durch Analyse der Aminosäuren- bzw. Basensequenzen verifiziert werden.

Definitionsgemäß repräsentiert jedes HLA-Molekül eine individuelle Sequenz von polymorphen Triplets. Einige dieser Triplets liegen in der dreidimensionalen Molekülstruktur an Positionen der Protein-Sequenz, wo sie von Antikörpern erreicht werden können. Diese Regionen befinden sich vor allem auf -Helix und -Loop und werden als Antigen-Bindungsstellen bezeichnet. Sie stellen potentiell immunisierende Epitope dar. Einige sind spezifisch nur auf einem Antigen vorhanden, andere werden von mehreren verschiedenen breiten oder split-Antigenen expremiert. Patienten können nur gegen solche Triplets Antikörper bilden, die auf ihren eigenen HLA-Molekülen nicht vorkommen.

↓30

Als Kurzbezeichnung wurde diese Gruppe mit MM-ast geführt.

Die Verteilung der Patienten in die einzelnen MM-ast-Gruppen stellt Tabelle 13 dar.

Tabelle 13: Verteilung der Patienten in die AK-Gruppen unter Betrachtung der MM-ast-Anzahl

Anzahl MM-ast :

0

1-5

6-10

11-15

16-20

>20

Pat. aus AK-Gruppe 1

40

20

56

30

33

23

202

Pat. aus AK-Gruppe 2

8

5

5

4

3

4

29

Pat. aus AK-Gruppe 3

4

5

7

6

4

3

29

Pat. aus AK-Gruppe 4

8

15

12

8

2

3

48

Pat. aus AK-Gruppe 5

1

3

8

4

3

0

19

(n) :

61

48

88

52

45

33

327

(in %) :

18,6

14,7

26,9

15,9

13,8

10,1

100

↓31

In den einzelnen Gruppen bestand eine Normalverteilung.

Die Transplantatüberlebenszeit der einzelnen Gruppen wird in Abbildung 4 für 327 Patienten über einen Zeitraum von 84 Monaten dargestellt:

Abbildung 4:
Transplantatüberleben unter Berücksichtigung der Missmatchanzahl auf Ebene von Aminosäuretriplets

↓32

Es bestand ein signifikanter Unterschied in der TÜZ von Patienten mit 0 MM-ast im Vergleich zu der TÜZ von Patienten mit 1-5 MM-ast.

Tabelle 14: Transplantatüberleben und Nichtfunktion unter Betrachtung der MM-ast-Anzahl

Anzahl MM-ast:

0

1-5

6-10

11-15

16-20

>20

1-Jahres-TÜZ

85 %

71 %

82 %

77 %

78 %

88 %

2-Jahres-TÜZ

82 %

71 %

79 %

73 %

73 %

76 %

5-Jahres-TÜZ

70 %

32 %

61 %

52 %

52 %

58 %

NF (n)

5 / 61

9 / 48

9 / 88

7 / 52

4 / 45

4 / 33

NF (in %)

9,2 %

18,8 %

10,2 %

13,5 %

8,9 %

12,1 %

Die besten Ergebnisse erreichten Patienten mit 0 MM-ast mit 70% funktionierenden Transplantaten nach 5 Jahren. Die anderen MM-ast-Gruppen unterschieden sich nicht wesentlich voneinander. Die schlechtesten Überlebenszeiten waren bei Patienten mit 1-5 MM-ast zu beobachten ( nur 32% funktionierende Transplantate nach 5 Jahren).

3.1.6 MM-iast

↓33

Die Immunantwort auf inkompatibel transplantierte Triplets kann sehr unterschiedlich ausfallen. Einige Triplets führen oft zu einer Antikörperbildung, andere sehr selten. Aufgrund dieser Beobachtungen kann man eine spezielle Gruppe von Triplets definieren, die sogenannten immunogenen Triplets. Diese gehen mit einer häufigen HLA-Antikörperbildung einher. Die anderen Triplets, die selten zu einer immunologischen Reaktion führen, werden nicht mehr als inkompatibel gewertet. Dadurch verbessert sich der Matchgrad. Als Kurzbezeichnung wurde dieses Missmatch als MM-iast geführt.

Tabelle 15: Verteilung der Patienten in die AK-Gruppen unter Betrachtung der MM-iast-Anzahl

Anzahl MM-iast :

0

1-5

6-10

>10

Pat. aus AK-Gruppe 1

46

52

47

57

202

Pat. aus AK-Gruppe 2

8

9

6

6

29

Pat. aus AK-Gruppe 3

4

11

9

5

29

Pat. aus AK-Gruppe 4

11

16

12

9

48

Pat. aus AK-Gruppe 5

1

7

6

5

19

(n) :

70

95

80

82

327

(in %) :

21,4

29,0

24,5

25,1

100

Die Verteilung der Patienten in die einzelnen Gruppen war normal.

↓34

Die TÜZ in Abhängigkeit von den MM-iast-Gruppen ist im folgenden Diagramm für 327 Patienten über einen Zeitraum von 96Monaten dargestellt:

Abbildung 5: Transplantatüberleben unter Berücksichtigung der Missmatchanzahl auf Ebene von immunogenen Aminosäuretriplets

Es war kein signifikanter Unterschied zu beobachten.

↓35

Tabelle 16: Transplantatüberleben und Nichtfunktion unter Betrachtung der MM-iast-Anzahl

 

0 MM-iast

1-5 MM-iast

6-10 MM-iast

>10 MM-iast

1-Jahres-TÜZ

83 %

76 %

84 %

74 %

2-Jahres-TÜZ

80 %

73 %

82 %

70 %

5-Jahres-TÜZ

66 %

43 %

72 %

41 %

NF

7 / 70

12 / 95

9 / 80

10 / 82

NF in %

10 %

12,6 %

11,2 %

12,2 %

Gleichermaßen gute Ergebnisse zeigten Patienten der Gruppe 0 MM-iast und 6-10 MM-iast. Patienten der Gruppen 1-5 MM-iast und >10 MM-iast hatten eine schlechtere Transplantatüberlebenszeit.

3.2 Ergebnisse unter Berücksichtigung der Sensibilisierung

Patienten können durch verschiedene Ereignisse sensibilisiert werden, wie z.B. durch Graviditäten und Transfusionen oder durch vorhergehende Transplantationen.

3.2.1 Sensibilisierung durch Transplantationen

↓36

Die Anzahl von Retransplantierten ist signifikant unterschiedlich zwischen den Patientengruppen (siehe Tabelle 1). In den AK-Gruppen 1 und 2 sind unerwartet viele Ersttransplantierte und wenig Mehrfachtransplantierte; in den AK-Gruppen 4 und 5 sind wenig Patienten mit Ersttransplantation, dafür aber mehr Patienten mit Retransplantationen enthalten. Abbildung 7 zeigt die Funktionszeit von 327 Nierentransplantaten über einen Zeitraum von 8 Jahren.

Abbildung 6: Transplantatüberleben unter Berücksichtigung der Transplantationsanzahl

Nach 96 Monaten war kein signifikanter Unterschied in der TÜZ nachweisbar.

↓37

Tabelle 17: Transplantatüberleben und Nichtfunktion unter Betrachtung der Transplantationsanzahl

 

Erst-TX

Mehrfach-TX

1-Jahres-TÜZ

81 %

67 %

2-Jahres-TÜZ

78 %

67 %

3-Jahres-TÜZ

73 %

67 %

5-Jahres-TÜZ

55 %

57 %

NF (n)

28 / 273

10 / 54

NF (in %)

10,3 %

18,5 %

Es bestand eine höhere Transplantatverlustrate bei Patienten mit Retransplantation in den ersten 12 Monaten. 18,5% der Transplantate nahmen nie ihre Funktion auf, bei den Ersttransplantierten betrug die Zahl der Transplantatversager nur 10,3%. Die 1-Jahres-TÜZ betrug bei Mehrfachtransplantation 67% im Vergleich zu 81% bei Ersttransplantation. Im Verlauf der nächsten Jahre glich sich die prozentuale Überlebenszeit zwischen den zwei Gruppen immer weiter an, bis nach 5 Jahren kein Unterschied mehr zwischen Erst- und Retransplantaten bestand (55% versus 57%).

3.2.2 Sensibilisierung durch Transfusionen

Betrachtet man die Transfusionshäufigkeit der Patienten vor Transplantation, ergeben sich signifikante Unterschiede in den Patientengruppen (siehe Tabelle 1). Patienten mit 0-10 Transfusionen vor TX befinden sich überwiegend in der AK-Gruppe 1 (vor und nach Transplantation AK neg.) und weniger in den AK-Gruppen 4 bzw. 5 (vor und nach Transplantation AK pos). Umgekehrt verhält es sich mit Patienten mit >10 Transfusionen vor TX, hier finden sich verhältnismäßig viele in den AK-Gruppen 4 und 5 und nur wenige in der AK-Gruppe 1.

↓38

Von 295 Transplantierten waren Angaben zu Transfusionen vorhanden. In der folgenden Abbildung 6 wird die Überlebenszeit dieser Transplantate in Abhängigkeit vom Transfusionsstatus über einen Zeitraum von 96 Monaten dargestellt:

Abbildung 7:
Transplantatüberleben unter Berücksichtigung der Anzahl von Transfusionen vor Transplantation

Es ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p<0,05) in der Überlebenszeit.

↓39

Tabelle 18:
Transplantatüberleben und Nichtfunktion unter Betrachtung der Transfusionen vor Transplantation

 

0-10 TF vor TX

>10 TF vor TX

1-Jahres-TÜZ

82 %

70 %

2-Jahres-TÜZ

79 %

67 %

5-Jahres-TÜZ

63 %

46 %

NF (n)

21 / 219

14 / 76

NF (in %)

9,6 %

18,4 %

Die prozentuale Anzahl an nichtfunktionierenden Transplantaten ist in der Gruppe mit >10 Transfusionen fast doppelt so hoch wie in der Gruppe mit 0-10 Transfusionen. Patienten mit mehr als 10 Transfusionen vor TX haben eine signifikant schlechtere Transplantatfunktion als Patienten mit 0-10 Transfusionen vor TX (46% versus 63% nach 5 Jahren).

3.3 Ergebnisse unter Berücksichtigung der Antikörperdynamik

Wie bisher gesehen, wird die Transplantatfunktion von immunologischen Ereignissen, wie z.B. Transfusionen und vorherigen Transplantationen, beeinflußt. Beides kann zur Bildung von HLA-Antikörpern führen. Wie unter Kapitel 2.2. aufgeführt, unterteilten wir folgende Antikörpergruppen:

↓40

AK-Gruppe 1 :

AK vor TX neg. / AK nach TX neg.

AK-Gruppe 2 :

AK vor TX pos. / AK nach TX neg.

AK-Gruppe 3 :

AK vor TX neg. / AK nach TX pos.

AK-Gruppe 4 :

AK vor TX pos. / AK nach TX pos.

AK-Gruppe 5 :

DRA pos.

Die Transplantatüberlebenszeit von 327 Patienten sah hier folgendermaßen aus:

Abbildung 8: Transplantatüberleben unter Berücksichtigung der Antikörpergruppen

↓41

Es bestand ein eindeutig signifikanter Unterschied in der Transplantatüberlebenszeit von Patienten der Antikörpergruppe 1 (ohne Antikörper) im Vergleich zu der Transplantatüberlebenszeit von Patienten der Antikörpergruppen 3, 4 und 5, d.h. Patienten mit positivem Antikörperbefund nach Transplantation.

Tabelle 19: Transplantatüberleben und Nichtfunktion unter Betrachtung der Antikörpergruppen

 

Gruppe 1

Gruppe 2

Gruppe 3

Gruppe 4

Gruppe 5

1-Jahres-TÜZ

86 %

76 %

76 %

60 %

56 %

2-Jahres-TÜZ

83 %

72 %

72 %

58 %

56 %

3-Jahres-TÜZ

78 %

72 %

68 %

56 %

56 %

4-Jahres-TÜZ

72 %

64 %

59 %

47 %

46 %

5-Jahres-TÜZ

67 %

64 %

45 %

35 %

31 %

NF (n)

16 / 202

2 / 29

4 / 29

11 / 48

5 / 19

NF (in %)

7,9 %

6,9 %

13,8 %

22,9 %

26,3 %

Die besten Ergebnisse zeigten Patienten der Antikörpergruppe 1 mit einer 5-Jahres-TÜZ von 67% und einer sehr geringen Nichtfunktionsrate von 7,9%. Patienten der Antikörpergruppe 2 hatten ein fast genauso gutes Outcome mit einer 5-Jahres-TÜZ von 64%. In dieser Gruppe beobachtete man auch die wenigsten Transplantatversager mit einem prozentualen Anteil von 6,9%.

↓42

Die Transplantate der Patienten der Antikörpergruppen 3, 4 und 5 arbeiteten signifikant schlechter. Die 5-Jahres-TÜZ fiel bis auf 31% in der Antikörpergruppe 5. Die Nichtfunktionsrate stieg stark an (13,8% in der Antikörpergruppe 3), jede vierte Niere von Patienten der Antikörpergruppen 4 und 5 nahm ihre Funktion nicht auf.

3.4 Ergebnisse unter Berücksichtigung von klinischen Parametern nach Transplantation

Unmittelbar nach der Transplantation wurden klinische Werte der Patienten engmaschig kontrolliert, wie z.B. Kreatinin im Serum, Kreatininclearance, Urinmenge pro Tag. Weiterhin waren Informationen verfügbar zur Anzahl der Dialysen nach Transplantation und zum Zeitpunkt der Funktionsaufnahme der Niere. Bei einigen dieser Merkmale konnte eine signifikant unterschiedliche Überlebenszeit der Transplantate beobachtet werden. Einige klinische Daten stellt Tabelle 20 in einer Übersicht dar.

Tabelle 20: Transplantatüberleben unter Betrachtung von klinischen Parametern nach Transplantation

TÜZ nach:

1 Jahr

2 Jahre

3 Jahre

4 Jahre

5 Jahre

6 Jahre

 
        
        

Kreatinin nach TX:

       

normal :

92 %

91 %

85 %

78 %

77 %

61 %

 

erhöht :

83 %

79 %

76 %

70 %

52 %

38 %

 
        
        

Dialysen nach TX:

       

0 :

92 %

90 %

85 %

77 %

67 %

46 %

 

1-5 :

86 %

85 %

83 %

73 %

70 %

62 %

 

>5 :

74 %

68 %

64 %

55 %

36 %

24 %

 
        
        

Funktionsaufnahme

       

sofort :

86 %

84 %

79 %

70 %

62 %

46 %

nicht

verzögert :

87 %

83 %

80 %

74 %

61 %

46 %

signifikant

        
        

Krankenhausaufenthalt:

       

<4 Wochen :

85 %

82 %

79 %

74 %

69 %

50 %

 

>4 Wochen :

74 %

71 %

66 %

55 %

43 %

32 %

 

↓43

Patienten, deren Kreatininwert nach Transplantation in den Normbereich (Frauen < 89 mol/l, Männer < 101 mol/l) sank, haben eine längere Transplantatfunktion als Patienten mit weiterhin erhöhten Kreatininwerten.

Ähnliches war zu beobachten bei der Anzahl der Dialysen nach Transplantation, Patienten mit mehr als 5 Dialysen wiesen eine kürzere Transplantatfunktion auf. Die Dauer des Krankenhausaufenthalts korreliert ebenfalls mit der Funktionszeit; Patienten mit einem stationären Aufenthalt unter 4 Wochen zeigten eine längere Transplantatfunktion.

Demgegenüber hatte der Zeitpunkt der Funktionsaufnahme keinen Einfluß auf die Langzeitfunktion.

3.5 Patientenbeispiele zum individuellen Antikörperverhalten

↓44

In den folgenden Tabellen 21 bis 23 sind einige immunologische Risikopatienten beispielhaft aufgelistet, um anhand von konkreten Verläufen verschiedene Reaktionsmuster darzustellen. Dazu wurden statt der Patientennamen die BCD-Codenummern verwendet und die HLA-Typisierung des Empfängers (Rezipient) mit der des Spenders (Donor) noch einmal gegenübergestellt.

Tabelle 21: Gegenüberstellung der HLA-Typisierung von Empfänger und Transplantat

BCD-Nr.

HLA-Typisierung Rezipient

HLA-Typisierung Donor
(fettgedruckt: split-Missmatch-Antigene)

          

1636

A2

A11

B13

B44

DR7

DR11

A2

A32

B44

B50

DR7

DR11

1775

A3

A23

B44

B49

DR12

DR15

A2

A24

B7

B49

DR11

DR15

1747

A3

A34

B47

B65

DR4

DR15

A3

A32

B7

B27

DR4

DR15

1510

A2

A30

B13

B60

DR5

DR10

A1

A11

B70

B61

DR11

DR13

1749

A3

A25

B8

B18

DR2

DR3

A3

A25

B8

 

DR2

DR3

1571

A2

A31

B44

B60

DR3

DR4

A1

A2

B27

B60

DR4

DR8

1842

A1

 

B45

B62

DR7

DR13

A2

A29

B44

B58

DR8

DR13

Tabelle 22: Antikörperverlauf vor und nach Transplantation

Antikörper vor TX

Antikörper nach TX

     

LCT

Spezifität

LCT

Spezifität

DRA

  

1636

0 %

 

48 %

A32,B5,B18,B35

pos.

0 %

1775

0 %

 

36 %

A2 (nur IgM)

pos.

0 %

1747

45 %

 

34 %

B5,B7,B22,B27,B55

pos.

24 %

1510

20 %

B12

47 %

A1,B44

pos.

13 %

1749

99 %

A2,A28

96 %

A2,A28,B35,B44

neg.

96 %

1571

55 %

A1

20 %

A1

pos.

0 %

1842

0 %

 

0 %

 

neg.

0 %

↓45

Tabelle 23: weitere Daten mit Charakterisierung des Respondertyps

BCD-Nr.

TX

TF vor TX

Funktion

Respondertyp

1636

1 / 1

118

verzögert, ja

Responder

1775

1 / 1

2

ja

Responder

1747

1 / 1

41

nie

High Responder

1510

2 / 2

29

verzögert, ja

Responder

1749

2 / 2

54

ja

High Responder

1571

1 / 1

84

ja

Responder

1842

1 / 1

44

verzögert, ja

Low Responder

Responder bezeichnet die Stärke der Immunantwort eines Empfängers auf inkompatible Antigene. Die Einteilung in Respondertypen erfolgte nach folgenden Definitionen:

Low-Responder -

Patienten, die trotz Immunisierung keine HLA-Antikörper bilden

Responder -

Patienten zeigen nach Immunisierung eine HLA-AK-Antwort, die therapeutisch beeinflußbar ist

High-Responder -

Patienten zeigen nach Immunisierung eine HLA-AK-Antwort, die therapeutisch nicht beeinflußbar ist

↓46

Der Patient 1636 zeigte vor Transplantation keine Reaktion im LCT (0%). Er erhielt ein broad-inkompatibles A32, das in einer CREG mit dem eigenen A11 liegt (CREG 1C). Der Patient bildete Antikörper dagegen. Außerdem erfolgte eine Antikörperbildung gegen mehrere Antigene der CREG 5C (B5, B18, B35). Der Patient erhielt mit dem Transplantat ein weiteres inkompatibles B50 aus der CREG 12C. Die Funktionsaufnahme der transplantierten Niere erfolgte verzögert, bei Entlassung konnten im LCT keine Antikörper mehr nachgewiesen werden. Im weiteren Verlauf blieb die Transplantatfunktion über mindestens 7 Jahre gut und stabil.

Einen negativen LCT vor Transplantation zeigte auch Patient 1775. Postoperativ entwickelte er Antikörper gegen das CREG-kompatible A2. Es handelte sich hierbei aber um Antikörper vom IgM-Typ. Eine IgG-Bildung erfolgte nicht. Der Patient konnte mit einem negativen LCT entlassen werden und erreichte eine gute Langzeitfunktion.

Bei dem Patienten 1747 handelte es sich um einen sensibilisierten Patienten: 45% im LCT ohne Nachweis einer Spezifität vor der Ersttransplantation. Insgesamt erhielt er 41 Transfusionen vor der Transplantation. Nach Transplantation bildete der Patient Antikörper gegen die broad-inkompatiblenAntigene B7 und B27 sowie gegen weitere Antigene der CREG 7C (B22, B55). Es konnten auch DRA nachgewiesen werden. Das Transplantat nahm nie seine Funktion auf, der Patient mußte in die Dauerdialysebehandlung zurückkehren.

↓47

Bei Patient 1510 waren vor seiner zweiten Transplantation Antikörper gegen B12 nachweisbar. Er erhielt zwei inkompatible Antigene A1 und B70, zwei CREG-kompatible Antigene A11 und DR13 und zwei broad-kompatible Antigene B61 und DR11. Auf MM-split-Ebene handelte es sich somit um eine 6-Missmatch-Niere. Nach Transplantation konnte eine Antikörperbildung beobachtet werden gegen das inkompatible A1 und gegen B44 (Split von B12). Die positiven Reaktionen im LCT betrugen 47%. Bei Entlassung konnte keine Reaktion gegen A1 mehr nachgewiesen werden, der LCT zeigte B44-Antikörper bei 13% Reaktivität. Nach verzögerter Funktionsaufnahme arbeitete die Niere in den folgenden 8 Jahren gut.

Bei der hochsensibilisierten Patientin 1749 (LCT 99%) sind vor der zweiten Transplantation Antikörper gegen die Antigene A2 und A28 nachweisbar. Die Patientin erhielt eine Full-house-Niere: 0 MM-broad ! Der LCT nach Transplantation war weiterhin hoch positiv mit 96%, zusätzlich zu A2 und A28 traten jetzt auch Antikörper gegen B35 und B44 auf. Es konnten keine DRA nachgewiesen werden, die Niere nahm sofort ihre Funktion auf. Die Transplantatüberlebenszeit betrug mindestens 4 Jahre.

Bei der ebenfalls sensibilisierten Patientin 1571 konnten vor der Ersttransplantation spezifische Antikörper gegen A1 nachgewiesen werden. Die Patientin erhielt im Vorfeld insgesamt 84 Transfusionen. Die transplantierte Niere stimmte in drei Antigen-Loci mit der Rezipientin überein, die anderen drei Antigene waren CREG-kompatibel: A1, B27 und DR8. Auch nach Transplantation konnten im LCT spezifische Antikörper gegen die Inkompatibilität A1 nachgewiesen werden. Auch DRA wurden beobachtet. Trotzdem konnte die Patientin mit guter Transplantatfunktion und negativem LCT (0%) entlassen werden; die TÜZ betrug mindestens 6 Jahre.

↓48

Die Patientin 1842 erhielt bei ihrer ersten Transplantation ein Transplantat mit 5 Split-Missmatchen: A2, A29, B44, B58, DR8. Die Anzahl Missmatche auf broad-Ebene beträgt 4 (A2, A29, B58, DR8). Bei Matching mit kreuzreagierenden Antigenen bleiben 2 MM-creg übrig: A2 und DR8. Trotz dieser hohen Anzahl an Missmatchen bildete die Patientin keine Antikörper; der LCT war vor und nach Transplantation stets 0%. Die Patientin erhielt vor Transplantation insgesamt 44 Transfusionen. Bei verspäteter Funktionsaufnahme arbeitete die Niere mindestens 3 Jahre lang gut.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
27.05.2005