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1.  Einleitung und Problemstellung

Chirale synthetische Arzneistoffe gelangen zunehmend als reine Enantiomere anstelle der bislang eingesetzten Racemate zur therapeutischen Anwendung [1]. Dieser Trend in der Arzneistoffentwicklung berücksichtigt die lange Zeit vernachlässigten unterschiedlichen pharmakodynamischen und -kinetischen Eigenschaften der spiegelbildlichen Enantiomere. Dabei stellt das Eutomer das stärker wirksame oder das weniger mit Nebenwirkungen belastete Enantiomer dar. Das Distomer kann hingegen ohne Wirkung, in seltenen Fällen konträr, meist aber schwächer wirksam sein. Ein Beispiel eines sogar toxisch wirkenden Distomers ist R-DOPA. Sein spiegelbildliches Pendant L-DOPA, das in der Therapie des Morbus Parkinson eingesetzt wird, muss daher in hoher optischer Reinheit vorliegen [2]. Ein Racemat stellt, drastisch formuliert, eine 50 %ige Verunreinigung des Eutomers mit dem Distomer dar. Nicht in jedem Fall ist jedoch die Anwendung des isolierten Eutomers anstelle des Racemates sinnvoll und sollte kritisch hinterfragt werden. Enantiomere Arzneistoffe können im Organismus enzymatischen Prozessen unterliegen, die eine Racemisierung des Enantiomers zur Folge haben. Damit ist ein therapeutischer Vorteil durch Applikation des Eutomers nicht mehr gegeben.

Forschungsschwerpunkt der vorliegenden Arbeit bilden arylsubstituierte N-Methyl-4-piperidyl benzilate. Sind deren Aromaten verschiedenartig substituiert, handelt es sich um chirale Verbindungen mit einem zentralen asymmetrischen Kohlenstoffatom. Aufgrund der ausgeprägten anticholinergen Wirkung stellen N-Methyl-4-piperidyl benzilate potenzielle Arzneistoffe zur Behandlung von Harninkontinenz und Ulkuserkrankung dar. Einigen Vertretern von Benzilaten werden neben den zentral anticholinergen Effekten auch dopaminerge Wirkungen zugesprochen [3, 4]. Verbindungen mit zentral anticholinergen und zusätzlich dopaminergen Effekten können eine neue Wirkstoffklasse von Antiparkinsonika begründen.

Das pharmakologische Profil der Racemateneuer kernsubstituierter N-Methyl-4-piperidyl benzilate wurde bereits ausführlich untersucht [5]. In Radioligand-Bindungsstudien wurde insbesondere die Affinität und Subtypenselektivität der racemischen N-Methyl-4-piperidyl benzilate an muscarinergen Rezeptoren (M1 bis M5) in Abhängigkeit von der aromatischen Substitution genauer betrachtet. Neben schwachen Anticholinergika wurden hoch potente Benzilate gefunden, die mit dem Standardantagonisten Atropin vergleichbar sind. Die untersuchten Verbindungen weisen eine leichte Präferenz zum M1-Rezeptor auf. Die hohe [Seite 18↓]Toxizität bekannter, unsubstituierter Benzilate konnte unter Erhalt der anticholinergen Wirksamkeit durch Kernfunktionalisierung gesenkt werden.

UntersuchungenzudenenantiomerenN-Methyl-4-piperidylbenzilaten(Eutomerund Distomer) wurden bisher nicht durchgeführt. Dabei lassen enantiomere Verbindungen nicht nur Affinitätsunterschiede an den Muscarinrezeptoren, sondern auch unterschiedliche Selektivität an den muscarinergen Rezeptorsubtypen erwarten. Eine Modifizierung der Wirkqualität in Abhängigkeit von der absoluten Konfiguration des zentralen asymmetrischen Kohlenstoffatoms für N-Methyl-4-piperidyl benzilate wäre somit denkbar. Erste Hinweise auf eine Subtypenselektivität an Muscarinrezeptoren in Abhängigkeit vom stereogenen Zentrum konnten für parasubstituierte Benzilate des 3-Chinuclidinols erhalten werden [6]. Die Entwicklung von Verbindungen mit muscarinerger Subtypenselektivität besitzt eine besondere Bedeutung in der Therapie von Harninkontinenz (M3-Selektivität) und Ulkuserkrankung (M1-Selektivität).

Ausgehend von der Hypothese, dass die stereochemischen Eigenschaften von N-Methyl-4-piperidyl benzilaten Auswirkungen auf die Affinität und Selektivität zu den einzelnen Muscarinrezeptoren haben, ist das Ziel dieser Arbeit, durch Variation von sterischen Parametern eine weitere Wirkungsoptimierung dieser Substanzklasse vorzunehmen. Zudem soll der Einfluss elektronisch verschiedenartiger Arylsubstituenten auf die Rezeptor-Ligand-Wechselwirkung untersucht werden (Tab. 1). Dazu werden die reinen Enantiomere der arylsubstituierten N-Methyl-4-piperidyl benzilate dargestellt, die optischen Antipoden analytisch charakterisiert und die isolierten Enantiomere Radioligand-Bindungsstudienunterzogen.DieArbeitbautaufUntersuchungenzuracemischen N-Methyl-4-piperidyl benzilaten [3] auf und ergänzt diese durch die stereochemische Betrachtung der Enantiomere. Zur Darstellung der enantiomerenreinen Verbindungen werden stereoselektive Synthese, Kristallisationsmethoden, chromatographische und enzymatische Methoden systematisch untersucht. Die hierbei erhaltenen Zielstrukturen variieren in der absoluten Konfiguration des asymmetrischen zentralen Kohlenstoffatoms und der Substitution des aromatischen Rings. In Radioligand-Bindungsstudien soll der Einfluss der absoluten Konfiguration und der elektronisch verschiedenartigen Arylsubstituenten auf die Affinität und Subtypenselektivität an muscarinergen Rezeptoren untersucht werden.


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Tab. 1: Enantiomere Zielstrukturen der N-Methyl-4-piperidyl benzilate

Absolute Konfiguration

Arylsubstitution

R

S

R 1

R 2

R 3

1

2

H

H

3

4

H

H

5

6

H

H

7

8

H

H

9

10

H

H

11

12

H

H

13

14

H

15

16

H

H

17

18

H

H

 

Die klassische Wirkstoffoptimierung, bei der systematisch die Leitstruktur abgewandelt und die Auswirkung dieser Abwandlung auf Affinität und Subtypenselektivität an muscarinergen Rezeptoren untersucht wird, soll durch Molecular Modelling sinnvoll ergänzt werden. Diese in der Arzneistoffforschung anerkannte computergestützte Methode wird in dieser Arbeit für basisch substituierte Benzilsäureester eingesetzt. Hierbei soll auf Grundlage der experimentellen Radioligand-Bindungsdaten die Bindungsstelle im transmembranären Bereich des G-proteingekoppelten Rezeptors identifiziert werden. Das realistische dreidimensionale Bindungsmodell antagonistisch wirksamer Benzilate an Muscarinrezeptoren soll Aufschluss über räumliche Wechselwirkungen des Liganden mit dem Rezeptorprotein geben.


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03.02.2005