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2.  Theoretischer Teil

2.1. Die Leitstruktur N-Methyl-4-piperidyl benzilat und verwandte Verbindungen mit anticholinerger Wirkung

Die Leitstruktur der vorliegenden Arbeit ist das N-Methyl-4-piperidyl benzilat – ein M-Cholinozeptor-Antagonist (Abb. 1). Durch kompetitiven Antagonismus blockieren M-Cholinozeptor-Antagonisten die acetylcholinvermittelte Erregungsübertragung an Muscarinrezeptoren. Bisher wurden 5 Subtypen der Muscarinrezeptoren mit molekularbiologischen Techniken nachgewiesen – M1 (ZNS), M2 (Herz), M3 (glatte Muskulatur), M4 (Vorderhirn, Hippocampus), M5 (unbekannt). Aufgrund der vielfältigen Funktionen der Muscarinrezeptoren werden M-Cholinozeptor-Antagonisten unter anderem bei Spasmen der glatten Muskulatur, Parkinson-Syndrom, bradykarden Herzrhythmus-störungen eingesetzt [7]. Durch eine Verbesserung der Subtypenselektivität können Verbindungen gezielt für eine Indikation einsetzt werden. Daneben lassen sich unerwünschte Wirkungen minimieren. Jedoch erschwert die hohe Homologie innerhalb der Muscarinrezeptorsubtypen das Auffinden selektiv wirksamer Verbindungen.

Abb. 1: Anticholinerg wirksame Verbindungen


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Harninkontinenz. Für die Behandlung von Harninkontinenz werden gegenwärtig Arzneistoffe, die an Subtypen M1 bis M5 des muscarinergen Rezeptors wenig selektiv antagonistisch wirken, angewendet. Nebenwirkungen sind dabei Mundtrockenheit, Mydriasis und Herz-Kreislaufbeschwerden [8, 9]. Solche Anticholinergika sind das chirale Tolterodin (R-Enantiomer) und das achirale Propiverin. Ziel ist die Entwicklung blasenselektiver, d. h. bevorzugt am M3-Rezeptor angreifende Therapeutika [10].

Ulkuserkrankung. Ein Therapeutikum mit M1-selektiven Eigenschaften wie das achirale Pirenzepin kann zur Behandlung der Ulkuserkrankung eingesetzt werden [11]. Durch kompetitive Blockade der M1-Rezeptoren wird die Salzsäure- und Pepsinogen-Sekretion gehemmt. Nichtselektive Muscarinantagonisten wie Atropin zeigen diesen Effekt erst bei einer Dosierung, die bereits verstärkte Nebenwirkungen verursacht.

Parkinson-Syndrom. Zur medikamentösen Therapie des Parkinson Syndroms werden unter anderem dopaminerge Agonisten (Bromocriptin, Lisurid) und zentral wirksame Anticholinergika eingesetzt [12]. Das Trihexyphenidyl, eine chirale Verbindung und zentral wirksames Anticholinergikum, wird derzeit als Racemat zur Parkinsontherapie angeboten. Die Verbindungsklasse der N-Methyl-4-piperidyl benzilate bilden mit ihrer mitunter dualistischen anticholinergen und indirekt dopaminergen Wirkung eine neue Klasse potenzieller Antiparkinsonika [5].

Weitere Indikationsgebiete anticholinerg wirksamer Verbindungen sind Asthma bronchiale (Bronchodilator: Ipratropiumbromid) und Kinetosen (Antiemetikum: Scopolamin).

In der experimentellen Pharmakologie finden Tritiummarkierte Benzilate als hochaffine, nicht selektive Liganden des Muscarinrezeptors zur quantitativen Erfassung von Pharmakon-Muscarinrezeptor-Wechselwirkungen in Radioligand-Bindungsstudien An-wendung. Wegen ihrer psychotomimetischen Wirkung standen basische Benzilsäureester für die Entwicklung von chemischen Kampfstoffen im Interesse. Das 3-Chinuclidinyl benzilat gehörte seit etwa 1961 zum Bestand der strukturmäßigen Kampfstoffe der US-Armee [13].


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2.2.  Stereoselektive Darstellung chiraler α-Hydroxyester – eine Literaturübersicht

2.2.1. Allgemein

Tertiäre α-Hydroxyester finden sich als Grundstruktur in einer Vielzahl biologisch wirksamer Verbindungen wieder. Besonders in der Klasse der Muscarinrezeptor-Antagonisten stellen tertiäre α-Hydroxysäuren in Form von Phenyl- oder Diphenyl-Derivaten einen Grundbaustein dar (Abb. 2).

Abb. 2: α-Hydroxyester mit stereogenem Zentrum

Racemische α -Hydroxyester. Die Synthese racemischer α-Hydroxyester gelingt durch Addition metallorganischer Reagenzien an die Carbonylfunktion von α-Ketoestern. Der Angriff des Nucleophils (Nu-) an das sp2-hybridisierte Kohlenstoffatom kann aufgrund der Planarität der Carbonylgruppe von beiden Seiten gleichermaßen erfolgen (Schema 1). Handelt es sich wie bei Methyl phenylglyoxylat um enantiotope Seiten, erfolgt der Angriff des Nucleophils von der re- und si-Seite. Als Folge entstehen R- und S- Enantiomere im Verhältnis 1:1 (Racemat).

Schema 1: Angriff des Nucleophils an das Carbonyl-C-Atom des Phenylglyoxylates


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Optisch aktive α -Hydroxyester. Die Notwendigkeit der Darstellung enantiomerer α-Hydroxyester führte in der Vergangenheit zu einer intensiven Suche, durch stereoselektive Synthese zu den Enantiomeren zu gelangen.

Optisch aktive α-Hydroxyester lassen sich durch Addition von organometallischen Reagenzien an chiralen α -Ketoestern ge-winnen. Die chirale Information befindet sich im Esterrest und kann als Alkohol unproblematisch in den Ester eingeführt und ebenso leicht wieder entfernt werden (Schema 2).

Schema 2: Chirale Information im Ester

Der nucleophile Angriff auf eine diastereotope Carbonylgruppe führt zur Bildung eines Diastereomerengemisches. Das Verhältnis der Diastereomere wird entscheidend von der Art der im Molekül befindlichen chiralen Information bestimmt. Die Funktionsweise des chiralen Hilfsmittels besteht darin:

Eine große Anzahl chiraler Alkohole wurde in diesem Zusammenhang untersucht. Von denen sich die meisten alkoholischen Auxiliare als nicht effizient erwiesen.

Alle herkömmlichen und in der Literatur beschriebenen Versuche, enantiomerenreine α-Hydroxyester stereoselektiv zu synthetisieren, basieren im Wesentlichen auf einer Addition von metallorganischen Reagenzien an chiralenα-Ketoestern. Die Methoden differieren hinsichtlich der chiralen Information im alkoholischen Rest des Ketoesters, der verwendeten Metallorganylen, des Lösungsmittels, der Temperatur und Zusätze wie N,N,N´,N´-Tetramethylethylendiamin (TMEDA) und Zinkchlorid.

Mc Kenzie legte 1904 den Grundstein für die asymmetrische Addition an α-Ketoestern [14]. Unter Verwendung der neu entdeckten Grignard-Reaktion war das der Beginn intensiver Studien. Die Untersuchungen wurden durch Prelog fortgesetzt [15], dessen daraus hervorgehende Verallgemeinerung als Prelog-Regel [16] noch heute Bestand hat. Seither wurden viele Versuche unternommen, die enantiomere Reinheit der bisher nur enantiomer angereicherten Produkte (0 bis 30 % ee) zu erhöhen.


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2.2.2.  Prelog-Regel

Durch Addition von Grignard-Reagenzien an α -Ketoester eines chiralen Alkohols entsteht ein neues stereogenes Zentrum mit unbekannter absoluter Konfiguration. Die Prelog -Regel beschreibt den Angriff des Nucleophils (re- oder si-Seite) in Abhängigkeit von der Konfiguration des chiralen sekundären oder tertiären Alkohols (Schema 3).

Schema 3: Prelog-Regel, S: small, M: medium, L: large

Wenn die Carbonylgruppen des Ketoesters antiperiplanar angeordnet sind und der L-Substituent auf der gleichen Ebene wie die Carbonylgruppen steht, greift das Grignard-Reagenz (R1MgX) von der Seite mit dem kleinen Substituenten (S) an. Das heißt: besitzt der chirale Alkohol S-Konfiguration, erfolgt der Angriff des Grignard-Reagenzes von der re-Seite.

Anwendung der Prelog-Regel:

2.2.3. Chirale α-Ketooxazoline

Meyers und Slade verwendeten erstmals chirale α-Ketooxazoline als chirale Gruppe [17]. Sie untersuchten die Addition von Grignard- und Organolithium-Reagenzien (Schema 4). Um ein Optimum an chiraler Induktion zu erreichen, wurden Lösungsmittel, Temperatur und die Substitution (G) des chiralen α-Ketooxazolins variiert. Die Addition von Methylmagnesiumbromid oder Methyllithium lieferte eine enttäuschende chirale Induktion (0 bis 9 % ee). Durch Änderung des Lösungsmittels (Diethylether, Tetrahydrofuran) und der Temperatur (–98 bis 0°C) wurde keine Steigerung erzielt. Ein [Seite 25↓]Versuch, die sehr schnell ablaufende Additionsreaktion selektiver zu gestalten, wurde durch Zugabe von TMEDA als Coreaktant erreicht. Durch Komplexierung des Grignard-Reagenzes mit TMEDA konnte die Selektivität signifikant gesteigert (von 9 auf 31 % ee) werden. Desgleichen wurde die Selektivität durch Zugabe von Triethylamin zum Grignard-Reagenz erhöht (von 9 auf 22 % ee). Bereits Ashby zeigte, dass der Einsatz von Triethylamin, welches zu einem monomeren Grignard-Triethylamin-Komplex führt, von Vorteil ist [18]. Weiterhin konnte durch Vergrößerung des Raumbedarfes der organischen Reste des Metallorganyls die asymmetrische Induktion gesteigert werden. In diesem Zusammenhang wurde der Einsatz von Arylmetallen untersucht. Die Anwendung von Aryllithium-Reagenzien bei –78°C in Tetrahydrofuran ergab 62 bis 87 % ee. Die entsprechenden Grignard-Reagenzien zeigten vergleichbare Ergebnisse.

Schema 4: Addition von Grignard- und Organolithium-Reagenzien an α-Ketooxazoline

Ein Modell des Übergangszustandes (a) und eine mögliche Erklärung für die gefundene absolute Konfiguration (b und c) sind in Schema 5 dargestellt. Lithium komplexiert im primären Schritt beide Sauerstoffatome. Die Phenylgruppe am C-5 des Ketooxazolins schirmt die Oberseite des Rings ab. Dadurch greift das Arylcarbanion bevorzugt von der Unterseite an.

Schema 5: Reaktionsmechanismus von Aryllithium an α-Ketooxazoline und daraus resultierende absolute Konfiguration


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Mit Änderung des Substitutionsmusters am Ketooxazolin konnte die Relevanz der Position 5 und der Phenylgruppe in Position 5 für die asymmetrische Induktion bewiesen werden. Durch eine Benzyl-/Phenylsubstitution an C-4 (Abb. 3, e und f) wurden nur geringe enantiomere Überschüsse von 0 bis 40% ee erzielt. Überraschenderweise führte ein Austausch der Methoxymethylgruppe (g) in Position 4 zu einem deutlichen Verlust der Selektivität gegenüber Verbindung d. Somit ist die Methoxymethylgruppe neben der Phenylgruppe am C-5 ebenfalls an den sterischen Wechselwirkungen beteiligt.

Abb. 3: Chirale Oxazoline

2.2.4. Vicinale cis-Aminoindanole

Senanayake et al. untersuchten rigide Aminoalkohole als chirale Hilfsmittel für die stereoselektive Synthese von optisch aktiven tertiären α-Hydroxysäuren. Experimentell wurden vicinale cis-Aminoindanole in den Strukturen a, b, c und d ausführlicher betrachtet (Schema 6) [19].

Zunächst wurde die diastereoselektive Addition vom Cyclohexyl-Grignard-Reagenz an Struktur a unter verschiedenen Bedingungen mit und ohne Zusätze (Zn2+, Ti4+, Mg2+) untersucht. Interessanterweise liefert hierbei die Additionsreaktion bei einer Temperatur von 22°C und unter Zusatz von Zinkchlorid die höchste Selektivität (80:20) (Ausbeute nur 50%). Durch Addition von Phenylmagnesiumchlorid an Cyclohexylketoamid (b) in Tetrahydrofuran bei –78°C konnte eine bemerkenswerte Steigerung der Selektivität (94:6) und höhere Ausbeute (86 %) beobachtet werden.

Da die Hydrolyse der sterisch anspruchsvollen Amide nur mit geringer Ausbeute verläuft, stellen leicht hydrolysierbare Hydroxylester basierend auf dem Indolgrundgerüst eine Weiterentwicklung dar. Bei der Umsetzung von Struktur c mit Cyclohexyl-magnesiumbromid und Zinkchlorid-Zusatz bei 22°C in Tetrahydrofuran wurde eine Enantiomerenanreicherung von nur 84:16 erhalten. Hingegen wies die Addition von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran bei 0°C an Struktur d eine beachtliche diastereofaciale Selektivität von 98:2 auf.


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Schema 6: Stereoselektive Addition an vicinalen cis-Aminoindanolen [19]

2.2.5. (-)-Menthyl phenylglyoxylate

Der Addition von Grignard-Reagenzien an (-)-Menthyl phenylglyoxylate unter Zusatz von Zinkhalogeniden widmeten sich Boireau et al. eingehender (Schema 8). Der Einfluss folgender Parameter auf die asymmetrische Induktion wurde untersucht [20]:

Durch Variation des Lösungsmittels (Diethylether, Tetrahydrofuran) wurde keine signifikante Steigerung der Ausbeute und der asymmetrischen Induktion erzielt. Der Zusatz von Zinkhalogenid wirkt sich positiv auf das Diastereomerenverhältnis aus (Diagramm 1), wobei die Art des Halogenids (ZnCl2, ZnBr2) unbedeutend für die Selektivität ist. Die Reaktivität und Ausbeute kann entscheidend durch das Verhältnis Zinkhalogenid/Grignard-Reagenz gesteuert werden. Ein vorgelagerter Prozess ist die Bildung von symmetrischer und unsymmetrischer Organozinkverbindung. Dabei stellt die


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Unsymmetrische Organozinkverbindung die reaktive Form dar und wird durch einen Überschuss von ZnX2 gebildet (Schema 7, II).

Schema 7: Symmetrische und unsymme-trische Organozinkverbindung

Ein zu großer Überschuss von ZnX2 inhibiert die Additionsreaktion, da ZnX2 und RZnXum die Carbonyle konkurrieren (s. Übergangszustand, Schema 8). Die reaktivste und selektivste Form wurde durch ein Verhältnis von 0,75/1 und 1/1 ZnX2/RMgX erhalten. Der Raumbedarf des organischen Restes des Grignard-Reagenzes hat innerhalb der untersuchten Parameter den größten Einfluss für die Selektivität der diastereofacialen Addition (Schema 8, Diagramm 1).

Diagramm 1: Einfluss des Grignard-Reagenzes und des ZnX2-Zusatzes auf den Diastereomerenüberschuss (de) der Additionsreaktion an (-)-Menthyl phenylglyoxylat in Tetrahydrofuran bei -78°C [20] (s. Schema 8)

Der Diastereomerenüberschuss schwankt in Abhängigkeit vom Raumbedarf des Grignard-Reagenzes zwischen 20 und 80 %. Durch voluminöse organische Reste wie n-Hexyl oder iso-Butyl lassen sich sogar Werte von 86 % de erreichen.


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Die gefundene absolute Konfiguration des α-Hydroxyesters lässt entsprechend der Regel von Prelog auf eine dominante Addition des Grignard-Reagenzes von der si-Seite schließen (Schema 8).

Schema 8: Übergangszustand - Angriff des organischen Restes des unsymmetrischen Zinkorganyls von der si-Seite (R: Alkyl)

Nach einer Hypothese von Whitesell [21] stehen beide Carbonylgruppen im Übergangszustand syn-coplanar zueinander. Somit ist das Metallatom in der Lage, beide Sauerstoffe zu komplexieren. Die Isopropylgruppe am C-2 des Cyclohexylrings schirmt bei Verwendung von (-)-Menthyl phenylglyoxylat die re-Seite der Carbonylgruppe ab. Der Angriff des Nucleophils erfolgt bevorzugt von der si-Seite. Mit Zunahme der raumfüllenden Eigenschaften des Nucleophils, kann die diastereofaciale Selektivität gesteigert werden.

2.2.6. (-)-8-Phenylmenthol als chirales Auxiliar

Eine Weiterentwicklung des chiralen Auxiliars (-)-Menthol (a) stellt das (-)-8-Phenylmenthol (b) dar (Abb. 4). Durch Substitution des Wasserstoffatoms der Isopropylseitenkette wurde ein überaus wirkungsvolles chirales Reagenz geschaffen. Bereits Corey und Oppolzer nutzten (-)-8-Phenylmenthol als sehr effektives chirales Hilfsmittel in der asymmetrischen Synthese [22, 23].

Abb. 4: Chirale Auxiliare

Gute asymmetrische Induktionen lieferten die Diels-Alder-Reaktion, Kupferaddition und intramolekulare En-Reaktion an den Acrylester (c, Abb. 5). Ein rigider Übergangszustand wird postuliert, indem die σ-Bindung der Esterbindung relativ fixiert ist. Dadurch wird eine Seite der π-Bindung des Acrylates abgeschirmt. Whitesell dokumentierte einen [Seite 30↓]ähnlichen rigiden Übergangszustand für die nucleophile Addition an die Carbonylgruppe von (-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylat (d, Abb. 5) [24].

Abb. 5: Chirale Phenylmenthyl glyoxylate

Der Angriff des Nucleophils erfolgt bei Verwendung von (-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylat in Analogie zum (-)-Menthylester (Schema 8) von der si-Seite. In Abhängigkeit der Priorität (nach CIP) des angreifenden Nucleophils und des verwendeten chiralen Alkohols lässt sich die Konfiguration des neu entstehenden stereo-genen Zentrums kontrollieren. Unabhängig von den raumfüllenden Eigenschaften des Grignard-Reagenzes wurden gleichbleibend hohe Diastereomerenüberschüsse von 98 bis 99 % der Verbindung (e) erhalten (Abb. 5). Alle Reaktionen wurden in Diethylether und bei –78°C durchgeführt.

2.2.7. Derivate des (-)-8-Phenylmenthol

Um die sterischen Wechselwirkungen und die Relevanz der Phenylgruppe von (-)-8-Phenylmenthol für die Selektivität genauer erklären zu können, wurden weitere Menthylabkömmlinge durch Whitesell et al. synthetisiert und als chirale Glyoxylsäureester einer En-Reaktion unterzogen (Abb. 6) [25].

Abb. 6: Diastereomerenzusammensetzung in Abhängigkeit von modifizierten Menthyl-derivaten bei der En-Reaktion an Glyoxylaten


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Die systematische Modifikation des chiralen Auxiliars zeigte, dass die Phenylgruppe für hohe Stereoselektivitäten essentiell ist. Die Substitution der Phenylgruppe durch Wasserstoff (b), Methyl (c) oder Cyclohexyl (d) hat eine drastische Verschlechterung der

Selektivität zur Folge. Aus diesen Resultaten folgt, dass die Konformation III, trotz der sterisch günstigeren Konformationen I und II im Übergangszustand bevorzugt ist (Abb. 7).

Abb. 7: Konformationen des (-)-8-Phenylmenthols

Durch π-π-Wechselwirkungen zwischen Phenylring und der mit Lewis-Säure-Katalysator komplexierten Glyoxylat-bindung kann der Übergangszustand stabilisiert werden. Verbindung e in Abb. 6 führt wegen der Zunahme seiner Rotationsmöglichkeiten zu einer Abnahme der Selektivität. Aufbauend auf die vorliegenden Ergebnisse entwickelte Kiesewetter unter Verwendung von (-)-8-Phenylmenthol eine stereoselektive Synthese zur Darstellung optisch aktiver Benzilsäuren. Die erzielten Reinheiten der Diastereomere der Phenylmenthyl benzilate (< 5 % Verunreinigung mit dem unerwünschten Diastereomer) bestätigen die Effizienz des (-)-8-Phenylmenthols als chirales Auxiliar in der stereoselektiven Synthese von α-Hydroxyestern [6].

2.2.8. Zusammenfassung

Bereits vor 100 Jahren wurden erste Versuche unternommen, α-Hydroxyester enantiomerenrein darzustellen. Dazu dienten nucleophile Additionen an chiralen α-Ketoestern. Die größte Bedeutung für die diastereofaciale Selektivität kommt der chiralen Information im Alkoholrest des Esters zu. Zahlreiche chirale Alkohole wurden umfassend auf ihren Einfluss auf die chirale Induktion untersucht. Nur durch Verwendung von (-)-8-Phenylmenthol konnte unabhängig von der strukturellen Voraussetzung des angreifenden Grignard-Reagenzes eine gleichbleibend hohe Stereoselektivität erzielt werden. Weiterhin kann die Stereoselektivität günstig durch niedrige Reaktionstemperaturen (-78°C), Komplexierungszusätze und zunehmenden Raumbedarf des Grignard-Organyls beeinflusst werden.


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03.02.2005