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4.  Experimenteller Teil

4.1. Allgemeine Bemerkungen

4.1.1. Geräte

Die Aufnahme der MS- und NMR-Spektren, die Anfertigung der Röntgenkristallstrukturanalysen, sowie die Elementaranalyse wurden am Institut für Chemie der Humboldt-Universität zu Berlin durchgeführt.

Die umfangreichen Berechnungen für das Molecular Modelling erfolgten am Institut für Pflanzenbiochemie in Halle an einer Workstation mit den Programmen MOE [105], Procheck [110] und Sybyl [109].


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4.1.2.  Lösungsmittel und Chemikalien

Acetanhydrid (Feinchemie Sebnitz), Aceton (Merck), Acetonitril graduent grade (Merck), Aluminiumchlorid (Aldrich), Ammoniak‑Lösung 33 % (Ferak), Ammoniumacetat (Laborchemie Apolda), Ammoniumchlorid (Laborchemie Apolda), Argon (Air Liquide GmbH), Benzoylchlorid (Fluka), Benzylchlorid (Merck), 3-Bromanisol (Aldrich), Brombenzol (Aldrich), 1-Brom-4-butylbenzen (Aldrich), 1-Brom-4-n-butyloxybenzen (Synthon Chemicals GmbH), 4-Brom-N,N-dimethylanilin (Aldrich), Bromthioanisol (Aldrich), 1-Bromo-4-(trifluormethoxy)benzen (Aldrich), n-Butanol (Merck), 4-tert-Butylacetophenon (Aldrich), n-Butylbenzen (Aldrich), tert-Butylbenzen (Aldrich), Butylphenylether (Aldrich), 5-Chlor-1,3-dimethoxybenzen (Aldrich), Chloroform (Baker), Cyclohexan (Ferak), Deuterochloroform ≥ 99,5 % (Merck), (+)-O,O´-Dibenzoyl-D-weinsäure (Fluka), (-)-O,O´-Dibenzoyl-L-weinsäure (Fluka), (+)-Di-O,O´-p-toluyl-D-weinsäure (Fluka), (-)-Di-O,O´-p-toluyl-L-weinsäure (Fluka), Dichlormethan (Merck), Diethylamin (Merck), Diethylether (Baker), Dimethylformamid (Ferak), α,α—Dichlormethyl methyl ether (Aldrich), N,N-Dimethylanilin (Aldrich), Dimethylsulfat (Merck), Dimethylsulfoxid-D6≥ 99,8 % (Merck), Dinatriumhydrogenphosphat-Dodecahydrat (Laborchemie Apolda), 1,4-Dioxan (Laborchemie Apolda), (+)-Di-O,O-p-Toluyl-D-weinsäure (Fluka), Essigsäure 98 % (Fluka), Essigsäure 100 % (Merck), Ethanol (Baker), Ethoxalylchlorid (Aldrich), Ethylacetat (Aldrich), n-Hexan HPLC Reagent (Baker), 3‑Hydroxy-N-methylpiperidin 98 % (Aldrich), 4-Hydroxy-N-methylpiperidin 98 % (Aldrich), Iod (Fluka), Isopropanol (Merck), Kaliumdihydrogenphosphat (Laborchemie Apolda), Kaliumhydroxid (Merck), Magnesiumspäne (Laborchemie Apolda), Methanol (Baker), Methanol graduent grade (Merck), 3‑Methoxybenzaldehyd (Aldrich), 3-Methoxybenzamid (Aldrich), 3-Methoxyphenylbromid, Natrium (Merck), Natrium-dihydrogenphosphat-Dihydrat (Laborchemie Apolda), Natriumhydrogencarbonat (Merck), Natriumhydrogensulfit-Lösung 39 % (Merck), Natriumhydroxid (Chemapol), Natriumsulfat wasserfrei (Riedel-de-Haën), n-Octanol (Merck), Petroleumbenzin 60-80 °C (Baker), Phenylglyoxylsäuremethylester (Aldrich), (-)-8-Phenylmenthol (Aldrich), Phenyl trifluormethylether (Lancaster), Phosphorsäure (Laborchemie Apolda), 4-Piperidinol (Fluka), 2-Propanol HPLC Reagent (Baker), Salzsäure 36 % (Riedel-de-Haën), Schwefelsäure 96 % (Laborchemie Apolda), Selendioxid (Fluka), Stickstoff (Air Liquide GmbH), Tetrahydrofuran (Aldrich), Thioanisol (Aldrich), Toluol (Merck), Triethylamin (Aldrich), 4-Trifluormethylphenylbromid (Aldrich), (2R,3S)-Weinsäure (Merck).

Enzyme: Esterase solution porcine liver (PLE): Ammonium sulfate suspension min. 150 units/mg protein (biuret) (Aldrich), Lipase porcine pancreas (PPL): Type II 100-400 units/mg protein (using olive oil (30 min incubation)), 30-90 units/mg protein (using triacetin) (Aldrich), Lipase Pseudomonas cepacia (PCL): BioChemika powder Color light beige ~50 units/mg (Aldrich), Lipase Candida cylindracea (CCL): BioChemika lyophilized powder (fine) 15-25 units/mg.

Für Reaktionen wie Acylierungen und metallorganische Umsetzungen wurden getrocknete Lösungsmittel verwendet, die nach gängigen Methoden der Laborpraxis hergestellt wurden.


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4.2.  Vergleichssubstanzen

( R,S )-3-Methoxybenzilsäure, 89

C15H14O5

Mr:

258,26 g/mol

Fp:

78-80°C (Ethylacetat/Petroleumbenzin), (75-80°C [5])

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 258 (2), 213 (29), 135 (10), 105 (100), 77 (62)

Synthese, Analytik: [5]

( R,S )-3,5-Dimethoxybenzilsäure, 90

C16H16O5

Mr:

288,29 g/mol

Fp:

92-94°C (Methanol/Wasser), (94-96°C [5])

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 288 (3), 243 (11), 105 (100), 77 (45)

Synthese, Analytik: [5]

( R,S )-Methyl 3,5-dimethoxybenzilat, 91

C17H18O5

Mr:

302,31 g/mol

Fp:

77-79°C (Methanol/Wasser), (77-78°C [5])

MS :

m/z (Irel. [%]) : M+ 302 (3), 243 (18), 105 (100), 77 (41)

Synthese, Analytik : [5]

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 3,4-dimethoxybenzilat, 92

C22H27NO5

Mr:

385,47 g/mol

Fp:

107-108°C (Diethylether), (108-110°C [5])

MS :

m/z (Irel. [%]) : M+ 385 (2), 243 (34), 105 (100), 99 (34), 98 (100), 96 (11), 77 (20)

Synthese, Analytik : [5]

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 3,4-dihydroxybenzilat, 93

C20H23NO5

Mr:

357,39 g/mol

Fp:

122-124°C (Diethylether), (121-123 °C [5])

MS :

m/z (Irel. [%]) : M+ 357 (5), 215 (30), 137 (13), 114 (12), 105 (80), 98 (100), 77 (40)

Synthese, Analytik : [5]


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( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-methoxybenzilat, 94

C21H25NO4

Mr:

355,43 g/mol

Fp:

133-135°C (Chloroform/Diethylether), (134-136°C [115])

Synthese, Analytik: [115]

( R , S )-N-Methyl-3-piperidyl ( R , S )-3-methoxybenzilat, 95

C21H25NO4

Mr:

355,42 g/mol

Fp:

93-95°C (Diethylether), (91-95°C [5])

MS :

m/z (Irel. [%]): kein M+, 105 (30), 98 (12), 97 (100), 96 (11), 77 (18)

Synthese, Analytik: [5]

( R , S )-N-Methyl-3-piperidyl ( R , S )-3,5-dimethoxybenzilat, 96

C22H27NO5

Mr:

385,47 g/mol

MS :

m/z (Irel. [%]): kein M+, 243 (10), 114 (14), 105 (26), 97 (100), 77 (15)

Synthese, Analytik: [5]


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4.3.  Allgemeine Synthesevorschriften und dargestellte Verbindungen

4.3.1. Darstellung enantiomerenreiner substituierter N-Methyl-4-piperidyl benzilate

4.3.1.1. Darstellung substituierter Phenylglyoxylsäuren

Tab. 26: Bezifferung der Phenylglyoxylsäuren

Nr.

Substitution R

Formel

19

20

21

22

23

24


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4- tert -Butylphenylglyoxylsäure, 19

CAS:

7099-90-3

C12H14O3

Mr:

206,24 g/mol

Synthese:

28 mmol (5 g) 4-tert-Butylacetophenon werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 59 mmol (9,3 g) Kaliumpermanganat und 83 mmol (3,3 g) Natriumhydroxid in 600 ml Wasser getropft. Es wird über Nacht unter Eiskühlung gerührt. Der Braunstein wird abfiltriert. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur mit Aktivkohle gerührt und nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle auf pH 6 mit Salzsäure eingestellt. Um unerwünschte saure organische Verbindungen zu entfernen, wird die wässrige Phase bei pH 6 (7-8mal), pH 4 (dreimal) und pH 2 (dreimal) mit Chloroform extrahiert. Die zuletzt erhaltenen Chloroform-Extrakte (pH 2) werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend filtriert, im Vakuum eingeengt und liefern 2,8 g 4-tert-Butylphenylglyoxylsäure [29].

Ausbeute:

48 % d. Th.

Fp:

69-73°C (69-71°C [119])

DC:

FM II: Rf = 0,27

 

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 1,28 s (9H, CH3, C-10 bis C-12; 7,46-7,49 d (2H, Ar-H, C-3,C-5); 8,18-8,21 d (2H, Ar-H, C-2,C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 30,9 (C-10 bis C-12); 35,5 (C-9); 126,0 (C-3, C-5); 129,1 (C-1); 131,3 (C-2, C-6); 160,0 (C‑4); 162,1 (C-8); 183,9 (C-7)

MS :

m/z (Irel. [%]) : M+ 206 (1), 178 (22), 163 (100), 161 (85), 135 (24), 118 (11), 91 (26), 77 (11)

4-Methylmercaptophenylglyoxylsäure, 20

CAS :

53066-99-2

C9H8O3S

Mr:

196,22 g/mol

Synthese:

73 mmol (9 g) Thioanisol und 73 mmol (10 g) Ethoxalylchlorid werden in 100 ml getrocknetem Dichlorethan gelöst und gekühlt. 74 mmol (10 g) Aluminiumchlorid werden portionsweise hinzugegeben. Die Mischung wird 1 h unter Kühlung, dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/konz. Salzsäure geschüttet. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 3mal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Ester (9,5 g) wird mit einer Lösung aus 6,1 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser 1,5 h auf dem Wasserbad verseift und nach dem Abkühlen zweimal mit Diethylether gewaschen. Dann wird die wässrige Phase angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, anschließend filtriert und im Vakuum eingeengt. Die erhaltene Säure wird in Toluol umkristallisiert [116].

Ausbeute:

31 % d. Th. (2 Stufen)

Fp:

109-112°C (Toluol), (111-113°C [116])

DC:

FM II: Rf = 0,23

 

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 2,48 s (3H, CH3, C-9); 7,22-7,25 d (2H, Ar-H, C-3, C-5); 8,22-8,25 d (2H, Ar-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 14,5 (C-9); 124,8 (C-3, C-5); 127,7 (C-1); 131,7 (C-2, C-6); 150,5 (C-4); 161,1 (C-8)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 196 (19), 168 (13), 151 (100), 123 (13), 108 (10), 79 (8), 77 (5)


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4-n-Butylphenylglyoxylsäure, 21

CAS:

128822-59-3

C12H14O3

Mr:

206,24 g/mol

Synthese:

7,5 mmol (1 g) Aluminiumchlorid werden in 15 ml Dichlormethan unter Eiskühlung gegeben. 7,4 mmol (1 g) Ethoxalylchlorid werden vorsichtig dazu getropft. 7,5 mmol (1 g) n-Butylbenzen werden unter weiterem Rühren und Kühlen innerhalb 0,5 h hinzugefügt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 5 h bei Raumtemperatur weitergerührt, dann unter heftigem Umschütteln auf fein zerstoßenes Eis gegossen. Die organische Schicht wird mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Ester wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60, Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt. Anschließend wird der Ester (1,2 g) mit 15 ml einer 6 %igen Natriumhydroxid-Lösung 1,5 h auf dem Wasserbad verseift und nach dem Abkühlen zweimal mit Diethylether gewaschen. Dann wird die wässrige Phase angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird getrocknet und einrotiert [117].

Ausbeute:

51 % d. Th. (2 Stufen)

DC:

FM II: Rf = 0,21

 

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,83-0,88 t (3H, CH3, C-12); 1,28 m (2H, CH2, C-11); 1,55 m (2H, CH2, C-10); 1,97 t (2H, CH2, C-9); 7,24-7,26 d (2H, Ar-H, C-3, C-5); 8,08-8,11 d (2H, Ar-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-12); 22,3 (C-11); 33,0 (C-10); 35,9 (C-9); 129,1 (C-3, C-5); 129,5 (C-1); 131,2 (C-2, C-6); 151,9 (C‑4); 163,4 (C-8); 184,7 (C-7)

MS :

m/z (Irel. [%]) : M+ 206 (2), 178 (20), 161 (100), 149 (9), 136 (26), 91 (35), 77 (6)


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4-Butoxyphenylglyoxylsäure, 22

C12H14O4

Mr:

222,24 g/mol

Synthese:

20 mmol (2,7 g) Aluminiumchlorid werden in 45 ml Dichlormethan unter Eiskühlung suspendiert. 20 mmol (2,7 g) Ethoxalylchlorid werden vorsichtig dazugetropft. Innerhalb von 0,5 h werden 20 mmol (3 g) Butoxybenzen unter weiterem Rühren und Kühlen hinzugefügt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann unter heftigem Umschütteln auf fein zerstoßenes Eis gegossen. Die organische Schicht wird mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der 4-Butoxyphenylglyoxylsäureethylester wird ohne weitere Reinigungsschritte mit einer 6 %igen Natriumhydroxid-Lösung 1,5 h auf dem Wasserbad verseift. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zweimal mit Diethylether geschüttelt, um den nichtverseiften Ester zu entfernen. Dann wird die wässrige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend filtriert und im Vakuum eingeengt getrocknet.

Ausbeute:

53 % d. Th. (2 Stufen)

Fp:

60-61°C (Cyclohexan), (61-62°C [120])

DC:

FM II: Rf = 0,41

 

Detektion: A, B (gelb), C (grau)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,90-0,95 t (3H, CH3, C-12); 1,44 m (2H, CH2, C-11); 1,74 m (2H, CH2, C-10); 4,01 t (2H, CH2, C-9); 6,89-6,92 d (2H, Ar-H, C-3,C-5); 8,37-8,40 d (2H, Ar-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-12); 19,1 (C-11); 31,0 (C-10); 68,3 (C-9), 114,8 (C-3, C-5); 124,3 (C-1); 134,6 (C-2, C-6); 165,6 (C‑4); 167,6 (C-8); 178,1 (C-7)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 222 (9), 177 (85), 121 (100), 93 (15)

4-Dimethylaminophenylglyoxylsäure, 23

C10H11O3

Mr:

193,20 g/mol

Synthese:

[121]

Ausbeute:

68 % d. Th.

Fp:

192-194°C (Wasser/Methanol ), (194-195°C [116])

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,08 s (6H, CH3, C-9, C-10); 6,61-6,64 d (2H, Ar-H, C-3, C-5); 8,39-8,42 d (2H, Ar-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 40,1 (C-9, C-10); 111,1 (C-3, C-5); 119,3 (C-1); 134,8 (C-2, C-6); 155,1 (C‑4); 160,9 (C-8); 179,0 (C-7)

MS :

m/z (Irel. [%]) : M+ 193 (20), 149 (12), 148 (100), 105 (11), 79 (10), 77 (16)


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4-Trifluormethoxyphenylglyoxylsäure, 24

C9H5F3O4

Mr:

234,1 g/mol

Synthese:

60 mmol (8 g) Aluminiumchlorid werden in 60 ml Dichlorethan unter Eiskühlung suspendiert. 53 mmol (7,3 g) Ethoxalylchlorid werden vorsichtig dazugetropft. 50 mmol (8,1 g) Trifluormethoxybenzen werden unter weiterem Rühren und Kühlen innerhalb von 0,5 h hinzugefügt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 5 h bei 50°C erwärmt [118]. Unter heftigem Umschütteln wird das Reaktionsgemisch auf fein zerstoßenes Eis gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Ester wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 9:1) gereinigt. Danach wird 1 Moläquivalent Ester mit 5 Moläquivalenten einer 3 N Natriumhydroxid-Lösung (Wasser/Ethanol 1:1) 0,5 h auf dem Wasserbad verseift. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Mit Chloroform werden die nicht verseiften Bestandteile extrahiert. Zur Entfernung saurer Nebenprodukte wird die wässrige Lösung mit 6 N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Durch weitere Extraktion der sauren Lösung mit Diethylether wird die in Chloroform sehr schlecht bis unlösliche 4-Trifluormethoxyphenylglyoxylsäure erhalten. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.

Ausbeute:

20 % (2 Stufen)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, DMSO-d6, TMS): 6,91-6,94 d (2H, Ar-H, C-3, C-5); 7,77-7,80 d (2H, Ar-H, C-2, C-6); 10,81 (1H, OH)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, DMSO-d6): 116,1 (C-3, C-5); 123,3 (C-1); 132,3 (C-2, C-6); 163,9 (C‑4); 166,8 (C-8); 188,1 (C-7)

MS :

m/z (Irel. [%]): kein M+,166 (4), 122 (10), 121 (100), 93 (35), 77 (16)


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4.3.1.2.  Darstellung der (-)-8-Phenylmenthylester der unsubstituierten/substituierten Phenylglyoxylsäure

(-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylat (25), (-)-8-Phenylmenthyl 4-tert-butylphenyl-glyoxylat (26), (-)-8-Phenylmenthyl 4-methylmercaptophenylglyoxylat (27), (-)-8-Phenylmenthyl 4-n-butylphenylglyoxylat (28), (-)-8-Phenylmenthyl 4-butoxyphenyl-glyoxylat (29): 4,3 mmol der unsubstituierten/substituierten Phenylglyoxylsäure werden mit 4,3 mmol α,α—Dichlormethyl methyl ether bei 50°C 2 h behandelt. Danach wird die Lösung mit 15 ml Dichlormethan verdünnt. Inzwischen werden 4,3 mmol (-)-8-Phenylmenthol in 15 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und 1 ml Triethylamin wird hinzugefügt. Anschließend wird die Lösung des Phenylglyoxylsäurechlorids innerhalb von 20 min zur (-)-8-Phenylmenthol-Lösung hinzugetropft. Das Reaktions-gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 20 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie [6].

Tab. 27: Bezifferung der (-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylate

Nr.

Substitution R

Formel

25

H

26

27

28

29


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(-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylat, 25

C24H28O3

Mr:

364,48 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 8:2

Ausbeute:

81 % d. Th.

Fp:

57-60°C (Ethanol)

DC:

FM I: Rf = 0,69

 

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-1,58 m (15H, CH3, C-22 bis C24, CH2, C-10, C-12, C-13, CH, C-11); 1,97-2,07 m (2H, CH2, C-10, CH, C-14); 4,91-5,00 m (1H, CH, C-9); 6,91-6,96 t (1H, Ar-H, C-19); 7,02-7,07 m (2H, Ar-H, C-18,C-20); 7,15-7,19 d (2H, Ar-H, C-17, C-21); 7,41-7,43 m (2H, Ar-H, C-3, C-5); 7,58 m (1H, Ar-H, C-4); 7,88-7,90 d (2H, Ar-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-24); 26,1 (C-11); 26,9 (C-13); 27,4 (C-22, 23); 31,4 (C-22, C-23); 34,4 (C-12); 40,0 (C-15); 41,4 (C-10); 50,5 (C-14); 77,5 (C-9); 125,3 (C-19); 125,5 (C-17, C-21); 128,0 (C-18, C-20); 128,7 (C-3, C-5); 130,1 (C-2, C-6); 132,6 (C-1); 134,6 (C-4); 150,3 (C-16); 162,7 (C-8); 184,6 (C-7)

(-)-8-Phenylmenthyl 4- tert -butylphenylglyoxylat, 26

C28H36O3

Mr:

420,58 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 8:2

Ausbeute:

83 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,77

 

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,76-1,55 m (24H, CH3, C-22 bis C-24, C-26 bis C-28, CH2, C-10, C-12, C-13, CH, C-11); 1,94-2,07 m (2H, CH2, C-10, CH, C-14); 4,91-4,99 m (1H, CH, C-9); 6,93-6,98 (1H, Ar-H, C-19); 7,04-7,09 m (2H, Ar-H, C-18, C-20); 7,16-7,19 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,43-7,46 d (2H, Ar-H, C-17, C-21); 7,82-7,84 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-24); 25,7 (C-11); 26,9 (C-13); 28,0 (C-22, 23); 31,0 (C-26 bis C-28); 31,4 (C-22,23); 34,4 (C-12); 40,1 (C-15); 41,4 (C-10); 50,5 (C-14); 77,4 (C-9); 125,3 (C-19); 125,5 (C-3, C-5); 125,7 (C-17, C-21); 128,0 (C-18, C-20); 130,0 (C-1); 130,1 (C-2, C-6); 150,2 (C-16); 158,7 (C-4); 163,0 (C-8); 185,5 (C-7)

MS :

m/z (Irel. [%]) : M+ 420 (0,1), 163 (16), 162 (11), 161 (82), 133 (7), 119 (100), 105 (84), 91 (56), 77 (10)


[Seite 129↓]

(-)-8-Phenylmenthyl 4-methylmercaptophenylglyoxylat, 27

C25H30O3S

Mr:

410,57 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

56 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,58

 

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-1,58 m (15H, CH3, C-22 bis C-24, CH2, C-10, C-12, C-13, CH, C-11); 1,95-2,04 m (2H, CH2, C-10, CH, C-14); 2,48 s (3H, CH3, C-25); 4,89-4,98 m (1H, CH, C-9); 6,92-6,94 m (1H, Ar-H, C-19); 7,03-7,08 m (2H, Ar-H, C-18, C-20); 7,15-7,23 m (4H, Ar-H, C-17, C-21, sAr-H, C-3, C-5); 7,79-7,82 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 14,6 (C-25); 21,7 (C-24); 26,1 (C-11); 26,9 (C-13); 27,5 (C-22, 23); 31,4 (C-22, C-23); 34,4 (C-12); 40,0 (C-15); 41,4 (C-10); 50,5 (C-14); 77,4 (C-9); 124,8 (C-3, C-5); 125,3 (C-19); 125,5 (C-17, C-21); 128,0 (C-18, C-20); 128,8 (C-1); 130,4 (C-2, C-6); 148,4 (C-4); 150,3 (C-16); 162,7 (C-8); 184,6 (C-7)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 410 (1), 214 (4), 151 (2), 119 (100), 105 (11), 91 (19)

 

(-)-8-Phenylmenthyl 4-n-butylphenylglyoxylat, 28

C28H36O3

Mr:

420,58 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 7:3

Ausbeute:

81 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,9

 

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-2,07 m (24H, CH3, C-22 bis C-24, C-28, CH2, C-10, C-12, C-13, C-26, C-27, CH, C-11, C-14); 2,60-2,65 t (2H, CH2, C-25); 4,90-4,99 m (1H, CH, C-9); 6,92-7,34 m (7H, Ar-H, C-17 bis C-21, sAr-H, C-3, C-5); 7,79-7,82 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,9 (C-28); 21,7 (C-24); 22,3 (C-27); 25,8 (C-11); 26,9 (C-13); 27,8 (C-22, 23); 31,4 (C-22, C-23); 33,1 (C-26); 34,3 (C-12); 35,9 (C-25); 40,0 (C-15); 41,4 (C-10); 50,5 (C-14); 77,4 (C-9); 125,3 (C-19); 125,5 (C-17, C-21); 127,9 (C-18, C-20); 128,8 (C-3,C-5); 130,2 (C-2, C-6); 150,2 (C-16); 150,7 (C-4); 163,0 (C-8); 185,5 (C-7)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 420 (1), 301 (1), 214 (8), 161 (12), 132 (3), 119 (100), 105 (23), 91 (36)

 

(-)-8-Phenylmenthyl 4-butoxyphenylglyoxylat, 29

C28H36O4

Mr:

436,58 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

57 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,69

 

Detektion: A, B (gelb), C (grau-violett)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-2,06 m (24H, CH3, C-22 bis C-24, C-28, CH2, C-10, C-12, C-13, C-26, C-27, CH, C-11, C-14), 3,96-4,01 t (2H, CH2, C-25); 4,89-4,97 m (1H, CH, C-9); 6,86-6,89 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 6,95 t (1H, Ar-H, C-19); 7,07 t (2H, Ar-H, C-18, C-20); 7,16-7,18 d (2H, Ar-H, C-17, C-21); 7,86-7,89 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-28); 19,1 (C-27); 21,7 (C-24); 25,7 (C-11); 27,0 (C-13); 27,9 (C-22, 23); 31,0 (C-26); 31,4 (C-22, C-23); 34,4 (C-12); 40,0 (C-15); 41,4 (C-10); 50,5 (C-14); 68,1 (C-25); 77,4 (C-9); 114,5 (C-3, C-5); 125,3 (C-19); 125,4 (C-1); 125,5 (C-17, C-21); 127,9 (C-18, C-20); 132,6 (C-2, C-6); 150,2 (C-16); 163,2 (C-4); 164,4 (C-8); 184,3 (C-7)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 436 (2), 318 (2), 223 (7), 214 (10), 177 (100), 149 (4), 121 (47), 119 (165), 105 (71), 91 (20)

 


[Seite 130↓]

4.3.1.3.  Darstellung der (-)-8-Phenylmenthyl benzilate

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Grignard -Reagenzien. 7,4 mmol Magnesiumspäne werden mit ca. 4 ml Tetrahydrofuran übergossen. Etwa 1/20 von insgesamt 6,8 mmol des substituierten Phenylbromids wird unter Rühren dazugegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch eine leichte Trübung und Erwärmung erkennbar ist, wird das restliche Arylhalogenid (gelöst in ca. 5 ml Tetrahydrofuran) dazugetropft. Dann wird zum gelinden Sieden erhitzt, bis das gesamte Magnesium gelöst ist [118].

3,5-Dimethoxyphenylmagensiumchlorid: wird aus 10,2 mmol Magnesiumspäne und 6,8 mmol 5-Chlor-1,3-dimethoxybenzen unter Zugabe von 25 μl Dibromethan in Tetrahydrofuran erhalten.

Methode A (S-konfigurierte Benzilate). (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-tert-butyl-benzilat (30), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-methylmercaptobenzilat (31), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-n-butyl benzilat (32), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-butoxy-benzilat (33), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-dimethylaminobenzilat (34), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-trifluormethoxybenzilat (35), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-trifluormethylbenzilat (36), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-3,5-dimethoxy-benzilat (37), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-3-methoxybenzilat (38): Eine Lösung von 2,8 mmol unsubstituiertem (-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylat (25) in 15 ml Tetrahydrofuran wird ineinerTrockeneis/Aceton-Mischungauf–78°Cgekühlt.ÜbereinenZeitraumvon 5-10 min wird das entsprechend substituierte Grignard-Reagenz zum (-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei –78°C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht weitergerührt [6].

Aufarbeitung:

Variante A: Die Lösung wird mit 40 ml 10 %iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie.

Variante B: Die Lösung wird mit 40 ml 10 %iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Anschließend wird die wässrige Phase mit 6 N Natriumhydroxid-Lösung alkalisiert und dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie.

(-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-methylsulfonylbenzilat (39): 2 mmol (-)-8-Phenylmenthyl 4-methylmercaptobenzilat (31) werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit einer Lösung aus 4 mmol 3-Chlorperbenzoesäure (55 %) in 10 ml Dichlormethan behandelt. Die Lösung wird 90 min stehen gelassen, dreimal mit 10 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit Wasser gewaschen [122]. Die organische Phase wird getrocknet und einrotiert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie.


[Seite 131↓]

Tab. 28: Bezifferung der S-konfigurierten* (-)-8-Phenylmenthyl benzilate

Nr.

R 1

R 2

R 3

Formel

30

H

H

31

H

H

32

H

H

33

H

H

34

H

H

35

H

H

36

H

H

37

H

38

H

H

39

H

H

* die absolute Konfiguration bezieht sich auf das asymmetrische C-Atom im Benzilsäurerest


[Seite 132↓]

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4- tert -butylbenzilat, 30

C34H42O3

Mr:

498,70 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9,5:0,5

Ausbeute:

85 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,74

 

Detektion: A, C (himbeerrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-1,53 m (24H, CH3, C-30 (0,77-0,79 d), C-28, C-29 (0,89 s und 1,00 s), C-32 bis C-34 (1,27 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,93 m (2H, CH2, C-16; CH, C-20), 4,80 m (1H, CH, C-15); 7,02-7,30 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (30); 26,0 (C-28,29); 26,7 (C-28,29); 26,9 (C-19); 31,3 (C-32 bis C-34); 34,4 (C-18); 39,6 (C-21), 41,0 (C-16); 50,1 (C-20); 78,1 (C-15); 80,7 (C-13); 124,9 (C-3, C-5);125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 127,0 (C-8, C-12); 127,2 (C-2, C-6); 127,7 (C-10); 127,8 (C-24, C-26); 128,0 (C-9, C-11); 138,9 (C-1); 141,8 (C-7); 151,0 (C-4,C-22); 172,3 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 498 (1), 239 (47), 161(13), 119 (62), 105 (100), 91 (37), 77 (24)

* die absolute Konfiguration bezieht sich auf das asymmetrische C-Atom im Benzilsäurerest

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-methylmercaptobenzilat, 31

C31H36O3S

Mr:

488,68 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

88 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,57

 

Detektion: A, C (rosa)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,71-1,57 m (15H, CH3, C-30 (0,77-0,79 d), C-28, C-29 (0,93 s und 1,01 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,97 m (2H, CH2, C-16, CH, C-20); 2,44 s (3H, S-CH3, C-31); 4,76-4,83 m (1H, CH, C-15); 7,22 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 15,6 (C-31); 21,7 (C-30); 25,4 (C-28,29); 26,8 (C-19); 27,3 (C-17); 31,3 (C-28,29); 34,4 (C-18); 39,5 (C-21), 40,9 (C-16); 50,0 (C-20); 78,1 (C-15); 80,5 (C-13); 125,2 (C-23, C-25, C27); 125,7 (C-3, C-5); 127,1 (C-8, C-12); 127,8 (C-2, C-6, C-10); 128,0 (C-24, C-26); 128,1 (C-9, C-11); 138,2 (C-4); 138,6 (C-1); 141,9 (C-7); 151,21 (C-22); 171,9 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 488 (4), 229 (100), 151 (42), 119 (54), 105 (53), 91 (27), 77 (23)


[Seite 133↓]

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-n-butylbenzilat, 32

C34H42O3

Mr:

498,70 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9,5:0,5

Ausbeute:

63 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,86

 

Detektion: A, C (weinrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-2,02 m (24H, CH3, C-28,C-29 (0,90 s und 1,01 s), C-30 (0,77-0,79 d), C-34 (0,87 t), CH2, C-16, C-18, C-19, C-32, C-33, CH, C-17, C-20); 2,56 t (2H, CH2, C-31); 4,76-4,84 m (1H, CH, C-15); 7,16 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,9 (C-34); 21,7 (C-30); 22,4 (C-33); 25,8 (C-17); 26,8 (C-19); 26,9 (C-28, C-29); 31,3 (C-28, C-29); 33,5 (C-32); 34,4 (C-18); 35,2 (C-31); 39,6 (C-21); 41,0 (C-16); 50,1 (C-20); 78,1 (C-15); 80,8 (C-13); 125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 127,2 (C-2, C-6); 127,2 (C-8, C-12); 127,6 (C-10); 127,8 (C-3, C-5); 128,0 (C-24, C-26); 128,1 (C-9, C-11); 139,2 (C-1); 142,1 (C-4); 142,6 (C-7); 151,1 (C-22); 172,2 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 498 (1), 239 (100), 214 (6), 161 (35), 119 (71), 105 (48), 91 (32), 77 (32)

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-butoxybenzilat, 33

C34H42O4

Mr:

514,70 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

72 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,64

 

Detektion: A, C (braun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,76-2,00 m (24H, CH3, C-28, C-29 (0,91 s und 1,01 s), C-30 (0,76-0,79 d), C-34 (0,91 t), CH2, C-16, C-18, C-19, C-32, C-33, CH, C-17, C-20); 3,92 t (2H, CH2, C-31); 4,80 m (1H, CH, C-15); 6,80-6,83 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,05 m (14H, sAr-H, C-2, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS):

13,9 (C-34); 19,3 (C-33); 21,7 (C-30); 25,7 (C-17); 26,9 (C-19); 27,0 (C-28, C-29); 31,3 (C-32); 31,3 (C-28, C-29); 34,4 (C-18); 39,6 (C-21), 40,9 (C-16); 50,1 (C-20); 67,7 (C-31); 78,1 (C-15); 80,6 (C-13);

113,7 (C-3, C-5); 125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 127,2 (C-8, C-12); 127,7 (C-10); 127,9 (C-2, C-6); 128,1 (C-24, C-26); 128,6 (C-9, C-11); 133,8 (C-1); 142,3 (C-7); 151,2 (C-22); 158,8 (C-4); 172,3 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 514 (1), 255 (100), 199 (9), 177 (4), 121 (27), 119 (21), 105 (21), 91 (9), 77 (6)


[Seite 134↓]

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-dimethylaminobenzilat, 34

C32H39NO3

Mr:

485,7 g/mol

Aufarbeitung:

Variante B

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

86 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,47; FM II: Rf = 0,92

 

Detektion: A, C (gelbbraun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,76-2,00 m (17H, CH3, C-28, C-29 (0,89 s und 1,01 s), C-30 (0,76-0,79 d), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17, C-20); 2,92 s (6H, CH3, C-31, C-32); 4,80 m (1H, CH, C-15); 6,65-66,8 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,16 m (12H, sAr-H, C-2, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-30); 26,2 (C-17); 26,5 (C-28, C-29); 26,9 (C-17); 31,3 (C-28, C-29); 34,4 (C-18); 39,6 (C-21); 40,6 (C-31, C-32); 41,0 (C-16); 50,1 (C-20); 78,0 (C-15); 80,6 (C-13); 111,9 (C-3, C-5); 125,1 (C-25); 125,4 (C-23, C-27); 127, 3 (C-8, C-12); 127,5 (C-10); 127,8 (C-2, C-6); 128,1 (C-24, C-26); 128,2 (C-9, C-11); 142,4 (C-7); 151,1 (C-22); 172,6 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 485 (2), 226 (100), 148 (15), 119 (20), 105 (85), 91 (21), 77 (20)

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-trifluormethoxybenzilat, 35

C31H33F3O4

Mr:

526,59 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9,5:0,5

Ausbeute:

52 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,72

 

Detektion: A, C (gelbbraun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,71-1,62 m (15H, CH3, C-30 (0,75-0,77 d), CH3, C-28,C-29 (0,96 s und 1,00 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,85 m (1H, CH2, C-16); 2,00 m (1H, CH, C-20); 4,80 m (1H, CH, C-15); 7,00-7,43 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,6 (C-30), 25,0 (C-28,29); 26,7 (C-19); 27,7 (C-28,29); 31,3 (C-17); 34,4 (C-18); 39,5 (C-21), 40,9 (C-16); 49,9 (C-20); 78,3 (C-15); 80,3 (C-13); 118,7 (C-31); 120,1 (C-3, C-5); 125,1 (C-23, C27); 125,3 (C-25); 126,9 (C-8, C-12); 128,0 (C-10, C-24, C26); 128,1 (C-9, C11); 129,0 (C-2, C-6); 140,4 (C-1); 141,7 (C-7); 148,8 (C-4); 151,21 (C-22); 171,5 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 526 (1), 312 (1), 267 (100), 215 (2), 189 (26), 138 (22), 119 (42), 105 (36), 91 (16), 77 (7)


[Seite 135↓]

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-trifluormethylbenzilat, 36

C31H33F3O3

Mr:

510,59 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

65 % d. Th.

DC:

FM I: 0,68

 

Detektion: A, C (grau-braun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-1,85 m (16H, CH3, C-28, C-29 (0,98 s und 1,02 s), C-30 (0,77-0,80 d), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 2,05 m (1H, CH, C-20); 4,81 m (1H, CH, C-15); 7,04-7,22 m (10H, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27); 7,50-7,57 m (4H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-30); 24,9 (C-28, C-29); 26,7 (C-19); 27,9 (C-17); 31,3 (C-28, C-29); 34,4 (C-18); 39,5 (C-21), 40,9 (C-16); 49,8 (C-20); 78,4 (C-15); 80,5 (C-13); 124,8 (C-3, C-5); 125,1 (C-23, C27); 125,3 (C-25); 126,8 (C-8, C-12); 127,8 (C-2, C-6); 128,1 (C-10); 128,2 (C-24, C-26, C-9, C-11); 129,8 (C-4); 141,5 (C-7); 145,6 (C-1); 151,3 (C-22); 171,3 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 510 (1), 251 (21), 173 (27), 138 (22), 119 (100), 105 (93), 91 (45), 77 (15)

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-3,5-dimethoxybenzilat, 37

C32H38O5

Mr:

502,64 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

82 % d. Th.

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-2,05 m (17H, CH3, C-28, C-29, C-30, CH2, C-16, C-18, C-19; CH, C-17, C-20); 3,71 (6H, CH3, C-31, C-32); 4,80 m (1H, CH, C-15); 6,26-7,39 m (13H, sAr-H, C-2, C-4, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 502 (2), 243 (83), 165 (10), 119 (68), 105 (100), 91 (28), 77 (17)

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-3-methoxybenzilat, 38

C31H36O4

Mr:

472,6 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

74 % d. Th.

DC:

FM I: 0,54

 

Detektion: A, C (blau)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-2,04 m (17H, CH3, C-28, C-29 (0,90 s und 1,00 s), C-30 (0,77-0,79 d), CH2, C-16, C-18, C-19; CH, C-17, C-20); 3,74 (3H, CH3, C-31); 4,81 m (1H, CH, C-15); 6,79-6,80 d (1H, sAr-H, C-4); 6,98-7,34 m (13H, sAr-H, C-2, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-30); 25,7 (C-28,29); 26,9 (C-19); 27,0 (C-17); 31,4 (C-28, C-29); 34,4 (C-18); 39,6 (C-21), 41,0 (C-16); 50,1 (C-20); 55,3 (C-31); 78,3 (C-15); 80,8 (C-13); 112,9 (C-2); 113,4 (C-4); 119,7 (C-6); 125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 127,2 (C-8, C-12); 127,9 (C-24, C26); 128,1 (C-9, C11); 128,5 (C-10); 128,9 (C-5); 141,8 (C-7); 143,4 (C-1); 151,1 (C-22); 159,4 (C-3); 172,4 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 472 (1), 213 (89), 138 (7), 135 (9), 119 (31), 105 (100), 91 (25), 77 (21)


[Seite 136↓]

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-methylsulfonylbenzilat, 39

C31H36O5S

Mr:

520,68 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 2:8

Ausbeute:

86 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,20

 

Detektion: A, C (braun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,73-1,71 m (15H, CH3, C-30 (0,78-0,80 d), CH3, C-28,C-29 (1,00 s und 1,02 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,85 m (1H, CH2, C-16); 2,06 m (1H, CH, C-20); 3,01 s (3H, CH3, C-31); 4,84 m (1H, CH, C-15); 7,05 m (5H, ArH, C-23 bis 27); 7,20 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,58-7,61 d (2H, sArH, C-2, C-6); 7,84-7,86 d (2H, sArH, C-3, C-5)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-30); 24,7 (C-28,29); 26,6 (C-19); 28,1 (C-28,29); 31,3 (C-17); 34,3 (C-18); 39,5 (C-21), 40,9 (C-16); 44,5 (C-31); 49,7 (C-20); 78,6 (C-15); 80,4 (C-13); 125,1 (C-23, C27); 125,4 (C-25); 126,6 (C-8, C-12); 126,9 (C-3, C-5); 128,2 (C-9, C-11, C-24, C-26); 128,5 (C-2, C-6); 128,5 (C-10); 139,8 (C-1); 141,2 (C-7); 147,8 (C-4); 151,3 (C-22); 170,9 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 520 (0,5), 261 (17), 215 (5), 183 (20), 139 (20), 119 (94), 105 (100), 91 (50), 77 (34)

Methode B (R-konfigurierte Benzilate). (-)-8-Phenylmenthyl (R)-4-tert-butylbenzilat (40), (-)-8-Phenylmenthyl (R)-4-methylmercaptobenzilat (41), (-)-8-Phenylmenthyl (R)-4-n-butylbenzilat (42), (-)-8-Phenylmenthyl (R)-4-butoxybenzilat (43):Eine Lösung von 2,8 mmol substituiertem (-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylat in 15 ml Tetrahydrofuran wird in einer Trockeneis/Aceton-Mischung auf –78°C gekühlt. Über einen Zeitraum von 5-10 min werden 5,6 mmol einer 2,5 M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei –78°C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 40 ml 10 %iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dann zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie [6].

(-)-8-Phenylmenthyl (R)-4-methylsulfonylbenzilat (44):Das R-konfigurierte 4-Methylsulfonylbenzilat (44) wirdanalog zur S-konfigurierten Verbindung (39) durch Oxidation von (-)-8-Phenylmenthyl (R)-4-methylmercaptobenzilat (41) mit 3-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan erhalten.


[Seite 137↓]

Tab. 29: Bezifferung der R-konfigurierten* (-)-8-Phenylmenthyl benzilate

Nr.

R 1

R 2

R 3

Formel

40

H

H

41

H

H

42

H

H

43

H

H

44

H

H

* die absolute Konfiguration bezieht sich auf das asymmetrische C-Atom im Benzilsäurerest

(-)-8-Phenylmenthyl ( R )-4- tert -butylbenzilat, 40

C34H42O3

Mr:

498,70 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9,5:0,5

Ausbeute:

78 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,74

 

Detektion: A, C (himbeerrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,70-1,54 m (24H, CH3, C-30 (0,77-0,79 d), CH3, C-28, C-29 (0,86 s und 0,99 s), CH3, C-32 bis C-34 (1,17 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,93 m (2H, CH2, C-16; CH, C-20), 4,78 m (1H, CH, C-15); 7,03-7,45 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (30); 26,2 (C-28,29); 26,5 (C-28,29); 27,0 (C-19); 31,3 (C-32 bis C-34); 34,4 (C-18); 39,6 (C-21), 41,0 (C-16); 50,2 (C-20); 78,3 (C-15); 80,7 (C-13); 124,8 (C-3, C-5);125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 126,9 (C-8, C-12); 127,3 (C-2, C-6); 127,8 (C-10); 127,9 (C-24, C-26); 128,1 (C-9, C-11); 139,0 (C-1); 141,8 (C-7); 151,0 (C-4,C-22); 172,4 (C-14)

* die absolute Konfiguration bezieht sich auf das asymmetrische C-Atom im Benzilsäurerest


[Seite 138↓]

(-)-8-Phenylmenthyl ( R )-4-methylmercaptobenzilat, 41

C31H36O3S

Mr:

488,68 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

79 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,57

 

Detektion: A, C (rosa)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,71-1,57 m (15H, CH3, C-30 (0,77-0,79 d), CH3, C-28, C-29 (0,96 s und 1,02 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,97 m (2H, CH2, C-16; CH, C-20); 2,34 s (3H, S-CH3, C-31); 4,75-4,84 m (1H, CH, C-15); 7,22 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 15,6 (C-31); 21,7 (30); 25,2 (C-28,29); 26,8 (19); 27,5 (C-17); 31,3 (C-28,29); 34,4 (18); 39,5 (21), 40,9 (16); 50,0 (20); 78,2 (15); 80,6 (13); 125,2 (C-23, C-25, C27); 125,9 (C-3, C-5); 127,2 (C-8, C-12); 127,6 (C-2, C-6, C-10); 128,0 (C-24, C-26); 128,1 (C-9, C-11); 138,0 (C-4); 139,0 (C-1); 141,8 (C-7); 151,3 (C-22); 171,8 (C-14)

(-)-8-Phenylmenthyl ( R )-4-n-butylbenzilat, 42

C34H42O3

Mr:

498,70 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9,5:0,5

Ausbeute:

67 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,86

 

Detektion: A, C (weinrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-2,02 m (24H, CH3, C-28, C-29 (0,90 s und 1,01 s), C-30 (0,77-0,79 d), C-34 (0,87 t); CH2, C-16, C-18, C-19, C-32, C-33; CH, C-17, C-20); 2,46 t (2H, CH2, C-31); 4,76-4,84 m (1H, CH, C-15); 7,16 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,9 (C-34); 21,7 (C-30); 22,3 (C-33); 25,9 (C-17); 26,8 (C-19); 26,9 (C-28, C-29); 31,3 (C-28, C-29); 33,4 (C-32); 34,4 (C-18); 35,2 (C-31); 39,6 (C-21), 41,0 (C-16); 50,1 (C-20); 78,1 (C-15); 80,8 (C-13); 125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 127,1 (C-2, C-6); 127,3 (C-8, C-12); 127,8 (C-10); 127,9 (C-3, C-5); 128,0 (C-24, C-26); 128,1 (C-9, C-11); 139,3 (C-1); 142,0 (C-4); 142,5 (C-7); 151,1 (C-22); 172,3 (C-14)


[Seite 139↓]

(-)-8-Phenylmenthyl ( R )-4-butoxybenzilat, 43

C34H42O4

Mr:

514,70 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

81 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,64

 

Detektion: A, C (braun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,76-2,00 m (24H, CH3, C-28, C-29 (0,95 s und 1,02 s), C-30 (0,77-0,79 d), C-34 (0,86 t); CH2, C-16, C-18, C-19, C-32, C-33; CH, C-17, C-20); 3,82 t (2H, CH2, C-31); 4,80 m (1H, CH, C-15); 6,68-6,71 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,05 m (12H, sAr-H, C-2, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-34); 19,2 (C-33); 21,7 (C-30); 25,7 (C-17); 26,9 (C-19); 27,1 (C-28, C-29); 31,2 (C-32); 31,3 (C-28, C-29); 34,4 (C-18); 39,6 (C-21); 41,0 (C-16); 50,1 (C-20); 67,6 (C-31); 78,1 (C-15); 80,6 (C-13); 113,8 (C-3, C-5); 125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 127,3 (C-8, C-12); 127,8 (C-10); 127,9 (C-2, C-6); 128,1 (C-24, C-26); 128,4 (C-9, C-11); 134,1 (C-1); 142,1 (C-7); 151,2 (C-22); 158,7 (C-4); 172,3 (C-14)

(-)-8-Phenylmenthyl ( R )-4-methylsulfonylbenzilat, 44

C31H36O5S

Mr:

520,68 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 2:8

Ausbeute:

86 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,20

 

Detektion: A, C (braun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,73-1,71 m (15H, CH3, C-30 (0,79-0,81 d), CH3, C-28, C-29 (0,95 s und 1,01 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,85 m (1H, CH2, C-16); 2,09 m (1H, CH, C-20); 2,91 s (3H, CH3, C-31); 4,80 m (1H, CH, C-15); 6,98 m (5H, ArH, C-23 bis 27); 7,32 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,49-7,52 d (2H, sArH, C-2, C-6); 7,73-7,76 d (2H, sArH, C-3, C-5)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-30); 23,9 (C-28,29); 26,6 (C-19); 28,5 (C-28,29); 31,3 (C-17); 34,4 (C-18); 39,3 (C-21), 40,9 (C-16); 44,6 (C-31); 49,9 (C-20); 78,5 (C-15); 80,5 (C-13); 125,1 (C-23, C27); 125,2 (C-25); 126,9 (C-8, C-12); 127,0 (C-3, C-5); 128,2 (C-9, C-11, C-24, C-26); 128,3 (C-2, C-6); 128,4 (C-10); 139,6 (C-1); 141,4 (C-7); 148,0 (C-4); 151,4 (C-22); 170,7 (C-14)

4.3.1.4. Darstellung der substituierten (R)-/(S)-Benzilsäure

(R)-/(S)-4-tert-Butylbenzilsäure (45), (R)-/(S)-4-n-Butylbenzilsäure (46), (R)-/(S)-4-But-oxybenzilsäure (47), (R)-/(S)-4-Dimethylaminobenzilsäure (48), (S)-4-Trifluormethoxy-benzilsäure (49), (S)-4-Trifluormethylbenzilsäure (50), (S)-3,5-Dimethoxybenzilsäure (51), (S)-3-Methoxybenzilsäure (52), (R)-/(S)-4-Methylsulfonylbenzilsäure (53):2 mmol (-)-8-Phenylmenthyl (R)- oder (S)-benzilat werden in Ethanol/Wasser (5:1) gelöst. 10 mmol einer 45 %igen Kaliumhydroxid-Lösung werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 (48 bis 52) bzw. 15 h (45, 46) bei 65°C erhitzt. Anschließend wird die Lösung am Rotationsverdampfer konzentriert und mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung verdünnt. Nicht verseifbare Bestandteile werden mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt [6].


[Seite 140↓]

Tab. 30: Bezifferung der (R)-/(S)-Benzilsäure

Nr.*

R 1

R 2

R 3

Formel

45

H

H

46

H

H

47

H

H

48

H

H

49

H

H

50

H

H

51

H

52

H

H

53

H

H

* der R- und S-konfigurierten Benzilsäure wurde jeweils die gleiche Verbindungs-Nr. zugewiesen

Die Strukturen der enantiomeren Benzilsäuren wurden lediglich mit achiralen analytischen Methoden gesichert. Eine Differenzierung der einzelnen Enantiomere ist an dieser Stelle nicht erfolgt, so dass dem R- und S-Enantiomer die gleiche Verbindungs-Nr. zugewiesen wurde.


[Seite 141↓]

( R )-/( S )-4- tert -Butylbenzilsäure, 45

C18H20O3

Mr:

284,35 g/mol

Ausbeute:

66 % d. Th. (Reaktionszeit 15 h)

DC:

FM II: Rf = 0,28

 

Detektion: A, C (pink)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, DMSO-d6, TMS): 1,25 s (9H, CH3, C-16 bis C-18); 7,25-7,39 m (9H, Ar-H, C-8 bis C-12, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, DMSO-d6, TMS): 31,3 (C-16 bis C-18); 34,4 (C-15); 80,2 (C-13); 124,6 (C-2, C-6); 127,0 (C-8, C-12); 127,3 (C-3, C-5); 127,3 (C-10); 127,8 (C-9, C-11); 141,0 (C-1); 144,0 (C-7); 149,7 (C-4); 175,0 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 284 (0,5), 238 (39), 161 (68), 105 (59), 77 (44)

( R )-/( S )-4-n-Butylbenzilsäure, 46

C18H20O3

Mr:

284,35 g/mol

Ausbeute:

67 % d. Th. (Reaktionszeit 15 h)

DC:

FM II: Rf = 0,39

 

Detektion: A, C (weinrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,85 t (3H, CH3, C-18); 1,28 m (2H, CH2, C-17); 1,52 m (2H, CH2, C-16); 2,54 t (2H, CH2, C-15); 7,08-7,44 m (9H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6; Ar-H, C-8 bis C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,9 (C-18); 22,4 (C-17); 33,4 (C-16);

35,3 (C-15); 80,9 (C-13); 127,2 (C-2, C-6); 127,3 (C-8, C-12); 128,2 (C-3, C-5); 128,4 (C-10, C-9, C-11); 138,4 (C-1); 141,1 (C-7); 143,3 (C-4); 173,8 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 284 (1), 239 (100), 161 (56), 105 (95), 77 (32)

( R )-/( S )-4-Butoxybenzilsäure, 47

C18H20O4

Mr:

300,35 g/mol

Ausbeute:

79 % d. Th. (Reaktionszeit 3 h, 100°C)

Fp:

86-88°C ((Petroleumether), (85-86°C [123])

DC:

FM II: Rf = 0,59

 

Detektion: A, C (rotbraun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,90 t (3H, CH3, C-18); 1,41 m (2H, CH2, C-17); 1,69 m (2H, CH2, C-16); 3,88 t (2H, CH2, C-15); 6,77-6,80 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,08-7,44 m (7H, sAr-H, C-2, C-6; Ar-H, C-8 bis C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-18); 19,2 (C-17); 31,2 (C-16); 67,7 (C-15); 80,8 (C-13); 114,1 (C-3, C-5); 127,3 (C-8, C-12); 128,2 (C-2, C-6); 128,3 (C-10); 128,6 (C-9, C-11); 133,0 (C-1); 141,3 (C-7); 159,1 (C-4); 177,4 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 300 (1), 121 (50), 119 (100), 105 (11), 77 (11)


[Seite 142↓]

( R )-/( S )-4-Dimethylaminobenzilsäure, 48

C16H17NO3

Mr:

271,31 g/mol

Aufarbeitung:

[124]

Ausbeute:

56 % d. Th. (Reaktionszeit 3 h)

Fp:

50-52°C (Diethylether), (50-55°C [124])

DC:

FM II: Rf = 0,38

 

Detektion: A, C (rot), D (orange)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,01 s (6H, CH3, C-15, C-16); 4,02 (1H, OH); 6,62 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,25 m (7H, Ar-H, C-8 bis C-12, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 40,4 (C-15, C-16); 78,8 (C-13); 110,5 (C-3,5); 128,0 (C-2, C-6); 129,5 (C-8, C-12); 131,13 (C-10), 132,8 (C-9, C-11); 141,6 (C-7); 153,3 (C-4); 176,3 (C-14)

MS:

m/z (Irel. [%]):kein M+, 225 (29), 148 (100), 105 (42), 77 (68)

( S )-4-Trifluormethoxybenzilsäure, 49

C15H11F3O4

Mr:

312,24 g/mol

Ausbeute:

87% (Reaktionszeit 3 h)

DC:

FM II: Rf = 0,44

 

Detektion: A, C (rot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 7,09-7,12 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,29-7,39 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,43-7,46 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 80,5 (C-13); 118,7 (C-15);120,4 (C-3, C-5); 127,1 (C-8, C-12); 128,4 (C-9, C-11); 128,6 (C-10); 129,1 (C-2,6); 139,6 (C-1); 140,9 (C-7); 149,1 (C-4); 177,7 (C-14).

19F-NMR:

δF [ppm] (282 MHz, CDCl3, TMS): -58,05

 

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 312 (01), 267 (100), 189 (88), 161 (9), 105 (48), 77 (31)

( S )-4-Trifluormethylbenzilsäure, 50

C15H11F3O3

Mr:

296,24 g/mol

Ausbeute:

52 % (Reaktionszeit 3 h)

DC:

FM II: Rf = 0,39

 

Detektion: A, C (himbeerrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 7,20-7,35 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,50-7,57 m (4H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 80,7 (C-13); 125,0 (C-3, C-5); 127,1 (C‑9, C-11); 127,9 (C-2, C-6); 128,5 (C-8, C-12); 128,6 (C-10); 130,6 (C-4); 140,9 (C‑7); 144,9 (C-1); 177,3 (C-14)

19F-NMR:

δF [ppm] (282 MHz, DMSO-d6, TMS): -61,07

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 296 (0), 251 (37), 173 (100), 105 (68), 95 (11), 78 (11), 77 (71)


[Seite 143↓]

( S )-3,5-Dimethoxybenzilsäure, 51

C16H16O5

Mr:

288,29 g/mol

Ausbeute:

56 % (Reaktionszeit 3 h)

DC:

FM II: Rf = 0,40

 

Detektion: A, C (blau)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,68 s (6H, OCH3 an C-3, C-5); 6,37 s (1H, sAr-H, C-4); 6,61 s (2H, sAr-H, C-2, C-6); 7,26-7,28 m (3H, Ar-H, C-9 bis C-11); 7,39-7,42 m (2H, Ar-H, C-8, C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 55,4 (OCH3 an C-3, C-5); 81,0 (C-13); 100,2 (C-4); 105,7 (C-2, C-6); 127,3 (C-8, C-12); 128,4 (C-9, C-11); 130,2 (C-10); 141,0 (C-7); 143,3 (C‑1); 160,6 (C-3, C-5); 177,6 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 288 (3), 243 (11), 105 (100), 77 (45)

( S )-3-Methoxybenzilsäure, 52

C15H14O5

Mr:

258,26 g/mol

Ausbeute:

77 % (Reaktionszeit 3 h)

DC:

FM II: Rf = 0,30

 

Detektion: A, C (blau)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,67 s (3H, CH3, C-15); 6,77-6,81 m (1H, sAr-H, C-4); 6,96-6,98 m (2H, sAr-H, C-2, C-6); 7,15-7,27 m (4H, sAr-H, C-5, Ar-H, C-9 bis C-11); 7,35-7,39 m (2H, Ar-H, C-8, C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 55,7 (OCH3); 81,4 (C-13); 113,7 (C-2); 114,1 (C-4); 120,2 (C-6); 127,7 (C-8, C-12); 128,5 (C-9, C-11); 128,6 (C-10); 129,6 (C-5); 141,6 (C‑7); 143,1 (C-1); 159,8 (C-3); 178,1 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 258 (2), 213 (29), 135 (10), 105 (100), 77 (62)

( R )-/( S )-4-Methylsulfonylbenzilsäure, 53

C15H14O5S

Mr:

306,36 g/mol

Ausbeute:

63 % (Reaktionszeit 3 h)

DC:

FM II: Rf = 0,25

 

Detektion: A, C (rosa)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 2,96 s (3H, CH3, C-15); 6,53 s (2H, OH, COOH) 7,28-7,31 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,61-7,64 d (2H, sAr-H, C-2, C-6); 7,77-7,80 d (2H, sAr-H, C-3, C-5)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 44,4 (C-15); 80,6 (C-13); 127,0 (C-8, C-12); 127,1 (C-3, C-5); 128,6 (C-2, C-6, C-9, C-11); 128,8 (C-10); 139,8 (C-1); 140,7 (C-7); 147,4 (C-4); 176,0 (C-14)

MS:

m/z (Irel. [%]): kein M+, 261 (12), 183 (22), 105 (100), 91 (50), 77 (46)


[Seite 144↓]

4.3.1.5.  Darstellung der (R)- und (S)-Methyl benzilate

(R)-/(S)-Methyl 4-tert-butylbenzilat (54), (R)-/(S)-Methyl 4-n-butylbenzilat (55), (R)-/(S)-Methyl 4-butoxybenzilat (56), (S)-Methyl 4-dimethylaminobenzilat (57), (S)-Methyl 4-trifluormethoxybenzilat (58), (S)-Methyl 4-trifluormethylbenzilat (59), (S)-Methyl 3,5-dimethoxybenzilat (60), (S)-Methyl 3-methoxybenzilat (61), (R)-/(S)-Methyl 4-methyl-sulfonylbenzilat (62):1,5 mmol substituierte Benzilsäure und 3 mmol Natrium-hydrogencarbonat werden in 5 ml Dimethylformamid suspendiert. Nach Zugabe von 2,5 mmol Dimethylsulfat wird die Mischung zunächst 10 min bei Raumtemperatur, sodann 10 min auf dem Wasserbad bei 80-90 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Wasser gegossen und nach dem Erkalten mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt [5].

Tab. 31: Bezifferung der (R)-/(S)-Methyl benzilate

Nr.*

R 1

R 2

R 3

Formel

54

H

H

55

H

H

56

H

H

57

H

H

58

H

H

59

H

H

60

H

61

H

H

62

H

H

* die Verbindungs-Nr. steht für das R- oder das S-enantiomere Methyl benzilat


[Seite 145↓]

Die Strukturen der enantiomeren Methyl benzilate wurden lediglich mit achiralen analytischen Methoden gesichert. Eine Differenzierung der einzelnen Enantiomere ist an dieser Stelle nicht erfolgt, so dass dem R- und S-Enantiomer die gleiche Verbindungs-Nr. zugewiesen wurde. Im Folgenden wird bei der Analytik der enantiomeren Methyl benzilate auf das Racemat verwiesen.

( R )-/( S )-Methyl 4- tert -butylbenzilat, 54

C19H22O3

Mr:

298,38 g/mol

Ausbeute:

81 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 63)

( R )-/( S )-Methyl 4-n-butylbenzilat, 55

C19H22O3

Mr:

298,38 g/mol

Ausbeute:

63 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 64)

( R )-/( S )-Methyl 4-butoxybenzilat, 56

C19H22O4

Mr:

314,38 g/mol

Ausbeute:

81 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 65)

( S )-Methyl 4-dimethylaminobenzilat, 57

C17H19O3

Mr:

285,34 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 8:2

Ausbeute:

63 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 66)

( S )-Methyl 4-trifluormethoxybenzilat, 58

C16H13F3O4

Mr:

326,27 g/mol

Ausbeute:

68 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 67)


[Seite 146↓]

( S )-Methyl 4-trifluormethylbenzilat, 59

C16H13F3O3

Mr:

310,26 g/mol

Ausbeute:

81 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 68)

(S)-Methyl 3,5-dimethoxybenzilat, 60

C17H18O5

Mr:

302,31 g/mol

Ausbeute:

90 % d. Th.

DC:

FM II: Rf = 0,95

 

Detektion: A, C (blau)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,63 s (6H, OCH3 an C-3, C-5); 3,69 s (3H, CH3, C‑15); 6,34 s (1H, sAr-H, C-4); 6,45 s (2H, sAr-H, C-2, C-6); 7,24-7,27 m (3H, Ar-H, C‑9 bis C-11); 7,33-7,36 m (2H, Ar-H, C-8, C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 54,0 (C-15); 55,8 (OCH3 an C-3, C-5); 81,4 (C-13); 100,3 (C-4); 106,1 (C-2, C-6); 127,7 (C-8, C-12); 128,5 (C-9 bis C-11); 141,9 (C-7); 144,4 (C‑1); 160,9 (C-3, C-5); 175,2 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 302 (3), 243 (18), 105 (100), 77 (41)

( S )-Methyl 3-methoxybenzilat, 61

C16H16O4

Mr:

272,29 g/mol

Ausbeute:

87 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 69)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 
 

Fließmittel:

Methanol

 
 

Flussrate:

0,3 ml/min

 
 

Detektion:

281 nm

 
 

Retentionszeit:

tS = 10,81min

  

( R )-/( S )-Methyl 4-methylsulfonylbenzilat, 62

C16H16O5S

Mr:

320,36g/mol

Ausbeute:

72 %

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 71)


[Seite 147↓]

4.3.1.6.  Darstellung der enantiomeren Zielstrukturen: (R)-/(S)-N-Methyl-4-piperidyl benzilate

(R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-tert-butylbenzilat (1), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-tert-butyl-benzilat (2), (R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-n-butylbenzilat (3), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-n-butylbenzilat (4), (R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-butoxybenzilat (5), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-butoxybenzilat (6), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylamino-benzilat (8), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethoxybenzilat (10), (S)- N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat (12), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat (14), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat (16), (R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-methylsulfonylbenzilat (17), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-methylsulfonylbenzilat (18):1 mmol substituiertes Methyl benzilat und 1,2 mmol N-Methyl-4-piperidinol werden in 20 ml Petroleumbenzin (Kp = 60-80 °C) vorgelegt. Zur Entfernung von Wasserspuren werden 5 ml Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wird 0,05 ml einer frisch bereiteten 10 %igen methanolischen Natriummethanolat-Lösung langsam zur Reaktionsmischung zugetropft und die Destillationsgeschwindigkeit so geregelt, dass innerhalb von 5 h das Petroleumbenzin sowie vorhandenes und entstehendes Methanol abgetrieben werden. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und dreimal mit 10 %iger Weinsäure extrahiert. Die sauren, wässrigen Phasen werden vereinigt, unter Rühren vorsichtig mit
4 M Natriumhydroxid-Lösung alkalisiert und sofort dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt [5].

(R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylaminobenzilat (7) und (R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethoxybenzilat (9) wurden durch Racemttrennung mittels HPLC (Kap. 4.4.4.3) erhalten. (R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat (11), (R)-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat (13) und (R)-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat, (15) konnten durch fraktionierte Kristallisation mit Weinsäurederivaten gewonnen werden (Kap. 4.3.3.1).


[Seite 148↓]

Tab. 32: Bezifferung der (R)-/(S)-N-Methyl-4-piperidyl benzilate

Nr.

R 1

R 2

R 3

Formel

R

S

1

2

H

H

3

4

H

H

5

6

H

H

7

8

H

H

9

10

H

H

11

12

H

H

13

14

H

15

16

H

H

17

18

H

H

Die enantiomeren Zielstrukturen wurden vollständig analytisch charakterisiert. Im Folgenden wird bei den analytischen Methoden (DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS), die keine Unterscheidung von Racemat und Enantiomer zulassen, auf das Racemat verwiesen.


[Seite 149↓]

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4- tert -butylbenzilat, 1

C24H31NO3

Mr:

381,51 g/mol

Ausbeute:

64 % d. Th. (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

144 °C (Diethylether)

nicht messbar, zu kleiner Wert

CHN:

theor. [%]

C: 75,56

H: 8,19

N: 3,67

O: 12,58

 
 

gef. [%]

C: 75,51

H: 8,21

N: 3,61

O: 12,67

 

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 72)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 67:33:0,1

 

Flussrate:

1 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tR = 23,74 min

ee:

98,4 %

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 4- tert -butylbenzilat, 2

C24H31NO3

Mr:

381,51 g/mol

Ausbeute:

64 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

144 °C (Diethylether)

nicht messbar, zu kleiner Wert

CHN:

theor. [%]

C: 75,56

H: 8,19

N: 3,67

O: 12,58

 
 

gef. [%]

C: 75,44

H: 8,28

N: 3,59

O: 12,69

 

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 72)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 67:33:0,1

 

Flussrate:

1 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tS = 25,81 min

ee:

> 99 %

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4-n-butylbenzilat, 3

C24H31NO3

Mr:

381,51 g/mol

Ausbeute:

74 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

helles Öl

nicht messbar, zu kleiner Wert

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 73)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 24:76:0,1

 

Flussrate:

0,3 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tR = 17,57 min

ee:

96 %


[Seite 150↓]

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-n-butylbenzilat, 4

C24H31NO3

Mr:

381,51 g/mol

Ausbeute:

74 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

helles Öl

nicht messbar, zu kleiner Wert

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 73)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 24:76:0,1

 

Flussrate:

0,3 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tS = 16,75 min

ee:

96 %

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4-butoxybenzilat, 5

C24H31NO4

Mr:

397,51 g/mol

Ausbeute:

67 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

85-86°C (Diethylether)

- 1,2° (c = 0,82; Methanol)

CHN:

theor. [%]

C: 72,52

H: 7,86

N: 3,52

O: 16,10

  
 

gef. [%]

C: 72,32

H: 8,00

N: 3,52

O: 16,16

  

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 74)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

 

Flussrate:

0,7 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tR = 30,87 min

ee:

94 %


[Seite 151↓]

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-butoxybenzilat, 6

C24H31NO4

Mr:

397,51 g/mol

Ausbeute:

67 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

85-86°C (Diethylether)

+ 1,2° (c = 1,1; Methanol)

CHN:

theor. [%]

C: 72,52

H: 7,86

N: 3,52

O: 16,10

  
 

gef. [%]

C: 72,21

H: 8,00

N: 3,56

O: 16,23

  

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 74)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

 

Flussrate:

0,7 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tS = 29,49 min

ee:

94,6 %

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylaminobenzilat, 7

C22H28N2O3

Mr:

368,47 g/mol

Ausbeute:

Racemattrennung mittels HPLC (Kap. 3.1.4.1)

Fp:

120°C (Diethylether)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 75)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 85,5:14,5:0,1

 

Flussrate:

0,9 ml/min

 

Detektion:

281 nm

 

Retentionszeit:

tR = 14,90 min

ee:

> 99 %

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylaminobenzilat, 8

C22H28N2O3

Mr:

368,5 g/mol

Ausbeute:

69 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

120°C (Diethylether)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 75)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 85,5:14,5:0,1

 

Flussrate:

0,9 ml/min

 

Detektion:

281 nm

 

Retentionszeit:

tS = 15,87 min

ee:

98 %


[Seite 152↓]

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethoxybenzilat, 9

C21H22F3NO4

Mr:

409,40 g/mol

Ausbeute:

Racemattrennung mittels HPLC (Kap. 3.1.4.1)

Fp:

100°C (Diethylether)

- 8,3 (c = 0,84; Methanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, MS (s. Racemat 76)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

 

Flussrate:

1 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tR = 13,03 min

ee:

> 99 %

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethoxybenzilat, 10

C21H22F3NO4

Mr:

409,40 g/mol

Ausbeute:

68 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

100°C (Diethylether)

+ 8,3 (c = 0,84; Methanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, MS (s. Racemat 76)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

 

Flussrate:

1 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tS = 10,48 min

ee:

97,6 %

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat, 11

C21H22F3NO3

Mr:

393,40 g/mol

Ausbeute:

Racemattrennung durch fraktionierte Kristallisation (Kap. 3.1.3)

Fp:

135°C (Diethylether)

- 16,8° (c = 2; Ethanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, MS (s. Racemat 77)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

 

Flussrate:

1 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tR = 15,28 min

ee:

> 99 %


[Seite 153↓]

( S )- N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat, 12

C21H22F3NO3

Mr:

393,40 g/mol

Ausbeute:

78 % d. Th. (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

135°C (Diethylether)

+ 16,8° (c = 2; Ethanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, MS (s. Racemat 77)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

 

Flussrate:

1 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tS = 11,41 min

ee:

96,8 %

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat, 13

C22H27NO5

Mr:

385,47 g/mol

Ausbeute:

Racemattrennung durch Fraktionierte Kristallisation (Kap. 3.1.3)

Fp:

85°C (Diethylether)

+ 6,0° (c = 0,65; Methanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 78)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 81:19:0,1

 

Flussrate:

1 ml/min

 

Detektion:

281 nm

 

Retentionszeit:

tR = 9,62 min

ee:

95 %

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat, 14

C22H27NO5

Mr:

385,47 g/mol

Ausbeute:

78 % d. Th. (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

85°C (Diethylether)

- 6,0° (c = 0,65; Methanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 78)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 81:19:0,1

 

Flussrate:

1 ml/min

 

Detektion:

281 nm

 

Retentionszeit:

tS = 11,87 min

ee:

96,4 %


[Seite 154↓]

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat, 15

C21H25NO4

Mr:

355,42 g/mol

Ausbeute:

Racemattrennung durch fraktionierte Kristallisation (Kap. 3.1.3)

Fp:

118-120°C (Diethylether)

+ 4,5° (c = 5,2; Ethanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 79)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 85,5:14,5:0,1

 

Flussrate:

0,9 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tR = 11,28 min

ee:

97 %

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat, 16

C21H25NO4

Mr:

355,42 g/mol

Ausbeute:

80 % d. Th. (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

118-120°C (Diethylether)

- 4,5° (c = 5,2; Ethanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 79)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 85,5:14,5:0,1

 

Flussrate:

0,9 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tS = 13,13 min

ee:

97,0 %


[Seite 155↓]

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4-methylsulfonylbenzilat, 17

 

C21H25NO5S

 

Mr:

403,49 g/mol

 

Reinigung:

Säulenchromatographie,

Dichlormethan/ammoniakalisch gesättigtes Methanol 9:1

Ausbeute:

72 % (Reaktionszeit nur 1h, Nebenprodukt entsteht)

 

Fp:

135°C (Diethylether)

 

-21,1° (c = 1,1; Methanol)

 

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 80)

 

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 
 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 75:25:0,1

 
 

Flussrate:

0,8 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 
 

Retentionszeit:

tR = 18,69 min

 

ee:

99,5 %

 

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-methylsulfonylbenzilat, 18

 

C21H25NO5S

 

Mr:

403,49 g/mol

 

Reinigung:

Säulenchromatographie,

Dichlormethan/ammoniakalisch gesättigtes Methanol 9:1

Ausbeute:

72 % (Reaktionszeit nur 1h, Nebenprodukt entsteht)

 

Fp:

135°C (Diethylether)

 

+21,1° (c = 1,1; Methanol)

 

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 80)

 

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 
 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 75:25:0,1

 
 

Flussrate:

0,8 ml/min

 
 

Detektion:

230 nm

 
 

Retentionszeit:

tS = 20,18 min

 

ee:

99,0 %

 

4.3.2. Darstellung der Racemate substituierter N-Methyl-4-piperidyl benzilate

4.3.2.1. Darstellung racemischer Methyl benzilate

(R,S)-Methyl 4-tert-butylbenzilat (63), (R,S)-Methyl 4-n-butylbenzilat (64), (R,S)-Me-thyl 4-butoxybenzilat (65), (R,S)-Methyl 4-trifluormethoxybenzilat (67), (R,S)- Methyl 4-trifluormethylbenzilat (68), (R,S)-Methyl 3-methoxybenzilat (69), (R,S)-Methyl 4-methylmercaptobenzilat (70):1,0 Moläquivalente des substituierten Grignard-Reagenzes in Tetrahydrofuran werden langsam zu 0,85 Moläquivalenten Phenylglyoxylsäure-methylester in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach der Zugabe erhitzt man unter Rühren 1,5 bis 2 h. Die Lösung wird mit 40 ml 10 %iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie.

(R,S)-Methyl 4-dimethylaminobenzilat (66): 1,2 Moläquivalente 4-Dimethylaminophenyl-magnesiumbromid in Tetrahydrofuran werden langsam zu 1,0 Moläquivalenten Methyl phenylglyoxylat in Tetrahydrofuran bei 0°C getropft. Die Lösung wird 1 h unter Eiskühlung gerührt, dann 0,5 h bei Raumtemperatur. Es wird mit 10 %iger Ammonium-chlorid-Lösung hydrolysiert. Die wässrige Lösung wird auf pH 1 eingestellt und mit Diethylether extrahiert. Mit 6 N Natriumhydroxid-Lösung wird die wässrige Phase alkalisiert und dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden [Seite 156↓]vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Methanol.

(R,S)-Methyl 4-methylsulfonylbenzilat (71): 4 mmol (R,S)-Methyl 4-methylmercapto-benzilat werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und mit einer Lösung aus 8 mmol 3-Chlorperbenzoesäure (55 %) in 20 ml Dichlormethan behandelt. Die Lösung wird 90 min stehen gelassen, dreimal mit 10 %iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt [122]. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie.

Tab. 33: Bezifferung der racemischen (R,S)-Methyl benzilate

Nr.

R 1

R 2

R 3

Formel

63

H

H

64

H

H

65

H

H

66

H

H

67

H

H

68

H

H

69

H

H

70

H

H

71

H

H


[Seite 157↓]

( R,S )-Methyl 4- tert -butylbenzilat, 63

C19H22O3

Mr:

298,38 g/mol

Reinigung:

n-Hexan/Ethylacetat 8:2

Ausbeute:

63 %

DC:

FM I: Rf = 0,55

 

Detektion: A, C (pink)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 1,24 s (9H, CH3, C-17 bis C-19); 3,90(3H, CH3, C-15) 7,22-7,59 m (9H, Ar-H, C-8 bis C-12, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 31,3 (C-17 bis C-19); 34,5 (C-16); 52,8 (C-15); 80,9 (C-13); 125,0 (C-2, C-6); 127,0 (C-8, C-12); 128,0 (C-3, C-5, C-10); 128,9 (C-9, C-11); 138,9 (C-1); 141,9 (C-7); 150,9 (C-4); 175,1 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 298 (1), 283 (3), 239 (96), 161 (32), 105 (100), 77 (61)

( R,S )-Methyl 4-n-butylbenzilat, 64

C19H22O3

Mr:

298,38 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, Cyclohexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

52 %

DC:

FM I: Rf = 0,69

 

Detektion: A, C (weinrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,85 t (3H, CH3, C-19); 1,29 m (2H, CH2, C-18); 1,52 m (2H, CH2, C-17); 2,53 t (2H, CH2, C-16); 3,77 s (3H, CH3, C-15); 7,06-7,36 m (9H, Ar-H, C-8 bis C-12, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,9 (C-19); 22,4 (C-18); 33,4 (C-17); 35,2 (C-16); 53,5 (C-15); 80,9 (C-13); 127,2 (C-2, C-6); 127,4 (C-8, C-12); 128,0 (C-10); 128,0 (C-3, C-5); 128,1 (C-9, C-11); 139,2 (C-1); 141,9 (C-7); 142,8 (C-4); 175,1 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 298 (1), 239 (100), 161 (16), 105 (58), 77 (15)


[Seite 158↓]

( R,S )-Methyl 4-butoxybenzilat, 65

C19H22O4

Mr:

314,38 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

65 %

DC:

FM I: Rf = 0,40

 

Detektion: A, C (orangebraun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,90 t (3H, CH3, C-19); 1,41 m (2H, CH2, C-18); 1,69 m (2H, CH2, C-17); 3,88 t (2H, CH2, C-16); 3,77 s (3H, CH3, C-15); 6,77-6,79 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,18-7,37 m (7H, sAr-H, C-2, C-6; Ar-H, C-8 bis C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-19); 19,2 (C-18); 31,3 (C-17); 53,5 (C-15); 67,6 (C-16); 80,8 (C-13); 114,0 (C-3, C-5); 127,3 (C-8, C-12); 128,0 (C-10); 128,1 (C-2, C-6); 128,6 (C-9, C-11); 133,8 (C-1); 142,1 (C-7); 158,9 (C-4); 175,2 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 314 (2), 255 (77), 199 (12), 121(25), 105 (31), 77 (15)

( R,S )- Methyl 4-dimethylaminobenzilat, 66

C17H19O3

Mr:

285,34 g/mol

Reinigung:

Umkristallisation aus Methanol

Ausbeute:

21 %

Fp:

124 °C (Methanol)

DC:

FM I: Rf = 0,32

 

Detektion: A, C (ohne Erhitzen: gelb), D (orange)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 2,9s (6H, CH3, C-16, C-17); 3,77 s (3H, CH3, C-15); 4,02 (1H, OH); 6,73 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,22 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,37 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 40,5 (C-16, C-17); 53,4 (C-15); 80,8 (C-13); 111,8 (C-3, C-5); 127,3 (C-2, C-6); 127,9 (C-10); 128,0 (C-8, C-12); 128,3 (C-9, C-11); 142,2 (C-7); 151,0 (C-4); 175,4 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 285 (23), 226 (100), 148 (27), 105 (71), 77 (38)

( R,S )-Methyl 4-trifluormethoxybenzilat, 67

C16H13F3O4

Mr:

326,27 g/mol

Ausbeute:

62 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,55

 

Detektion: A, C (pink)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,80 s (3H, CH3, C-15) 7,09-7,11 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,27-7,30 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,43-7,46 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 53,7 (C-15); 80,6 (C-13); 120,3 (C-3, C-5); 122,1 (C-16); 127,1 (C-8, C-12); 128,3 (C-9, C-10, C-11); 129,0 (C-2, C-6); 140,3 (C-1); 141,6 (C-7); 148,9 (C-4); 174,5 (C-14)

19F-NMR:

δF [ppm] (282 MHz, CDCl3, TMS): -58,04

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 326 (2), 267 (100), 189 (90), 161 (15), 105 (75), 77 (50)


[Seite 159↓]

( R,S )- Methyl 4-trifluormethylbenzilat, 68

C16H13F3O3

Mr:

310,26 g/mol

Ausbeute:

69 % d. Th.

DC:

FM II: Rf = 0,91

Detektion: A, C (himbeerrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,80 s (3H, CH3, C-15); 4,20 s (1H, OH); 7,20-7,35 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,45-7,60 m (4H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 53,8 (C-15); 80,8 (C-13); 124,9 (C-3, C-5); 127,9 (C‑2, C-6); 127,1 (C-9, C-11); 128,4 (C-8, C-12); 128,5 (C-10); 130,2 (C‑4); 141,4 (C-7); 145,5 (C-7); 174,3 (C-14)

19F-NMR:

δF [ppm] (282 MHz, CDCl3, TMS): -63,08

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 310 (1), 251 (56), 173 (100), 145 (46), 105 (38), 77 (41)

( R,S )-Methyl 3-methoxybenzilat, 69

C16H16O4

Mr:

272,29 g/mol

Ausbeute:

79 % d. Th.

DC:

FM II: Rf = 0,94

 

Detektion: A, C (blau)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,69 s (3H, OCH3); 3,77 s (3H, CH3, C-15); 4,13 s (1H, OH); 6,78-6,80 d (1H, sAr-H, C-4); 6,91-6,93 m (2H, sAr-H, C-2,C-6); 7,15-7,21 t (1H, sAr-H, C-5); 7,24-7,26 m (3H, Ar-H, C-9 bis C-11); 7,33-7,36 m (2H, Ar-H, C-8, C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 53,6 (C-15); 55,2 (OCH3); 81,0 (C-13); 113,3 (C-2); 113,4 (C-4); 119,8 (C-6); 127,3 (C-8, C-12); 128,06 (C-9, C-11); 128,08 (C-10); 129,4 (C-5); 141,7 (C-7); 143,3 (C-1); 159,4 (C-3); 174,8 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 272 (1), 213 (36), 135 (11), 105 (100), 77 (44)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

Methanol

 

Flussrate:

0,3 ml/min

 

Detektion:

281 nm

 

Retentionszeit:

tS = 10,81min

tR = 13,98 min


[Seite 160↓]

( R,S )-Methyl 4-methylmercaptobenzilat, 70

C16H16O3S

Mr:

288,36 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 8:2

Ausbeute:

85 % d. Th.

Fp:

76°C (Methanol)

DC:

FM I: Rf = 0,39

 

Detektion: A, C (violett)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 2,40 s (3H, CH3, C-16); 3,78 s (3H, CH3, C-15); 7,12-7,33 m (9H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 15,5 (C-16); 53,6 (C-15); 125,8 (C-3, C-5); 127,2 (C-8, C-12); 127,8 (C-2, C-6); 128,1 (C-10); 128,2 (C-9, C-11); 138,6 (C-4); 139,1 (C-1); 141,8 (C-7); 174,9 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 288 (21), 229 (100), 151 (56), 105 (93), 77 (47)

( R,S )- Methyl 4-methylsulfonylbenzilat, 71

C16H16O5S

Mr:

320,36 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 3:7

Ausbeute:

69 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,05

 

Detektion: A, C (rosa)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 2,99 s (3H, CH3, C-16); 3,82 s (3H, CH3, C-15); 4,25 s (1H, OH); 7,29 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,60-7,63 d (2H, sAr-H, C-2, C-6); 7,82-7,85 d (2H, sAr-H, C-3, C-5)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 44,4 (C-16); 54,0 (C-15); 80,7 (C-13); 127,0 (C-8, C-12); 127,1 (C-3, C-5); 128,5 (C-9, C-11); 128,6 (C-2, C-6, C-10); 140,0 (C-1); 141,3 (C-7); 147,6 (C-4); 173,8 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 320 (2), 261 (100), 183 (87), 105 (88), 77 (64)

4.3.2.2. Darstellung racemischer N-Methyl-4-piperidyl benzilate

Die Synthese von (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-tert-butylbenzilat (72), (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-n-butylbenzilat (73), (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-butoxybenzilat (74), (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylaminobenzilat (75), (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-tri-fluormethoxybenzilat (76), (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat (77), (R,S)-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat (79), (R,S)-Methyl-4-piperidyl 4-methyl-sulfonylbenzilat (80), (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3-trifluormethoxybenzilat (89) erfolgt ausgehend vom racemischen Methyl benzilat in Analogie zur Synthese der enantiomeren N-Methyl-4-piperidyl benzilate (Kap. 4.3.1.6). Das Racemat von (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat (78) wird über eine Benzilsäureumlagerung und nachfolgende Veresterungsschritte erhalten [5].


[Seite 161↓]

Tab. 34: Bezifferung der racemischen (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl benzilate

Nr.

R 1

R 2

R 3

Formel

72

H

H

73

H

H

74

H

H

75

H

H

76

H

H

77

H

H

78

H

79

H

H

80

H

H

81

H

H

 


[Seite 162↓]

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 4- tert -butylbenzilat, 72

C24H31NO3

Mr:

381,51 g/mol

Ausbeute:

64 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

127 °C (Methanol)

DC:

FM II: Rf = 0,84

 

Detektion: A, C (rotviolett), D (orange)

UV:

212, 231, 275 (1415), 282 (1152)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 1,24 s (9H, CH3, C-22 bis C-24); 1,73 m (2H, CH2, C-16, C-20); 1,97 m (2H, CH2, C-16, C-20); 2,17 m (5H, CH3, C-18, CH2, C-17, C-19); 2,37 m (2H, CH2, C-17, C-19); 4,23 s (1H, OH); 4,96 m (1H, CH, C-15); 7,27‑7,33 m (7H, sAr-H, C-2, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,37-7,39 d (2H, sAr-H, C‑3, C-5)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 29,3 (C-16, C-20); 36,3 (C-21) 45,3 (C-18); 51,2 (C-17, C-19); 70,5 (C-15); 80,8 (C-13); 125,03 (C-2, C-6); 127,0 (C-8, C-12); 127,42 (C-3, C-5); 127,95 (C-10); 128,00 (C-9, C-11); 139,03 (C-1); 142,05 (C-7); 151,0 (C‑4); 173,7 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 381 (5), 239 (73), 161(11), 105 (100), 99 (57), 98 (71), 96 (64), 77 (33)

CHN:

theor. [%]

C: 75,56

H: 8,19

N: 3,67

O: 12,58

 
 

gef. [%]

C: 75,01

H: 8,22

N: 3,81

O: 12,96

 

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 67:33:0,1

 

Flussrate:

1 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tR = 23,89 min

tS = 25,93 min

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-n-butylbenzilat, 73

C24H31NO3

Mr:

381,51 /mol

Ausbeute:

74 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

88 °C (Aceton)

DC:

FM II: Rf = 0,87

 

Detektion: A, C (weinrot), D (orange)

UV:

209, 258 (525), 263 (508)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,85 t (3H, CH3, C-24); 1,27 m (2H, CH2, C-23); 1,50 m (2H, CH2, C-22); 1,67 m (2H, CH2, C-16, C-20); 1,85 m (2H, CH2, C-16, C-20); 2,20 br (7H, CH3, C-18, CH2, C-17, C-19); 2,53 t (2H, CH2, C-21); 4,23 br (1H, OH); 4,92 m (1H, CH, C-15); 7,07 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,22-7,39 m (7H, sAr-H, C-2, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,5 (C-24); 21,9 (C-23); 29,5 (C-16, C-20); 33,1 (C-22); 34,8 (C-21); 45,4 (C-18); 51,2 (C-17, C-19); 80,4 (C-13); 126,8 (C-2, C-6); 127,0 (C-8, C-12); 127,4 (C-10); 127,5 (C-3, C-5); 127,6 (C-9, C-11); 138,9 (C-1); 142,1 (C-7); 142,3 (C‑4); 173,5 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 381 (10), 239 (100), 161 (59), 105 (50), 99 (14), 98 (14), 96 (19), 77 (16)

CHN:

theor. [%]

C: 75,56

H: 8,19

N: 3,67

O: 12,58

 
 

gef. [%]

C: 75,38

H: 8,38

N: 3,64

O: 12,60

 

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 24:76:0,1

 

Flussrate:

0,3 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tS = 16,75 min

tR = 17,57 min


[Seite 163↓]

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-butoxybenzilat, 74

C24H31NO4

Mr:

397,51 g/mol

Ausbeute:

67 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

125 °C (Diethylether)

DC:

FM II: Rf = 0,83

 

Detektion: A, C (braun), D (orange)

UV:

212, 231, 275 (1415), 282 (1152)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,90 t (3H, CH3, C-24); 1,41 m (2H, CH2, C-23); 1,69 m (4H, CH2, C-22, CH2, C-16, C-20); 1,90 br (2H, CH2, C-16, C-20); 2,20 br (7H, CH3, C-18, CH2, C-17, C-19); 4,16 s (1H, OH); 4,93 m (1H, CH, C-15); 7,78 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,22-7,38 m (7H, sAr-H, C‑2, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-24); 19,2 (C-23); 29,8 (C-16, C-20); 31,3 (C-22); 45,7 (C-18); 51,6 (C-17, C-19); 67,7 (C-21); 80,6 (C-13); 113,9 (C-3, C-5); 127,4 (C-8, C-12); 127,94 (C-10); 128,0 (C-2, C-6); 128,6 (C-9, C-11); 133,9 (C-1); 142,3 (C-7); 158,9 (C‑4); 174,0 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 397 (5), 255 (100), 199 (14), 121 (33), 105 (29), 99 (40), 98 (21), 96 (15)

CHN:

theor. [%]

C: 75,52

H: 7,86

N: 3,52

O: 16,10

 
 

gef. [%]

C: 75,20

H: 8,00

N: 3,52

O: 16,28

 

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

 

Flussrate:

0,7 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tS = 29,49 min

tR = 30,87 min


[Seite 164↓]

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylaminobenzilat, 75

C22H28N2O3

Mr:

368,47 g/mol

Ausbeute:

69 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

135 °C (Chloroform)

DC:

FM I: Rf = 0,81

 

Detektion: A, C (ohne Erhitzen, gelb), D (orange)

UV:

205, 262 (19012), 290 (Schulter)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 1,73 m (2H, CH2, C-16, C-20); 1,98 m (2H, CH2, C-16, C-20); 2,21 s (3H, CH3, C-18); 2,41 m (4H, CH2, C-17, C-19); 2,89 s (6H, CH3, C-21, C-22); 4,07 s (1H, OH); 4,96 m (1H, CH, C-15); 6,58-6,63 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,15-7,30 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,37-7,40 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 30,1 (C-16, C-20); 40,5 (C-21, C-22); 45,9 (C-18); 51,8 (C-17, C-19); 80,7 (C-13); 111,7 (C-3,5); 127,5 (C-2, C-6); 127,8 (C-10), 127,9 (C-8, C-12); 128,2 (C-9, C-11); 129,6 (C-1); 142,5 (C-7); 150,12 (C-4); 172,3 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 368 (3), 226 (85), 148 (18), 105 (100), 99 (23), 98 (16), 96 (8), 77 (37)

 

CHN:

theor. [%]

C: 71,71

H: 7,66

N: 7,60

O: 13,03

 
 

gef. [%]

C: 71,63

H: 7,61

N: 7,58

O: 13,18

 

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 85,5:14,5:0,1

 

Flussrate:

0,9 ml/min

 

Detektion:

281 nm

 

Retentionszeit:

tR = 14,89 min

tS = 15,87 min

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethoxybenzilat, 76

C21H22F3NO4

Mr:

409,40 g/mol

Ausbeute:

68 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

125 °C (Aceton)

DC:

FM II: Rf = 0,83

 

Detektion: A, C (rot), D (orange)

UV:

205, 252 (1148), 258 (1293), 264 (1107)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 1,69 m (2H, CH2, C-16, C-20); 1,91 m (2H, CH2, C-16, C-20); 2,15 s (3H, CH3, C-18); 2,37 m (4H, CH2, C-17, C-19); 4,43 s (1H, OH); 4,97 m (1H, CH, C-15); 7,10-7,13 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,27-7,35 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,40-7,43 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 30,3 (C-16, C-20); 46,0 (C-18); 52,0 (C-17, C-19); 71,6 (C-15); 80,4 (C-13); 118,7 (C-21); 120,3 (C-3, C-5); 127,2 (C-8, C-12); 128,3 (C-9, C-10, C-11); 129,1 (C-2, C-6); 140,6 (C-1); 141,8 (C-7); 150,2 (C-4); 173,4 (C-14)

19F-NMR:

δF [ppm] (282 MHz, CDCl3, TMS): -58,07

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 409 (5), 267 (30), 189 (48), 161 (8), 105 (35), 99 (29), 98 (100), 97 (21), 96 (74), 77 (31)

CHN:

theor. [%]

C: 61,61

H: 5,42

N: 3,42

  
 

gef. [%]

C: 61,78

H: 5,40

N: 3,45

  

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

 

Flussrate:

1 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tS = 10,48 min

tR = 13,03 min


[Seite 165↓]

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat, 77

C21H22F3NO3

Mr:

393,40 g/mol

Ausbeute:

78 % d. Th. (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

115-116°C (Diethylether)

MS:

m/z (Irel. [%]): M+ 393 (5), 251 (15), 173 (33), 145 (22), 105 (17), 99 (14), 98 (100), 97 (24), 96 (77), 82 (11), 77 (20)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR [5]

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

 

Flussrate:

1 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tS = 11,41 min

tR = 15,28 min

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat, 78

C22H27NO5

Mr:

385,47 g/mol

Synthese:

[5]

Fp:

136-137 °C (Diethylether)

MS:

m/z (Irel. [%]): M+ 385 (3), 243 (17), 105 (100), 99 (59), 98 (45), 97 (26), 96 (61), 77 (33)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR [5]

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 81:19:0,1

 

Flussrate:

1 ml/min

 

Detektion:

281 nm

 

Retentionszeit:

tR = 9,62 min

tS = 11,87 min

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat, 79

C21H25NO4

Mr:

355,42 g/mol

Ausbeute:

80 % d. Th.

Fp:

100-101 °C (Chloroform/Diethylether)

MS:

m/z (Irel. [%]): M+ 355 (1), 213 (31), 135 (11), 105 (100), 99 (57), 98 (62), 97 (13), 96 (63), 82 (10), 77 (50)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR [5]

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 85,5:14,5:0,1

 

Flussrate:

0,9 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tR = 11,28 min

tS = 13,13 min


[Seite 166↓]

( R,S )-Methyl-4-piperidyl 4-methylsulfonylbenzilat, 80

C21H25NO5S

Mr:

403,49 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie,

Dichlormethan/ammoniakalisch gesättigtes Methanol 9:1

Ausbeute:

72 % (Reaktionszeit nur 1 h, Nebenprodukt entsteht)

Fp:

144°C (Methanol)

DC:

FM II: Rf = 0,71

 

Detektion: A, C (rosa), D (orange)

UV:

204, 220 (Schulter), 266 (1081), 274 (817)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 1,59-1,74 m (2H, CH2, C-16, C-20); 1,81-1,92 m (2H, CH2, C-16, C-20); 2,13 s (3H, CH3, C-18); 2,17-2,34 m (4H, CH2, C-17, C-19); 2,99 s (3H, CH3, C-19); 4,60 s (1H, OH); 4,92-4,94 m (1H, CH, C-15); 7,30 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,61-7,64 d (2H, sAr-H, C-2, C-6); 7,82-7,85 d (2H, sAr-H, C-3, C-5)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 30,0 (C-16, C-20), 44,4 (C-21); 45,8 (C-18); 51,9 (C-17, C-19); 80,57 (C-13); 127,0 (C-8, C-12); 127,0 (C-3, C-5); 128,4 (C-9, C-11); 128,5 (C-10); 128,6 (C-2, C-6); 140,0 (C-1); 141,4 (C-7); 148,0 (C-4); 172,7 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 403 (39), 261 (32), 183(18), 105 (55), 99 (12), 98 (100), 96 (58), 77 (28)

CHN:

theor. [%]

C: 62,51

H: 6,25

N: 3,47

O: 19,83

S: 7,95

 

gef. [%]

C: 62,42

H: 6,32

N: 3,45

O: 19,89

S: 7,92

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

 

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 75:25:0,1

 

Flussrate:

0,8 ml/min

 

Detektion:

230 nm

 

Retentionszeit:

tR = 18,69 min

tS = 20,18 min

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 3-trifluormethoxybenzilat, 81

C21H22F3NO4

Mr:

409,40 g/mol

Ausbeute:

68 % (Reaktionszeit 5 h), (Synthese, Kap. 4.3.2)

Fp:

114 °C (Chloroform)

DC:

FM II: Rf = 0,83

 

Detektion: A, C (rot), D (orange)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 409 (8), 267 (10), 161 (8), 105 (28), 98 (100), 77 (23)

CHN:

theor. [%]

C: 61,61

H: 5,42

N: 3,42

  
 

gef. [%]

C: 61,02

H: 5,62

N: 3,29

  


[Seite 167↓]

4.3.2.3.  Darstellung substituierter (-)-Menthyl (R,S)-benzilate

1 mmol substituiertes Methyl benzilat und 1,2 mmol (-)-Menthol werden in 20 ml Petroleumbenzin (Kp = 60-80 °C) vorgelegt. Zur Entfernung von Wasserspuren werden 5 ml Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wird 0,05 ml einer frisch bereiteten 10 %igen methanolischen Natriummethanolat-Lösung langsam zur Reaktionsmischung zugetropft und die Destillationsgeschwindigkeit so geregelt, dass innerhalb von 5 h das Petroleumbenzin sowie vorhandenes und entstehendes Methanol abgetrieben werden. Der Rückstand wird über Säulenchromatographie (n-Hexan/Ethylacetat) gereinigt. Die Ausbeuten liegen zwischen 50 bis 70 % der Theorie.

Zur analytischen Charakterisierung der (-)-Menthyl benzilate werden an dieser Stelle nur die Massespektren angegeben. Weiterhin wurden 1H-NMR Untersuchungen zur chemischen Verschiebung der Protonen im Arylsubstituenten durchgeführt (s. Tab. 18, Kap. 3.2.3).

Tab. 35: Synthetisierte (-)-Menthyl (R,S)-benzilate

Nr.

R 1

R 2

Formel

82

H

83

H

84

H

85

86

H

87

H

(-)-Menthyl ( R,S )-4-dimethylaminobenzilat, 82

C26H35NO3

Mr:

409,56 g/mol

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 409 (16), 226 (100), 148 (27), 105 (77), 77 (27)

(-)-Menthyl ( R,S )-4-trifluormethoxybenzilat, 83

C22H29F3O4

Mr:

450,49 g/mol

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 450 (1), 267 (100), 189 (82), 138 (8), 105 (49), 77 (13)


[Seite 168↓]

(-)-Menthyl ( R,S )-3-methoxybenzilat, 84

C25H32O4

Mr:

396,52 g/mol

MS:

m/z (Irel. [%]): M+ 396 (4), 213 (100), 135 (8), 105 (44), 77 (17)

(-)-Menthyl ( R,S )-3,4-dimethoxybenzilat, 85

C26H34O5

Mr:

426,55 g/mol

MS:

m/z (Irel. [%]): M+ 426 (0,5), 165 (3), 105 (100), 77 (21)

(-)-Menthyl ( R,S )-4-methylsulfonylbenzilat, 86

C25H32O5S

Mr:

444,58 g/mol

MS:

m/z (Irel. [%]): kein M+, 261 (33), 183 (15), 138 (44), 119 (94), 105 (41)

(-)-Menthyl ( R,S )-4- tert -butylbenzilat, 87

C28H38O3

Mr:

422,60 g/mol

MS:

m/z (Irel. [%]): 422 (2), 239 (100), 161 (10), 105 (77), 77 (23)

4.3.3. Kristallisationsmethoden

4.3.3.1. Fraktionierte Kristallisation

Allgemeine Arbeitsvorschrift. Zur Lösung der racemischen Base im angegebenen Lösungsmittel wird 1 Moläquivalent der chiralen Säuren O,O´-Dibenzoylweinsäure/O,O´-Di-p-toluoylweinsäure im Verhältnis 1:10 hinzugegeben. Die Mischung wird zum Sieden erhitzt, das auskristallisierte Salz abfiltriert und gewaschen. Anschließend wird das Salz in 1 N Natriumhydroxid-Lösung aufgenommen und mit Diethylether extrahiert. Um noch vorhandene Rückstände von Weinsäurederivaten aus der organischen Phase zu entfernen, wird die Etherphase nochmals mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung geschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Enantiomerenüberschuss wird mittels HPLC (s. Methode der entsprechenden Verbindung) bestimmt.

(-)-(R)-/(+)-(S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat, (11/12):Das (+)-(S)-Enantiomer (12) bildet bevorzugt mit (+)-O,O´-Dibenzoylweinsäure/(+)-O,O´-Di-p-toluoylweinsäure in einer Mischung aus Diethylether/Methanol als Lösungsmittel ein Salz und das (-)-(R)-Enantiomer (11) entsprechend mit (-)-O,O´-Dibenzoylweinsäure/(-)-O,O´-Di-p-toluoylweinsäure. Nach 2-3maliger Umkristallisation wird das reine Enantiomer (R: 98 % ee, S: 98 % ee) mit einer Ausbeute von 80 % bezogen auf den Enantiomerengehalt erhalten.


[Seite 169↓]

(+)-(R)/(-)-(S)-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat (13/14):Das (+)-(R)-Enantiomer (13) bildet bevorzugt mit (-)-O,O´-Dibenzoylweinsäure/(-)-O,O´-Di-p-toluoylweinsäure in Isobutylethylketon als Lösungsmittel ein Salz und das (-)-(S)-Enantiomer (14) entsprechend mit (+)-O,O´-Dibenzoylweinsäure/(+)-O,O´-Di-p-toluoylweinsäure. Nach viermaliger Umkristallisation wird das reine Enantiomer (R: 95 % ee, S: 99 % ee) mit einer Ausbeute von 72 % bezogen auf den Enantiomerengehalt erhalten.

(R)-/(S)-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat, (15/16). Das (+)-(R)-Enantiomer (15) bildet dabei bevorzugt mit (+)-O,O´-Dibenzoylweinsäure/(+)-O,O´-Di-p-toluoylweinsäure in Methanol als Lösungsmittel ein Salz und das (-)-(S)-Enantiomer (16) entsprechend mit (-)-O,O´-Dibenzoylweinsäure/ (-)-O,O´-Di-p-toluoylweinsäure. Nach dreimaliger Um-kristallisation wird das reine Enantiomer (R: 95 % ee, S: 95 % ee) mit einer Ausbeute von 75 % bezogen auf den Enantiomerengehalt gewonnen.

4.3.3.2. Vorzugskristallisation

Es wird eine gesättigte Lösung aus ca. 80 mg (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat(79) in Diethylether hergestellt. Im Anschluss wird die Lösung filtriert. Ein enantiomerenreiner Kristall (ca. 10 mg) von (-)-S-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat (16) wird der Lösung als Impfkristall hinzugefügt. Zur vorzugsweisen Kristallisation des S-Enantiomers wird die Lösung in den Kühlschrank gestellt. Nach Beendigung des Kristallwachstums wird der Kristall entfernt und der Enantiomerenüberschuss der Lösung mittels HPLC ermittelt.

4.4. Analytische Methoden

4.4.1. UV-spektroskopische Untersuchungen

Die UV-Spektren wurden für die Verbindungen in Methanol (HPLC-Qualität) im Wellenlängenbereich 200 bis 400 nm gegen die entsprechenden Lösungsmittel aufgenommen. Die Kalibrierkurven wurden mit fünf verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 10-4 bis 10-5 mol/l bei der angegebenen Wellenlänge aufgenommen. Die Werte der Regressionskoeffizienten waren >0,990. Der molare Extinktionskoeffizient ε ist auf die Einheit bezogen.

4.4.2. Kernresonanzspektroskopische Untersuchungen

Ca. 10 mg Substanz wurden in 0,6 ml Deuterochloroform oder Dimethylsulfoxid-d6 gelöst und in 5 mm Probenröhrchen bei 25°C gegen Tetramethylsilan als internen Standard vermessen.


[Seite 170↓]

1 H-NMR:

Eindimensionale 1H-Spektren:

Frequenz 300,13 MHz, 0 -12 ppm Messbreite, 16 bis 32 Akkumulationen

Spektrenauswertung: Bruker-Software

13 C-NMR:

Eindimensionale 13C-Spektren:

Frequenz 75,47 MHz, 0-200 ppm Messbreite, 120 bis 240 Akkumulationen

Zweidimensionale 13C-1H-korrelierte Spektren (Absicherung der Zuordnung):

Bis zu 256 Akkumulationen

19 F-NMR:

Eindimensionale 19F-Spektren:

Frequenz 282,40 MHz, 0 bis –75 ppm Messbreite, 8 Akkumulationen

Die Angabe von δC erfolgt mit einer Dezimalstelle, von δH und δF mit zwei Dezimalstellen.

4.4.3. Massenspektrometrische Untersuchungen

EI-MS:

EI-Bedingungen: Ionenquellentemperatur 140 bis 175°C. Die Ionisation erfolgte über einen Ionenstoß mit einer Ionisationsenergie von 70 eV. Die m/z-Werte sind den Massenspektren entnommen und mit den relativen Intensitäten (Irel in %) aufgeführt.

4.4.4. Chromatographische Methoden

4.4.4.1. Analytische Dünnschichtchromatographie

Für die analytische DC wurden DC-Alufolien, Kieselgel 60 F254 (Merck) verwendet. Die Entwicklung erfolgte in Normalkammern mit Kammersättigung (20 min) über eine Laufhöhe von 10 bis 15 cm. Nachfolgende Fließmittelgemische und Detektionsmittel wurden verwendet.

Tab. 36: Fließmittelgemische der Dünnschichtchromatographie

 

Fließmittelgemisch

Verhältnis

FM I:

n-Hexan/ Ethylacetat

80:20

FM II:

Ethylacetat/Ethanol/1,4-Dioxan/Cyclohexan/Ammoniak 25%

40:20:15:15:10

Tab. 37: Detektionsmittel der Dünnschichtchromatographie

 

Detektionsmittel

 

A:

Fluoreszenzlöschung im UV254-Licht

 

B:

2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reagenz [125]

 

C:

Schwefelsäure, nach dem Besprühen 30 min bei 120°C erhitzen

 

D:

Dragendorff-Reagenz, modifiziert [126]

 


[Seite 171↓]

4.4.4.2.  Analytische HPLC

HPLC-Methode für Derivate der N-Methyl-4-piperidyl benzilate:

Stationäre Phase:

LiChrospher 60, RP-select B, 250-4 (5 μm) (Merck)

Mobile Phase:

Basen:

0,05 M Kaliumdihydrogenphosphatpuffer pH 7,5/Acetonitril 60:40

Hydrochlorid der Basen:

0,05 M Kaliumdihydrogenphosphatpuffer pH 2,5/Acetonitril 60:40

Fluss:

1 ml/min

Detektion:

Dioden-Array-Detektor, Messbereich 200 nm bis 400 nm

Messwellenlänge: 230 nm oder 280 nm

Injektionsvolumen:

2 μl einer 1 %igen methanolischen oder isopropanolischen Lösung

HPLC-Methode für Derivate der (-)-Menthyl benzilate:

Stationäre Phase:

LiChrospher 60, RP-18, 250-4 (5μm) (Merck)

Mobile Phase:

Acetonitril/Wasser 70:30

Fluss:

1,5 ml/min

Detektion:

Dioden-Array-Detektor, Messbereich 200 nm bis 400 nm

Messwellenlänge: 230 nm oder 280 nm

Injektionsvolumen:

2 μl einer 1 %igen methanolischen oder isopropanolischen Lösung

HPLC-Methode zur Enantiomerentrennung chiraler N-Methyl-4-piperidyl benzilate:

Stationäre Phase:

Amylose tris(3,5-dimethylphenylcarbamat) (Chiralpak AD, 250-4)

Mobile Phase:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1 bis 75:25:0,1

oder

Methanol 100 %

Fluss:

0,7 bis 1,0 ml/min

Detektion:

Dioden-Array-Detektor, Messbereich 200 nm bis 400 nm

Messwellenlänge: 230 nm oder 280 nm

Injektionsvolumen:

2 μl einer 1 %igen methanolischen oder isopropanolischen Lösung

4.4.4.3. Semipräparative HPLC

Enantiomerentrennung:

(R)-/(S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylaminobenzilat, (7/8): ( R )- und ( S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylaminobenzilat werden durch semipräparative HPLC-Trennung erhalten. Als chirale stationäre Phase wird Amylose tris(3,5-dimethylphenylcarbamat) (Chiralpak AD, 250 mm x 4,6 mm) verwendet. Die Trennung wird mit einem Gemisch aus n-Hexan/Isopropanol/Diethylamin (85,5:14,5:0,1) als mobiler Phase bei einem Fluss von 0,9 ml/min durchgeführt. Die Detektion erfolgt bei einer Wellenlänge von 230 nm. Die Retentionszeiten betragen für das R-Enantiomer tR = 14,89 min und das S-Enantiomer tS = 15,87 min. Durchführung: 25 μl einer isopropanolischen Lösung der racemischen Base [Seite 172↓](ca. 20 mg/ml) werden pro HPLC-Lauf injiziert. Die anfallenden Fraktionen werden mit einem Fraktionensammler aufgefangen und im Vakuum eingeengt. Nach 40 HPLC-Läufen können ca. 8 mg R- bzw. S-Enantiomer erhalten werden.

(R)-/(S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethoxybenzilat, (9/10): Die HPLC-Trennung von (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethoxybenzilat erfolgt entsprechend Verbindung 7 und 8 an Amylose tris(3,5-dimethylphenylcarbamat) (Chiralpak AD, 250 mm x 4,6 mm) als stationärer Phase. Die Trennung wird mit einem Gemisch aus n-Hexan/Isopropanol/Diethylamin (95:5:0,1) als mobiler Phase bei einem Fluss von 1 ml/min durchgeführt. Die Detektion erfolgt bei einer Wellenlänge von 230 nm. Die Retentionszeiten betragen für das R-Enantiomer tR = 13,03 min und das S-Enantiomer tS = 10,48 min. Durchführung: s. Verbindung 7 und 8.

Diastereomerentrennung:

(-)-Menthyl 3,4-dimethoxybenzilate werden unter folgenden Bedingungen getrennt:

Stationäre Phase:

LiChrospher RP-18, 250-10 (7μm)

Mobile Phase:

Acetonitril/Wasser 50:50

Fluss:

3,0 ml/min

Detektion:

UV-Detektor, Messwellenlänge 280 nm

Injektionsvolumen:

100 μl

4.4.4.4. Präparative Säulenchromatographie

Zur Präparativen Säulenchromatographie werden durchschnittlich für ca. 1 g zu trennendes Gemisch 100 g Kieselgel verwendet. Das Kieselgel wird im jeweiligen Fließmittel aufgeschlemmt und in eine Chromatographiesäule (25 cm, d = 1cm; 30 cm, d = 3 cm oder 50 cm, d = 1 cm) eingefüllt. Die Fraktionen werden jeweils bei ca. 20 bis 30 ml und einer Tropfgeschwindigkeit von 10-15 Tropfen/min gewechselt.

SC-Methode für Derivate der (-)-Menthyl benzilate, (-)-8-Phenylmenthyl benzilate, Methyl benzilate:

Stationäre Phase:

Kieselgel 60, 0,063-200 mm (70-230 mesh ASTM)

Fließmittel:

n-Hexan/Ethylacetat 9:1 bis 3:7

SC-Methode für Derivate der für Derivate der 4-Piperidyl benzilate:

Stationäre Phase:

Kieselgel 60, 0,063-200 mm (70-230 mesh ASTM)

Fließmittel:

Dichlormethan/ammoniakalisch gesättigtes Methanol 9:1

4.4.5. Polarimetrie

Die polarimetrischen Untersuchungen wurden in Küvetten mit 1,2 ml Füllvolumen und einer Länge von 1,00 dm durchgeführt. Dazu wurden methanolische oder ethanolische Lösungen der enantiomeren Benzilate hergestellt. Vermessen wurde bei der Natrium-D-[Seite 173↓]Linie und einer Temperatur von 20°C. Die Integrationszeit (Zeit pro Registrierung) betrug 5 s. Aus zehn Einzelmessungen wurde der Mittelwert bestimmt und berechnet.

4.4.6. Circulardichroismus (CD) und Optische Rotationsdispersion (ORD)

Zur Aufnahme der CD-Spektren wurden methanolische Lösungen (HPLC-Qualität) der enantiomeren Verbindungen in Konzentrationen von 10-4 bis 10-5 mol/l hergestellt. Die methanolischen Lösungen und das reine Lösungsmittel wurden in Zellen mit einer Zellenlänge von 0,1 oder 0,2 cm und bei einem Wellenlängenbereich von 200 bis 400 nm vermessen. Der Mittelwert aus 3 Messungen je Probe wurde ermittelt.

Datenverarbeitung: Mit dem Software-Programm J-700, Version 1.50.01 (Jasco) wurden die Lösungsmittelspektren von den CD-Spektren der Enantiomere abgezogen. Die CD-Spektren wurden Rausch reduziert (noise reduction) und geglättet (Smoothing). Anschließend wurde die molare Elliptizität unter Berücksichtung der Konzentration und Zellenlänge errechnet. Auf Grundlage der Kronig-Kramer-Gleichung (Beziehung zwischen Absorption und Refraktion) wurden aus den CD-Spektren durch K/K (Kronig/Kramer) -Konversion die ORD-Spektren erhalten.

4.4.7. Kapillarelektrophorese

Die Kapillaren werden auf die benötigte Länge mit einem Keramik-Plättchen zugeschnitten. Das Detektorfenster wird eingebrannt und mit Methanol gereinigt.

Trennbedingungen:

 

Quarzkapillare (fused silica):

Länge: 43/60 cm

Innendurchmesser: 50 μm

Chiraler Zusatz:

4,5 mg/ml Carboxymethyl-β-CD (Na-Salz)

Puffer:

100 mM NaH2PO4, pH=2,3

Spannung/ Temperatur:

13 kV/ 25 °C

Detektion:

UV-Detektor, 281 nm

4.5. Enzymatische Untersuchungen

Allgemeine Arbeitsvorschrift. Das Substrat wird in dem angegebenen Medium im Ultraschallbad suspendiert und anschließend mit dem jeweiligen Enzym versetzt. Der Ansatz wird zunächst 1 h geschüttelt und dann bei 37°C inkubiert. Es werden kontinuierlich Proben (100 μl) zu folgenden Zeiten entnommen: 1 h (Raumtemperatur, geschüttelt), 16 h (37°C), 20 h (37°C), 33 h (37°C), 65 h (37°C), 85 h (37°C), 100 h (37°C), 120 h (37°C).

Aufarbeitung der Proben. Zur Extraktion der neutralen, sauren und basischen Substrate und Produkte werden die Proben mit Diethylether im sauren, neutralen und basischen Milieu extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und abgedampft. Durch dünnschichtchromatographische Methoden (FM I oder FM II, Detektion: Schwefelsäure) wird die enzymatische Umsetzung verfolgt. Für die Ermittlung der Enantioselektivität wird [Seite 174↓]der Rückstand in Methanol aufgenommen und mittels HPLC (Chiralpak AD, mobile Phase n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin) untersucht (Kap. 3.1.4.1, Tab. 11).

Methode a, Veresterung:

Substrat:

(R,S)-3,5-Dimethoxybenzilsäure (90)

(R,S)-3-Methoxybenzilsäure (89)

Substratmenge:

4 mg

Enzym (units/mg Substrat):

PLE (90)

CCL (35)

PCL (40)

PPL (100)

Suspensionsmedium:

0,5 ml Toluol

Sonstige Zusätze:

2 Äqu. n-Butanol

Methode b, enzymkatalysierte Hydrolyse:

Substrat:

(R,S)-Methyl 4-methylsulfonylbenzilat (71)

(R,S)-Methyl 3-methoxybenzilat (69)

(R,S)-Methyl 3,5-dimethoxybenzilat (91)

(R,S)-Methyl 4-trifluormethylbenzilat (68)

Substratmenge:

2 mg

Enzym (units/mg Substrat):

PLE (40)

Suspensionsmedium:

0,5 ml Phosphatpuffer pH 7,4

Methode c, enzymkatalysierte Hydrolyse:

Substrat:

(R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-tert-benzilat (72)

(R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-methylsulfonylbenzilat (80)

(R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat (78)

(R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylaminobenzilat (75)

(R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-butoxybenzilat (74)

(R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-butylbenzilat (73)

(R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat (77)

(R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethoxybenzilat (76)

(R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat (79)

Substratmenge:

2 mg

Enzym (units/mg Substrat):

PLE (40)

Suspensionsmedium:

0,5 ml Phosphatpuffer pH 7,4

Methode d, enzymkatalysierte Hydrolyse:

Substrat:

(R,S)-N-Methyl-3-piperidyl 3-methoxybenzilat (95)

(R,S)-N-Methyl-3-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat (96)

Substratmenge:

2 mg

Enzym (units/mg Substrat):

PLE (40)

Suspensionsmedium:

0,5 ml Phosphatpuffer pH 7,4


[Seite 175↓]

Methode e, enzymkatalysierte Hydrolyse:

Substrat:

(R,S)-N-Methyl-4-piperidyl O-acetoxy-3-methoxy- benzilat (88) (Synthese s. u.)

Substratmenge:

2 mg

Enzym (units/mg Substrat):

PLE (40)

Suspensionsmedium:

0,5 ml Phosphatpuffer pH 7,4

Methode f, enzymkatalysierte Veresterung:

Substrat:

(R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat (79)

Substratmenge:

5 mg

Enzym (units/mg Substrat):

PLE (40)

CCL (20)

PCL (50)

PPL (500)

Suspensionsmedium:

0,5 ml Toluol

Sonstige Zusätze:

1 Äqu. Acetanhydrid

( R , S )-N-Methyl-4-piperidyl O-acetoxy-3-methoxybenzilat, 88

C23H27NO5

Mr:

397,46 g/mol

Synthese:

Eine Mischung aus 5 mmol N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxy benzilat HCl, 10 ml Essigsäureanhydrid und 2 g frisch geschmolzenem Natriumacetat werden für 2 h bei 150-160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Ammoniumhydroxid ein basischer pH-Wert eingestellt. Anschließend wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt (modifiziert nach Cheney [127]).

Ausbeute:

23 % d.Th.

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 1,65 m (2H, CH2, C-17, C-19); 1,83 m (2H, CH2, C-17, C-19); 2,11 s (3H, CH3, C-18); 2,22 m (7H, CH3, C-23, CH2, C-16, C-20); 3,70 s (3H, C-21); 4,84 m (1H, CH, C-15); 6,76 m (1H, sAr‑H, C‑4); 7,01-7,49 m (8H, sAr-H, C-2, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C‑12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,3 (C-23); 29,9 (C-16, C-20); 45,9 (C-18); 52,1 (C-17, C-19); 55,2 (C-21); 113,1 (C-2); 113,9 (C-4); 120,0 (C-6); 127,8 (C‑8, C-12); 127,8 (C-9 bis C-11); 128,9 (C-5); 139,7 (C-1); 141,4 (C-7); 159,1 (C-3); 168,2 (C-22); 169,1 (C-14)


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4.6.  Radioligand-Bindungsstudien an Muscarinrezeptoren

Zellkulturen: CHO-Zellen, welche hM1 - , hM2 - und hM3 -Rezeptoren exprimieren

[3H]-NMS-Bindung: Das CHO-Zellhomogenat wurde so verdünnt, dass eine Konzentration von etwa 0,05 bis 0,1 nM Muscarinrezeptor in den Bindungsstudien vorlag. In Anwesenheit von [3H]-NMS und der entsprechenden Konzentration unmarkierten Benzilates in 1,0 ml 50 mM Natriumphosphatpuffer (pH 7,4), angereichert mit 2 mM Magnesiumchlorid, wurde das Zellhomogenat bei 25°C inkubiert. Die nichtspezifische Bindung wurde durch Bindung von 10 μM Atropin bestimmt. Die Konzentration des Isotopenindikators betrug 0,25 nM für die Kompetitionskurven von M1- und M2-Rezeptoren und 1,0 nM für den M3-Rezeptor. Um die Affinität des Isotopenindikators an diesen Rezeptoren zu verifizieren, wurden Sättigungskurven durch Variation der [3H]-NMS-Konzentration (0,05 bis 4,0 nM) aufgenommen. Inkubationszeiten von 2 h für die Inkubation mit M1- und M2-Rezeptor bzw. 4 h für den M3-Rezeptor waren ausreichend, um ein Gleichgewicht der Bindung des Isotopenindikators zu erreichen. Im Anschluss an die Inkubation wurde eine Filtration über Glassinterfilter C (K-LAB), welche mit 0,01 % Polyethylenimin vorbehandelt wurden, durchgeführt, um die unspezifische Bindung zu reduzieren. Die Filter wurden 3mal mit 2 ml eiskaltem 50 nM Natriumphosphatpuffer (pH 7,4) gewaschen und mindestens 4 h in Lumagel Plus (Lumac Lsc.) eingeweicht. Die Radioaktivität wurde mit einem Flüssig-Scintillationszähler (Packard 1500 Tricarb liquid scintillation analyser) ermittelt.

Datenanalyse: Die Kompetitionskurven wurden aus den experimentellen Daten durch nichtlineare Regression (Software: Graph Pad) erstellt. Die Ki-Werte der untersuchten Verbindungen wurden unter der Annahme, dass die [3H]-NMS-Bindung kompetitiv inhibiert wird, mithilfe der Cheng- und Prusoff-Gleichung berechnet. Die pKi-Werte und Standardabweichungen sind in Tab. 23 (Kap. 3.4.1) zusammengefasst.

Die Rezeptor-Radioligand-Bindungsstudien an Muscarinrezeptoren wurden von Frau Waelbroeck (Faculte de Médecine, Laboratoire de Chimie Biologique et de la Nutrition, Brüssel) durchgeführt.


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03.02.2005