4 Diskussion

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Die Transplantatfunktion hängt von mehreren Spender- und Empfänger-Faktoren ab. Neben klinischen Parametern gehören seitens des Empfängers die Anzahl der Transfusionen, vorherige Transplantationen und die Antikörperdynamik dazu. Die HLA-Kompatibilität allein zeigt vergleichsweise keinen so dominanten Einfluß (67). Zum Nachweis eines signifikanten Unterschiedes sind deshalb größere Fallzahlen notwendig. Opelz konnte in mehreren Multicenter-Studien (68, 69, 70) einen signifikanten Einfluß des Matchgrades auf die Überlebenszeit aufzeigen: mit steigender Anzahl der Missmatche verkürzt sich die Transplantatüberlebenszeit. Auch nach Einführung moderner Immunsuppressiva bleibt eine Abhängigkeit nachweisbar (71). Bei kleineren Fallzahlen kann oft kein Einfluß von HLA-Matching auf die Überlebenszeit gezeigt werden (72, 73).

Programme zur Spender-Empfänger-Auswahl kalkulieren das HLA-Match auf Ebene der split- und broad-Antigene (MM-split bzw. MM-broad). Im untersuchten Patientenkollektiv mit 327 Nierentransplantationen konnte der Einfluß der HLA-Kompatibilität auf den Transplantationserfolg gezeigt werden. Die höchsten Überlebensraten erzielten sogenannte Full-house-Nieren mit 0 Missmatchen. Die schlechteste Funktion zeigten Nieren mit 2 Missmatchen in Form von kürzeren Überlebenszeiten und dem höchsten Anteil an primären Nichtfunktionen. Dieses Ergebnis geht konform mit anderen Arbeiten (74, 75, 76), die ebenfalls zeigen, daß Transplantate mit wenig Missmatchen eine bessere Funktion aufweisen. Der Nachweis eines signifikanten Unterschiedes gelingt in unserer Arbeit aufgrund der relativ kleinen Fallzahlen nicht.

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In der vorliegenden Arbeit wurde das „HLA-Matching“ differenzierter betrachtet hinsichtlich des Auflösungsgrades der HLA-Antigene, die dem Match zugrunde liegen. Das Matching auf split-Ebene brachte keinen weiteren Vorteil. Die Patienten des hier betrachteten Kollektivs zeigten keine Immunantwort gegen inkompatible Splitantigene des Spenders. Allerdings sind in der Literatur Fälle beschrieben, bei denen Patienten nach Transplantation Antikörper bildeten, die gegen ein Split des eigenen broad-Antigens gerichtet waren.

Beim Matching auf Ebene der kreuzreagierenden Gruppen (MM-creg) entstehen aufgrund der großen Gruppen kompatibler Antigene die meisten Übereinstimmungen (77). Die Mehrzahl der Patienten tolerieren kreuzreagierende Antigene. Allerdings konnten auch Patienten beobachtet werden, die Antikörper gegen kreuzreagierende Antigene bildeten (Patientenbeispiele 1636, 1747 in Tabelle 21-23). Insgesamt betrachtet, reagierten Patienten wesentlich seltener gegen Antigene der eigenen CREG, als gegen Antigene aus einer fremden CREG. Dies geht konform mit Untersuchungen anderer Autoren (78, 79, 80).

In unserem Kollektiv zeigte sich beim Vergleich der Patienten unterschiedlicher MM-creg-Anzahl am deutlichsten der Benefit eines guten Matchgrades auf die Transplantatfunktion (Abbildung 3). Ähnlich zu den Ergebnissen von Zafar (81) und Crowe (82) konnten wir ein besseres Outcome der Patienten ohne Missmatch, vor allem in den ersten Jahren, beobachten. Parallel dazu verkürzte sich die Überlebenszeit der transplantierten Niere, je schlechter der Matchgrad war. Der Unterschied in der Überlebenszeit bildete aufgrund der geringen Fallzahl keine Signifikanz. Allerdings erfolgte die Einteilung in CREG-Missmatch-Gruppen retrospektiv bei zunächst HLA-A-und-B-gematchten Patienten. Eine generelle Anwendung des CREG-Matching anstelle des Matching auf HLA-A-und-B-Ebene ist nach Wujciak (83) nicht zu empfehlen, weil ein gutes CREG-Match in den meisten Fällen mit einem schlechten HLA-A-und-B-Match einhergeht. Empfehlenswert ist die zusätzliche Anwendung zum konventionellen (primären) HLA-A-und-B-Matching. Starzl et al (84) zeigte für 1 MM-Nieren (HLA-A+B) mit 0 MM-creg eine längere Überlebenszeit als für 1 MM-Nieren (HLA-A+B) mit 1 MM-creg. Ähnliche Ergebnisse beschreiben Stobbe et al (85)mit Patienten, die Nieren erhielten mit 1 HLA-A-und-B-MM / 0 HLA-DR-MM. Diese zeigen bei 0-1 MM-creg eine signifikant bessere TÜZ als mit >2 MM-creg. Insgesamt ist ein deutliches Benefit in der Transplantatüberlebenszeit durch CREG-Matchingnicht zu erreichen. Lediglich bei Nieren mit 0-MM-creg kann man eine bessere Organfunktion sehen, als bei Nieren mit >0 Missmatchen (86). Eine interessante Alternative liegt in der Definition von akzeptablen Missmatchen auf Grundlage von kreuzreagierenden Gruppen (87). Insbesondere hochsensibilisierte Patienten können hiervon profitieren, da sich der Pool möglicher Spenderorgane vergrößert.

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Eine neue Methode stellt das Matching auf Aminosäureebene dar (MM-ast und MM-iast). Unterschiedliche HLA-Antigen haben an mehreren Positionen des Moleküls antigene Aminosäurestrukturen. Dadurch treten eine hohe Anzahl von Aminosäure-Missmatchen auf. In dieser Arbeit wurden deshalb mehrere Aminosäure-Missmatche zu Gruppen zusammengezogen. Ein Unterschied in der TÜZ konnte zwischen den einzelnen Gruppen nicht nachgewiesen werden. Allerdings muß man bedenken, daß einerseits die Fallzahlen pro Missmatch-Gruppe relativ gering waren und außerdem die Kompatibilitätsbestimmung auf Aminosäuren-Ebene retrospektiv erfolgte. Dadurch konnte ein verbessertes Match zwischen Spender und Empfänger nur zufällig zustande kommen. Eine prospektive Studie sollte das Aminosäuren-Matching schon vor der Transplantation zur Spender-Empfänger-Auswahl prüfen. Dadurch würden konkrete Aussagen über eine günstige Beeinflussung möglich werden.

Takemoto et al untersuchten in einer Arbeit ein Matching auf Ebene von Aminosäureepitopen (88). Ein Einfluß auf die Transplantatüberlebenszeit war hier nicht darstellbar. Duquesnoy definierte auf Grundlage des Aminosäuren-Matching akzeptable und nicht-akzeptable Missmatche (89). Er untersuchte in einer retrospektiven Arbeit (90) und in einer Multicenter-Studie (91) hochsensibilisierte Patienten (PRA > 50%). Patienten, die nicht-akzeptable Missmatche erhielten, zeigten eine signifikant kürzere Transplantatüberlebenszeit als Patienten mit akzeptablen Missmatchen. Eine generelle Einteilung von Missmatchen wird deshalb vor Transplantation empfohlen, vor allem bei hochsensibilisierten Patienten.

Das Aminosäure-Matching stellt für die Zukunft einen möglichen Ersatz für das konventionelle HLA-Match dar (92, 93). Dieses Matchprinzip berücksichtigt in höherem Maße die immunologischen Reaktionen der Körperabwehr und den individuellen immunologischen Status eines Transplantatempfängers.

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Neben der Histokompatibilität von Organspendern und –empfängern betrachtet diese Auswertung die humorale Immunantwort (HLA-Antikörper-Antwort) der Patienten vor und nach Nierentransplantation.

Durch wiederholte Transfusionen kann eine HLA-Antikörperantwort induziert werden (94). In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß Patienten mit mehr als 10 Transfusionen vor TX eine signifikant schlechtere Transplantatüberlebenszeit hatten, als Patienten mit weniger Transfusionen. Wir erklären dies mit einer verstärkten Antikörperbildung nach Transplantation durch eine erhöhte Transfusionsrate vor Transplantation (Tabelle 1 und 17). Bei Patienten mit weniger als 10 Transfusionen vor Transplantation beobachteten wir eine geringere Antikörperbildung. Es gibt allerdings auch Patienten mit mehr als 10 Transfusionen ohne Antikörperbildung. Diese Unterschiede in der humoralen Immunantwort sind die Basis für die Einteilung der Patienten in die individuellen Reaktionsmuster „low responder“, „responder“ und „high responder“.

Mehrere Arbeiten treffen Aussagen zu Patienten, die wenige (0-10) Transfusionen erhielten. Eine positive Tendenz (nicht signifikant) zeigten Langer et al (95) für Patienten mit 2-5 Transfusionen vor Transplantation. Eine signifikant schlechtere Überlebenszeit beobachteten Terasaki et al (96) bei Patienten ohne Transfusionen vor Transplantation im Vergleich zu Patienten mit 1-10 Transfusionen. Allerdings wurden in dieser Arbeit Patienten mit mehr als 10 Transfusionen nicht in die Bewertung einbezogen. Eine prospektive Studie führten Opelz et al (97) durch. Die Hälfte der Patienten erhielt vor Transplantation insgesamt 3 Transfusionen, die andere Hälfte erhielt keine. Die Patienten ohne Transfusionen zeigten eine signifikant niedrigere Transplantatüberlebenszeit, als Patienten mit Transfusionen vor Transplantation. Auch Hardy et al sahen einen Vorteil durch Transfusionen (98). Im Gegensatz dazu konnten andere Autoren (99, 100) eine verkürzte Transplantatüberlebenszeit für Patienten mit Transfusionen nachweisen. Entscheidend ist die immunologische Reaktion auf Transfusionen. Mariat et al führten eine prospektive Studie (101) mit Transplantierten durch, die vor Transplantation entweder gematchte oder ungematchte Transfusionen (mit HLA-Inkompatibilitäten) erhielten. Sie konnten zeigen, daß die ungematchten Transfusionen zu einer vermehrten HLA-Antikörperbildung führten, und daß diese Patienten eine signifikant schlechtere Transplantatüberlebenszeit aufwiesen.

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Auch durch vorhergehende Transplantationen können Patienten sensibilisiert werden in Form einer HLA-Antikörperbildung und zeigen bei Retransplantation eine verstärkte immunologische Reaktion mit vermehrter akuter und chronischer Abstoßung (102). Patienten mit Erst-Transplantation zeigen dementsprechend eine bessere Transplantatfunktion (103). Im hier untersuchten Patientenkollektiv ließ sich nur für die ersten Jahre ein Unterschied nachweisen, im weiteren Verlauf glichen sich die Ergebnisse aneinander an. Wir interpretieren das als erfolgreiches Management dieser Retransplantationen mittels Spender-Empfänger-Auswahl, immunologisches Monitoring und Therapie. Coupel et al sahen ebenfalls keine Unterschiede bei Erst- und Retransplantationen (104). Entscheidend für die Transplantatfunktion ist nicht primär die Zahl der Transplantation, sondern das Vorhandensein von Antikörpern. So konnten Opelz und Terasaki beim Vergleich von Erst- und Retransplantationen bei fehlenden Antikörpern eine gleich gute Funktion bzw. bei Vorhandensein von Antikörpern eine gleich schlechtere Transplantatfunktion nachweisen (105). Ähnlich differenziert betrachteten Arndorfer et al retransplantierte Patienten (106) und konnten feststellen, daß Patienten mit langlebigen Ersttransplantaten auch eine gute Funktion des Zweittransplantates aufweisen, während Patienten mit einem raschen Ersttransplantatverlust ein höheres Risiko haben, das Zweittransplantat zu verlieren.

Als wesentlicher Parameter für das Transplantatüberleben hat sich in der vorliegenden Auswertung die immunologische Reaktion der Empfänger erwiesen. Unabhängig von verschiedensten äußeren Faktoren kann man durch die Betrachtung der individuellen Antikörperdynamik vor und nach Transplantation eine Prognose für den Langzeitverlauf stellen. Die längsten Funktionszeiten zeigten Patienten, die weder vor noch nach Transplantation Antikörper gegen ihr Transplantat bildeten (Tabelle 19). Ähnlich gut sieht die Transplantatüberlebenszeit bei Patienten mit Antikörpernachweis vor Transplantation aus, bei denen nach Transplantation keine Antikörper mehr nachweisbar waren. Im Vergleich zu Patienten ohne Antikörpernachweis nach Transplantation haben Patienten mit Antikörperbildung in der Frühphase nach Transplantation ein zweifach höheres Risiko für ein Transplantatversagen (Abbildung 8). Die schlechteste Langzeitfunktion beobachteten wir bei Patienten mit spezifischen, gegen Spenderantigene gerichteten Antikörpern. Dies geht konform mit einer Studie von Nanri (107).

Mehrere Studien betrachten den Einfluß von HLA-Antikörpern auf das Transplantatüberleben. Neben den relevanten IgG-Antikörpern werden häufig IgM-Antikörper nachgewiesen, die jedoch keinen Einfluß auf die Organfunktion zeigen (108). Weiterhin kann zwischen HLA-Antikörpern der Klasse I und II unterschieden werden, deren Einfluß oft unterschiedlich bewertet wird (109, 110). Neben dem klassischen HLA-Antikörpernachweis im Lymphozytotoxtest (111) werden sensitivere Methoden eingesetzt, wie z.B. ELISA (112, 113) oder Flowcytometrie (114, 115). Teilweise wird nur der Antiköperstatus vor Transplantation in die Auswertung einbezogen, teilweise nur der Status nach Transplantation. Je nach Beobachtungszeitraum und Anzahl der Patienten können verschiedene Aussagen getroffen werden. So kann z.B. eine erhöhte Anzahl primär nicht-funktionierender Transplantate bei Patienten mit erhöhtem Antikörperspiegel beobachtet werden (116). Weiterhin können nachgewiesen werden eine verzögerte Funktionsaufnahme (117), vermehrte akute Abstoßungsreaktionen (118, 119, 120), das Auftreten einer chronischen Rejektion (121) und eine verminderte Transplantatüberlebenszeit in Abhängigkeit von der Antikörperbildung (122, 123, 124). In mehreren Arbeiten (125, 126) zeigte sich ein schlechteres Outcome für Patienten mit HLA-Antikörpernachweis vor Transplantation im Vergleich zu Patienten ohne HLA-Antikörpernachweis bzw. einer PRA<10%. Teilweise kann mit steigender Panelreaktivität ein proportionaler Anstieg von Transplantatverlusten beobachtet werden (127). Eine besonders schlechte Überlebenszeit ist nachweisbar für hochsensibilisierte Patienten mit HLA-Antikörpern gegen Klasse I und II vor Transplantation, die eine Niere mit schlechtem Match erhielten (128).

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Ähnliche Ergebnisse sind zu beobachten bei Patienten mit Antikörperbildung nach Transplantation. Diese demonstrieren mehr akute und chronische Abstoßungsreaktionen (129, 130)und eine kürzere Transplantatüberlebenszeit (131), als Patienten ohne Antikörperbildung nach Transplantation.

Einige Autoren (132, 133) beziehen Antikörper sowohl vor Transplantation als auch nach Transplantation in die Auswertung ein und sahen mehr Abstoßungsreaktionen und eine kürzere Transplantatüberlebenszeit bei Patienten mit Antikörperbildung.

Andere Arbeiten (134) können keinen Einfluß der Antikörpersituation auf die Transplantatfunktion nachweisen.

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Literaturberichte und eigene Erfahrungenzeigen, daß HLA-Antikörper das Transplantatüberleben negativ beeinflussen können, dies aber nicht in jedem Falle tun, selbst, wenn sie gegen den Spender gerichtet sind (Patientenbeispiele 1636, 1571, 1510, 1775 in Tabelle 21-23). Die Ursachen sind sicher multifaktoriell. Sowohl die Qualität des Spenderorgans, der klinische Status des Empfängers, die Art der immunsuppressiven Therapie, als auch die individuelle immunologische Reaktivität des Patienten haben Einfluß auf den Transplantationserfolg. In dieser Arbeit hat sich gezeigt, daß (außer bei 0-MM-Transplantationen) weniger der Grad der Histokompatibilität zwischen Spender und Empfänger, als vielmehr die humorale Immunantwort des Empfängers auf inkompatible HLA-Antigene für Abstoßungsreaktionen verantwortlich sind.

Problematisch im Verlauf sind sogenannte High Responder (135). Diese Patienten zeigen nach Transplantation ein typisches Reaktionsmuster mit frühem Auftreten von DRA mit oligo- bis polyspezifischem Reaktionsmuster auch unter Immunsuppression. Solche Patienten stoßen ihr Transplantat oft schnell ab (136, 137). Hier sollte deshalb möglichst eine Transplantation mit der HLA-Kompatibilität 0 Missmatch oder 0 Missmatch unter Abzug kreuzreagierender Antigene erfolgen, um immunologische Reaktionen möglichst zu minimieren (138). Bei Transplantation einer histokompatiblen Niere zeigen diese Patienten unabhängig vom Antikörperstatus eine gute Organfunktion (139) und erreichen eine ähnlich gute Transplantatlangzeitfunktion, wie nicht-sensibilisierte Patienten (140). Beispielhaft konnte ein solcher Patient im Kapitel 3.5. vorgestellt werden.

Vorteilhaft sind Empfänger, die auf Kontakt mit inkompatiblen Antigenen mit einer eingeschränkten Immunantwort reagieren. Diese sogenannten Low-Responder haben weniger akute und chronische Abstoßungsreaktionen (141, 142) und eine längere Transplantatfunktion (143, 144). Eine Ursache für die erniedrigte Immunantwort könnte in einer Toleranzinduktion liegen (145). Die kann z.B. durch Transfusionen ausgelöst sein, wie in mehreren Arbeiten (146, 147, 148), teilweise an Tiermodellen (149), untersucht wurde. Der Vorteil der Low-Responder ergibt sich einmal aus der Möglichkeit, bewußt HLA-inkompatible Organe zu verpflanzen, die toleriert werden, und zweitens aus der Möglichkeit, die Immunsuppression und die damit verbundenen Nebenwirkungen zu reduzieren (150).

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Die Einschätzung der individuellen Antwort der Empfänger ist bisher labordiagnostisch schwierig. Die Messung der Fähigkeit zur zellulären oder humoralen Immunantwort ist nur bei Patienten möglich nach in vivo-Immunisierung. Hierbei sollten sensitive Methoden zum Monitoring von HLA-Antikörpern vor und nach Transplantation eingesetzt werden. Bei HLA-Antikörper positiven Patienten können therapeutische Interventionen, wie z.B. eine Immunabsorption oder Plasmapharese durchgeführt werden.


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27.05.2005