Allgemeine Synthesevorschriften und dargestellte Verbindungen Darstellung enantiomerenreiner substituierter N-Methyl-4-piperidyl benzilate Darstellung substituierter Phenylglyoxylsäuren

Nr.

Substitution R

Formel

19

20

21

22

23

24

Tab. 26: Bezifferung der Phenylglyoxylsäuren

4- tert -Butylphenylglyoxylsäure, 19

CAS:

7099-90-3

C12H14O3

M_r:

206,24 g/mol

Synthese:

28 mmol (5 g) 4-tert-Butylacetophenon werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 59 mmol (9,3 g) Kaliumpermanganat und 83 mmol (3,3 g) Natriumhydroxid in 600 ml Wasser getropft. Es wird über Nacht unter Eiskühlung gerührt. Der Braunstein wird abfiltriert. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur mit Aktivkohle gerührt und nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle auf pH 6 mit Salzsäure eingestellt. Um unerwünschte saure organische Verbindungen zu entfernen, wird die wässrige Phase bei pH 6 (7-8mal), pH 4 (dreimal) und pH 2 (dreimal) mit Chloroform extrahiert. Die zuletzt erhaltenen Chloroform-Extrakte (pH 2) werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend filtriert, im Vakuum eingeengt und liefern 2,8 g 4-tert-Butylphenylglyoxylsäure [29].

Ausbeute:

48 % d. Th.

Fp:

69-73°C (69-71°C [119])

DC:

FM II: Rf = 0,27

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 1,28 s (9H, CH3, C-10 bis C-12; 7,46-7,49 d (2H, Ar-H, C-3,C-5); 8,18-8,21 d (2H, Ar-H, C-2,C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 30,9 (C-10 bis C-12); 35,5 (C-9); 126,0 (C-3, C-5); 129,1 (C-1); 131,3 (C-2, C-6); 160,0 (C‑4); 162,1 (C-8); 183,9 (C-7)

MS :

m/z (Irel. [%]) : M+ 206 (1), 178 (22), 163 (100), 161 (85), 135 (24), 118 (11), 91 (26), 77 (11)

4-Methylmercaptophenylglyoxylsäure, 20

CAS :

53066-99-2

C9H8O3S

M_r:

196,22 g/mol

Synthese:

73 mmol (9 g) Thioanisol und 73 mmol (10 g) Ethoxalylchlorid werden in 100 ml getrocknetem Dichlorethan gelöst und gekühlt. 74 mmol (10 g) Aluminiumchlorid werden portionsweise hinzugegeben. Die Mischung wird 1 h unter Kühlung, dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/konz. Salzsäure geschüttet. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 3mal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Ester (9,5 g) wird mit einer Lösung aus 6,1 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser 1,5 h auf dem Wasserbad verseift und nach dem Abkühlen zweimal mit Diethylether gewaschen. Dann wird die wässrige Phase angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, anschließend filtriert und im Vakuum eingeengt. Die erhaltene Säure wird in Toluol umkristallisiert [116].

Ausbeute:

31 % d. Th. (2 Stufen)

Fp:

109-112°C (Toluol), (111-113°C [116])

DC:

FM II: Rf = 0,23

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 2,48 s (3H, CH3, C-9); 7,22-7,25 d (2H, Ar-H, C-3, C-5); 8,22-8,25 d (2H, Ar-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 14,5 (C-9); 124,8 (C-3, C-5); 127,7 (C-1); 131,7 (C-2, C-6); 150,5 (C-4); 161,1 (C-8)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 196 (19), 168 (13), 151 (100), 123 (13), 108 (10), 79 (8), 77 (5)

4-n-Butylphenylglyoxylsäure, 21

CAS:

128822-59-3

C12H14O3

M_r:

206,24 g/mol

Synthese:

7,5 mmol (1 g) Aluminiumchlorid werden in 15 ml Dichlormethan unter Eiskühlung gegeben. 7,4 mmol (1 g) Ethoxalylchlorid werden vorsichtig dazu getropft. 7,5 mmol (1 g) n-Butylbenzen werden unter weiterem Rühren und Kühlen innerhalb 0,5 h hinzugefügt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 5 h bei Raumtemperatur weitergerührt, dann unter heftigem Umschütteln auf fein zerstoßenes Eis gegossen. Die organische Schicht wird mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Ester wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60, Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt. Anschließend wird der Ester (1,2 g) mit 15 ml einer 6 %igen Natriumhydroxid-Lösung 1,5 h auf dem Wasserbad verseift und nach dem Abkühlen zweimal mit Diethylether gewaschen. Dann wird die wässrige Phase angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird getrocknet und einrotiert [117].

Ausbeute:

51 % d. Th. (2 Stufen)

DC:

FM II: Rf = 0,21

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,83-0,88 t (3H, CH3, C-12); 1,28 m (2H, CH2, C-11); 1,55 m (2H, CH2, C-10); 1,97 t (2H, CH2, C-9); 7,24-7,26 d (2H, Ar-H, C-3, C-5); 8,08-8,11 d (2H, Ar-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-12); 22,3 (C-11); 33,0 (C-10); 35,9 (C-9); 129,1 (C-3, C-5); 129,5 (C-1); 131,2 (C-2, C-6); 151,9 (C‑4); 163,4 (C-8); 184,7 (C-7)

MS :

m/z (Irel. [%]) : M+ 206 (2), 178 (20), 161 (100), 149 (9), 136 (26), 91 (35), 77 (6)

4-Butoxyphenylglyoxylsäure, 22

C12H14O4

M_r:

222,24 g/mol

Synthese:

20 mmol (2,7 g) Aluminiumchlorid werden in 45 ml Dichlormethan unter Eiskühlung suspendiert. 20 mmol (2,7 g) Ethoxalylchlorid werden vorsichtig dazugetropft. Innerhalb von 0,5 h werden 20 mmol (3 g) Butoxybenzen unter weiterem Rühren und Kühlen hinzugefügt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann unter heftigem Umschütteln auf fein zerstoßenes Eis gegossen. Die organische Schicht wird mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der 4-Butoxyphenylglyoxylsäureethylester wird ohne weitere Reinigungsschritte mit einer 6 %igen Natriumhydroxid-Lösung 1,5 h auf dem Wasserbad verseift. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zweimal mit Diethylether geschüttelt, um den nichtverseiften Ester zu entfernen. Dann wird die wässrige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend filtriert und im Vakuum eingeengt getrocknet.

Ausbeute:

53 % d. Th. (2 Stufen)

Fp:

60-61°C (Cyclohexan), (61-62°C [120])

DC:

FM II: Rf = 0,41

Detektion: A, B (gelb), C (grau)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,90-0,95 t (3H, CH3, C-12); 1,44 m (2H, CH2, C-11); 1,74 m (2H, CH2, C-10); 4,01 t (2H, CH2, C-9); 6,89-6,92 d (2H, Ar-H, C-3,C-5); 8,37-8,40 d (2H, Ar-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-12); 19,1 (C-11); 31,0 (C-10); 68,3 (C-9), 114,8 (C-3, C-5); 124,3 (C-1); 134,6 (C-2, C-6); 165,6 (C‑4); 167,6 (C-8); 178,1 (C-7)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 222 (9), 177 (85), 121 (100), 93 (15)

4-Dimethylaminophenylglyoxylsäure, 23

C10H11O3

M_r:

193,20 g/mol

Synthese:

[121]

Ausbeute:

68 % d. Th.

Fp:

192-194°C (Wasser/Methanol ), (194-195°C [116])

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,08 s (6H, CH3, C-9, C-10); 6,61-6,64 d (2H, Ar-H, C-3, C-5); 8,39-8,42 d (2H, Ar-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 40,1 (C-9, C-10); 111,1 (C-3, C-5); 119,3 (C-1); 134,8 (C-2, C-6); 155,1 (C‑4); 160,9 (C-8); 179,0 (C-7)

MS :

m/z (Irel. [%]) : M+ 193 (20), 149 (12), 148 (100), 105 (11), 79 (10), 77 (16)

4-Trifluormethoxyphenylglyoxylsäure, 24

C9H5F3O4

M_r:

234,1 g/mol

Synthese:

60 mmol (8 g) Aluminiumchlorid werden in 60 ml Dichlorethan unter Eiskühlung suspendiert. 53 mmol (7,3 g) Ethoxalylchlorid werden vorsichtig dazugetropft. 50 mmol (8,1 g) Trifluormethoxybenzen werden unter weiterem Rühren und Kühlen innerhalb von 0,5 h hinzugefügt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 5 h bei 50°C erwärmt [118]. Unter heftigem Umschütteln wird das Reaktionsgemisch auf fein zerstoßenes Eis gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Ester wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 9:1) gereinigt. Danach wird 1 Moläquivalent Ester mit 5 Moläquivalenten einer 3 N Natriumhydroxid-Lösung (Wasser/Ethanol 1:1) 0,5 h auf dem Wasserbad verseift. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Mit Chloroform werden die nicht verseiften Bestandteile extrahiert. Zur Entfernung saurer Nebenprodukte wird die wässrige Lösung mit 6 N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Durch weitere Extraktion der sauren Lösung mit Diethylether wird die in Chloroform sehr schlecht bis unlösliche 4-Trifluormethoxyphenylglyoxylsäure erhalten. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.

Ausbeute:

20 % (2 Stufen)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, DMSO-d6, TMS): 6,91-6,94 d (2H, Ar-H, C-3, C-5); 7,77-7,80 d (2H, Ar-H, C-2, C-6); 10,81 (1H, OH)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, DMSO-d6): 116,1 (C-3, C-5); 123,3 (C-1); 132,3 (C-2, C-6); 163,9 (C‑4); 166,8 (C-8); 188,1 (C-7)

MS :

m/z (Irel. [%]): kein M+,166 (4), 122 (10), 121 (100), 93 (35), 77 (16)

Darstellung der (-)-8-Phenylmenthylester der unsubstituierten/substituierten Phenylglyoxylsäure

(-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylat (25), (-)-8-Phenylmenthyl 4-tert-butylphenyl-glyoxylat (26), (-)-8-Phenylmenthyl 4-methylmercaptophenylglyoxylat (27), (-)-8-Phenylmenthyl 4-n-butylphenylglyoxylat (28), (-)-8-Phenylmenthyl 4-butoxyphenyl-glyoxylat (29): 4,3 mmol der unsubstituierten/substituierten Phenylglyoxylsäure werden mit 4,3 mmol α,α—Dichlormethyl methyl ether bei 50°C 2 h behandelt. Danach wird die Lösung mit 15 ml Dichlormethan verdünnt. Inzwischen werden 4,3 mmol (-)-8-Phenylmenthol in 15 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und 1 ml Triethylamin wird hinzugefügt. Anschließend wird die Lösung des Phenylglyoxylsäurechlorids innerhalb von 20 min zur (-)-8-Phenylmenthol-Lösung hinzugetropft. Das Reaktions-gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 20 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie [6].

Nr.

Substitution R

Formel

25

H

26

27

28

29

Tab. 27: Bezifferung der (-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylate

(-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylat, 25

C24H28O3

M_r:

364,48 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 8:2

Ausbeute:

81 % d. Th.

Fp:

57-60°C (Ethanol)

DC:

FM I: Rf = 0,69

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-1,58 m (15H, CH3, C-22 bis C24, CH2, C-10, C-12, C-13, CH, C-11); 1,97-2,07 m (2H, CH2, C-10, CH, C-14); 4,91-5,00 m (1H, CH, C-9); 6,91-6,96 t (1H, Ar-H, C-19); 7,02-7,07 m (2H, Ar-H, C-18,C-20); 7,15-7,19 d (2H, Ar-H, C-17, C-21); 7,41-7,43 m (2H, Ar-H, C-3, C-5); 7,58 m (1H, Ar-H, C-4); 7,88-7,90 d (2H, Ar-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-24); 26,1 (C-11); 26,9 (C-13); 27,4 (C-22, 23); 31,4 (C-22, C-23); 34,4 (C-12); 40,0 (C-15); 41,4 (C-10); 50,5 (C-14); 77,5 (C-9); 125,3 (C-19); 125,5 (C-17, C-21); 128,0 (C-18, C-20); 128,7 (C-3, C-5); 130,1 (C-2, C-6); 132,6 (C-1); 134,6 (C-4); 150,3 (C-16); 162,7 (C-8); 184,6 (C-7)

(-)-8-Phenylmenthyl 4- tert -butylphenylglyoxylat, 26

C28H36O3

M_r:

420,58 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 8:2

Ausbeute:

83 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,77

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,76-1,55 m (24H, CH3, C-22 bis C-24, C-26 bis C-28, CH2, C-10, C-12, C-13, CH, C-11); 1,94-2,07 m (2H, CH2, C-10, CH, C-14); 4,91-4,99 m (1H, CH, C-9); 6,93-6,98 (1H, Ar-H, C-19); 7,04-7,09 m (2H, Ar-H, C-18, C-20); 7,16-7,19 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,43-7,46 d (2H, Ar-H, C-17, C-21); 7,82-7,84 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-24); 25,7 (C-11); 26,9 (C-13); 28,0 (C-22, 23); 31,0 (C-26 bis C-28); 31,4 (C-22,23); 34,4 (C-12); 40,1 (C-15); 41,4 (C-10); 50,5 (C-14); 77,4 (C-9); 125,3 (C-19); 125,5 (C-3, C-5); 125,7 (C-17, C-21); 128,0 (C-18, C-20); 130,0 (C-1); 130,1 (C-2, C-6); 150,2 (C-16); 158,7 (C-4); 163,0 (C-8); 185,5 (C-7)

MS :

m/z (Irel. [%]) : M+ 420 (0,1), 163 (16), 162 (11), 161 (82), 133 (7), 119 (100), 105 (84), 91 (56), 77 (10)

(-)-8-Phenylmenthyl 4-methylmercaptophenylglyoxylat, 27

C25H30O3S

M_r:

410,57 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

56 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,58

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-1,58 m (15H, CH3, C-22 bis C-24, CH2, C-10, C-12, C-13, CH, C-11); 1,95-2,04 m (2H, CH2, C-10, CH, C-14); 2,48 s (3H, CH3, C-25); 4,89-4,98 m (1H, CH, C-9); 6,92-6,94 m (1H, Ar-H, C-19); 7,03-7,08 m (2H, Ar-H, C-18, C-20); 7,15-7,23 m (4H, Ar-H, C-17, C-21, sAr-H, C-3, C-5); 7,79-7,82 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 14,6 (C-25); 21,7 (C-24); 26,1 (C-11); 26,9 (C-13); 27,5 (C-22, 23); 31,4 (C-22, C-23); 34,4 (C-12); 40,0 (C-15); 41,4 (C-10); 50,5 (C-14); 77,4 (C-9); 124,8 (C-3, C-5); 125,3 (C-19); 125,5 (C-17, C-21); 128,0 (C-18, C-20); 128,8 (C-1); 130,4 (C-2, C-6); 148,4 (C-4); 150,3 (C-16); 162,7 (C-8); 184,6 (C-7)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 410 (1), 214 (4), 151 (2), 119 (100), 105 (11), 91 (19)

(-)-8-Phenylmenthyl 4-n-butylphenylglyoxylat, 28

C28H36O3

M_r:

420,58 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 7:3

Ausbeute:

81 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,9

Detektion: A, B (gelb)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-2,07 m (24H, CH3, C-22 bis C-24, C-28, CH2, C-10, C-12, C-13, C-26, C-27, CH, C-11, C-14); 2,60-2,65 t (2H, CH2, C-25); 4,90-4,99 m (1H, CH, C-9); 6,92-7,34 m (7H, Ar-H, C-17 bis C-21, sAr-H, C-3, C-5); 7,79-7,82 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,9 (C-28); 21,7 (C-24); 22,3 (C-27); 25,8 (C-11); 26,9 (C-13); 27,8 (C-22, 23); 31,4 (C-22, C-23); 33,1 (C-26); 34,3 (C-12); 35,9 (C-25); 40,0 (C-15); 41,4 (C-10); 50,5 (C-14); 77,4 (C-9); 125,3 (C-19); 125,5 (C-17, C-21); 127,9 (C-18, C-20); 128,8 (C-3,C-5); 130,2 (C-2, C-6); 150,2 (C-16); 150,7 (C-4); 163,0 (C-8); 185,5 (C-7)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 420 (1), 301 (1), 214 (8), 161 (12), 132 (3), 119 (100), 105 (23), 91 (36)

(-)-8-Phenylmenthyl 4-butoxyphenylglyoxylat, 29

C28H36O4

M_r:

436,58 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

57 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,69

Detektion: A, B (gelb), C (grau-violett)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-2,06 m (24H, CH3, C-22 bis C-24, C-28, CH2, C-10, C-12, C-13, C-26, C-27, CH, C-11, C-14), 3,96-4,01 t (2H, CH2, C-25); 4,89-4,97 m (1H, CH, C-9); 6,86-6,89 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 6,95 t (1H, Ar-H, C-19); 7,07 t (2H, Ar-H, C-18, C-20); 7,16-7,18 d (2H, Ar-H, C-17, C-21); 7,86-7,89 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-28); 19,1 (C-27); 21,7 (C-24); 25,7 (C-11); 27,0 (C-13); 27,9 (C-22, 23); 31,0 (C-26); 31,4 (C-22, C-23); 34,4 (C-12); 40,0 (C-15); 41,4 (C-10); 50,5 (C-14); 68,1 (C-25); 77,4 (C-9); 114,5 (C-3, C-5); 125,3 (C-19); 125,4 (C-1); 125,5 (C-17, C-21); 127,9 (C-18, C-20); 132,6 (C-2, C-6); 150,2 (C-16); 163,2 (C-4); 164,4 (C-8); 184,3 (C-7)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 436 (2), 318 (2), 223 (7), 214 (10), 177 (100), 149 (4), 121 (47), 119 (165), 105 (71), 91 (20)

Darstellung der (-)-8-Phenylmenthyl benzilate

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Grignard -Reagenzien. 7,4 mmol Magnesiumspäne werden mit ca. 4 ml Tetrahydrofuran übergossen. Etwa 1/20 von insgesamt 6,8 mmol des substituierten Phenylbromids wird unter Rühren dazugegeben. Nach dem Anspringen der Reaktion, welches durch eine leichte Trübung und Erwärmung erkennbar ist, wird das restliche Arylhalogenid (gelöst in ca. 5 ml Tetrahydrofuran) dazugetropft. Dann wird zum gelinden Sieden erhitzt, bis das gesamte Magnesium gelöst ist [118].

3,5-Dimethoxyphenylmagensiumchlorid: wird aus 10,2 mmol Magnesiumspäne und 6,8 mmol 5-Chlor-1,3-dimethoxybenzen unter Zugabe von 25 μl Dibromethan in Tetrahydrofuran erhalten.

Methode A (S-konfigurierte Benzilate). (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-tert-butyl-benzilat (30), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-methylmercaptobenzilat (31), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-n-butyl benzilat (32), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-butoxy-benzilat (33), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-dimethylaminobenzilat (34), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-trifluormethoxybenzilat (35), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-trifluormethylbenzilat (36), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-3,5-dimethoxy-benzilat (37), (-)-8-Phenylmenthyl (S)-3-methoxybenzilat (38): Eine Lösung von 2,8 mmol unsubstituiertem (-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylat (25) in 15 ml Tetrahydrofuran wird ineinerTrockeneis/Aceton-Mischungauf–78°Cgekühlt.ÜbereinenZeitraumvon 5-10 min wird das entsprechend substituierte Grignard-Reagenz zum (-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei –78°C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht weitergerührt [6].

Aufarbeitung:

Variante A: Die Lösung wird mit 40 ml 10 %iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie.

Variante B: Die Lösung wird mit 40 ml 10 %iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Anschließend wird die wässrige Phase mit 6 N Natriumhydroxid-Lösung alkalisiert und dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie.

(-)-8-Phenylmenthyl (S)-4-methylsulfonylbenzilat (39): 2 mmol (-)-8-Phenylmenthyl 4-methylmercaptobenzilat (31) werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit einer Lösung aus 4 mmol 3-Chlorperbenzoesäure (55 %) in 10 ml Dichlormethan behandelt. Die Lösung wird 90 min stehen gelassen, dreimal mit 10 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit Wasser gewaschen [122]. Die organische Phase wird getrocknet und einrotiert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie.

* die absolute Konfiguration bezieht sich auf das asymmetrische C-Atom im Benzilsäurerest
Nr.

R 1

R 2

R 3

Formel

30

H

H

31

H

H

32

H

H

33

H

H

34

H

H

35

H

H

36

H

H

37

H

38

H

H

39

H

H

Tab. 28: Bezifferung der S-konfigurierten* (-)-8-Phenylmenthyl benzilate

* die absolute Konfiguration bezieht sich auf das asymmetrische C-Atom im Benzilsäurerest
(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4- tert -butylbenzilat, 30

C34H42O3

M_r:

498,70 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9,5:0,5

Ausbeute:

85 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,74

Detektion: A, C (himbeerrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-1,53 m (24H, CH3, C-30 (0,77-0,79 d), C-28, C-29 (0,89 s und 1,00 s), C-32 bis C-34 (1,27 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,93 m (2H, CH2, C-16; CH, C-20), 4,80 m (1H, CH, C-15); 7,02-7,30 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (30); 26,0 (C-28,29); 26,7 (C-28,29); 26,9 (C-19); 31,3 (C-32 bis C-34); 34,4 (C-18); 39,6 (C-21), 41,0 (C-16); 50,1 (C-20); 78,1 (C-15); 80,7 (C-13); 124,9 (C-3, C-5);125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 127,0 (C-8, C-12); 127,2 (C-2, C-6); 127,7 (C-10); 127,8 (C-24, C-26); 128,0 (C-9, C-11); 138,9 (C-1); 141,8 (C-7); 151,0 (C-4,C-22); 172,3 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 498 (1), 239 (47), 161(13), 119 (62), 105 (100), 91 (37), 77 (24)

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-methylmercaptobenzilat, 31

C31H36O3S

M_r:

488,68 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

88 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,57

Detektion: A, C (rosa)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,71-1,57 m (15H, CH3, C-30 (0,77-0,79 d), C-28, C-29 (0,93 s und 1,01 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,97 m (2H, CH2, C-16, CH, C-20); 2,44 s (3H, S-CH3, C-31); 4,76-4,83 m (1H, CH, C-15); 7,22 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 15,6 (C-31); 21,7 (C-30); 25,4 (C-28,29); 26,8 (C-19); 27,3 (C-17); 31,3 (C-28,29); 34,4 (C-18); 39,5 (C-21), 40,9 (C-16); 50,0 (C-20); 78,1 (C-15); 80,5 (C-13); 125,2 (C-23, C-25, C27); 125,7 (C-3, C-5); 127,1 (C-8, C-12); 127,8 (C-2, C-6, C-10); 128,0 (C-24, C-26); 128,1 (C-9, C-11); 138,2 (C-4); 138,6 (C-1); 141,9 (C-7); 151,21 (C-22); 171,9 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 488 (4), 229 (100), 151 (42), 119 (54), 105 (53), 91 (27), 77 (23)

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-n-butylbenzilat, 32

C34H42O3

M_r:

498,70 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9,5:0,5

Ausbeute:

63 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,86

Detektion: A, C (weinrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-2,02 m (24H, CH3, C-28,C-29 (0,90 s und 1,01 s), C-30 (0,77-0,79 d), C-34 (0,87 t), CH2, C-16, C-18, C-19, C-32, C-33, CH, C-17, C-20); 2,56 t (2H, CH2, C-31); 4,76-4,84 m (1H, CH, C-15); 7,16 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,9 (C-34); 21,7 (C-30); 22,4 (C-33); 25,8 (C-17); 26,8 (C-19); 26,9 (C-28, C-29); 31,3 (C-28, C-29); 33,5 (C-32); 34,4 (C-18); 35,2 (C-31); 39,6 (C-21); 41,0 (C-16); 50,1 (C-20); 78,1 (C-15); 80,8 (C-13); 125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 127,2 (C-2, C-6); 127,2 (C-8, C-12); 127,6 (C-10); 127,8 (C-3, C-5); 128,0 (C-24, C-26); 128,1 (C-9, C-11); 139,2 (C-1); 142,1 (C-4); 142,6 (C-7); 151,1 (C-22); 172,2 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 498 (1), 239 (100), 214 (6), 161 (35), 119 (71), 105 (48), 91 (32), 77 (32)

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-butoxybenzilat, 33

C34H42O4

M_r:

514,70 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

72 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,64

Detektion: A, C (braun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,76-2,00 m (24H, CH3, C-28, C-29 (0,91 s und 1,01 s), C-30 (0,76-0,79 d), C-34 (0,91 t), CH2, C-16, C-18, C-19, C-32, C-33, CH, C-17, C-20); 3,92 t (2H, CH2, C-31); 4,80 m (1H, CH, C-15); 6,80-6,83 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,05 m (14H, sAr-H, C-2, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS):

13,9 (C-34); 19,3 (C-33); 21,7 (C-30); 25,7 (C-17); 26,9 (C-19); 27,0 (C-28, C-29); 31,3 (C-32); 31,3 (C-28, C-29); 34,4 (C-18); 39,6 (C-21), 40,9 (C-16); 50,1 (C-20); 67,7 (C-31); 78,1 (C-15); 80,6 (C-13);

113,7 (C-3, C-5); 125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 127,2 (C-8, C-12); 127,7 (C-10); 127,9 (C-2, C-6); 128,1 (C-24, C-26); 128,6 (C-9, C-11); 133,8 (C-1); 142,3 (C-7); 151,2 (C-22); 158,8 (C-4); 172,3 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 514 (1), 255 (100), 199 (9), 177 (4), 121 (27), 119 (21), 105 (21), 91 (9), 77 (6)

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-dimethylaminobenzilat, 34

C32H39NO3

M_r:

485,7 g/mol

Aufarbeitung:

Variante B

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

86 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,47; FM II: Rf = 0,92

Detektion: A, C (gelbbraun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,76-2,00 m (17H, CH3, C-28, C-29 (0,89 s und 1,01 s), C-30 (0,76-0,79 d), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17, C-20); 2,92 s (6H, CH3, C-31, C-32); 4,80 m (1H, CH, C-15); 6,65-66,8 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,16 m (12H, sAr-H, C-2, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-30); 26,2 (C-17); 26,5 (C-28, C-29); 26,9 (C-17); 31,3 (C-28, C-29); 34,4 (C-18); 39,6 (C-21); 40,6 (C-31, C-32); 41,0 (C-16); 50,1 (C-20); 78,0 (C-15); 80,6 (C-13); 111,9 (C-3, C-5); 125,1 (C-25); 125,4 (C-23, C-27); 127, 3 (C-8, C-12); 127,5 (C-10); 127,8 (C-2, C-6); 128,1 (C-24, C-26); 128,2 (C-9, C-11); 142,4 (C-7); 151,1 (C-22); 172,6 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 485 (2), 226 (100), 148 (15), 119 (20), 105 (85), 91 (21), 77 (20)

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-trifluormethoxybenzilat, 35

C31H33F3O4

M_r:

526,59 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9,5:0,5

Ausbeute:

52 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,72

Detektion: A, C (gelbbraun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,71-1,62 m (15H, CH3, C-30 (0,75-0,77 d), CH3, C-28,C-29 (0,96 s und 1,00 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,85 m (1H, CH2, C-16); 2,00 m (1H, CH, C-20); 4,80 m (1H, CH, C-15); 7,00-7,43 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,6 (C-30), 25,0 (C-28,29); 26,7 (C-19); 27,7 (C-28,29); 31,3 (C-17); 34,4 (C-18); 39,5 (C-21), 40,9 (C-16); 49,9 (C-20); 78,3 (C-15); 80,3 (C-13); 118,7 (C-31); 120,1 (C-3, C-5); 125,1 (C-23, C27); 125,3 (C-25); 126,9 (C-8, C-12); 128,0 (C-10, C-24, C26); 128,1 (C-9, C11); 129,0 (C-2, C-6); 140,4 (C-1); 141,7 (C-7); 148,8 (C-4); 151,21 (C-22); 171,5 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 526 (1), 312 (1), 267 (100), 215 (2), 189 (26), 138 (22), 119 (42), 105 (36), 91 (16), 77 (7)

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-trifluormethylbenzilat, 36

C31H33F3O3

M_r:

510,59 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

65 % d. Th.

DC:

FM I: 0,68

Detektion: A, C (grau-braun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-1,85 m (16H, CH3, C-28, C-29 (0,98 s und 1,02 s), C-30 (0,77-0,80 d), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 2,05 m (1H, CH, C-20); 4,81 m (1H, CH, C-15); 7,04-7,22 m (10H, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27); 7,50-7,57 m (4H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-30); 24,9 (C-28, C-29); 26,7 (C-19); 27,9 (C-17); 31,3 (C-28, C-29); 34,4 (C-18); 39,5 (C-21), 40,9 (C-16); 49,8 (C-20); 78,4 (C-15); 80,5 (C-13); 124,8 (C-3, C-5); 125,1 (C-23, C27); 125,3 (C-25); 126,8 (C-8, C-12); 127,8 (C-2, C-6); 128,1 (C-10); 128,2 (C-24, C-26, C-9, C-11); 129,8 (C-4); 141,5 (C-7); 145,6 (C-1); 151,3 (C-22); 171,3 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 510 (1), 251 (21), 173 (27), 138 (22), 119 (100), 105 (93), 91 (45), 77 (15)

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-3,5-dimethoxybenzilat, 37

C32H38O5

M_r:

502,64 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

82 % d. Th.

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-2,05 m (17H, CH3, C-28, C-29, C-30, CH2, C-16, C-18, C-19; CH, C-17, C-20); 3,71 (6H, CH3, C-31, C-32); 4,80 m (1H, CH, C-15); 6,26-7,39 m (13H, sAr-H, C-2, C-4, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 502 (2), 243 (83), 165 (10), 119 (68), 105 (100), 91 (28), 77 (17)

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-3-methoxybenzilat, 38

C31H36O4

M_r:

472,6 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

74 % d. Th.

DC:

FM I: 0,54

Detektion: A, C (blau)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-2,04 m (17H, CH3, C-28, C-29 (0,90 s und 1,00 s), C-30 (0,77-0,79 d), CH2, C-16, C-18, C-19; CH, C-17, C-20); 3,74 (3H, CH3, C-31); 4,81 m (1H, CH, C-15); 6,79-6,80 d (1H, sAr-H, C-4); 6,98-7,34 m (13H, sAr-H, C-2, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-30); 25,7 (C-28,29); 26,9 (C-19); 27,0 (C-17); 31,4 (C-28, C-29); 34,4 (C-18); 39,6 (C-21), 41,0 (C-16); 50,1 (C-20); 55,3 (C-31); 78,3 (C-15); 80,8 (C-13); 112,9 (C-2); 113,4 (C-4); 119,7 (C-6); 125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 127,2 (C-8, C-12); 127,9 (C-24, C26); 128,1 (C-9, C11); 128,5 (C-10); 128,9 (C-5); 141,8 (C-7); 143,4 (C-1); 151,1 (C-22); 159,4 (C-3); 172,4 (C-14)

MS :

m/z (Irel.[%]): M+ 472 (1), 213 (89), 138 (7), 135 (9), 119 (31), 105 (100), 91 (25), 77 (21)

(-)-8-Phenylmenthyl ( S )-4-methylsulfonylbenzilat, 39

C31H36O5S

M_r:

520,68 g/mol

Aufarbeitung:

Variante A

Reinigung:

Säulenchromatographie: n-Hexan/Ethylacetat 2:8

Ausbeute:

86 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,20

Detektion: A, C (braun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,73-1,71 m (15H, CH3, C-30 (0,78-0,80 d), CH3, C-28,C-29 (1,00 s und 1,02 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,85 m (1H, CH2, C-16); 2,06 m (1H, CH, C-20); 3,01 s (3H, CH3, C-31); 4,84 m (1H, CH, C-15); 7,05 m (5H, ArH, C-23 bis 27); 7,20 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,58-7,61 d (2H, sArH, C-2, C-6); 7,84-7,86 d (2H, sArH, C-3, C-5)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-30); 24,7 (C-28,29); 26,6 (C-19); 28,1 (C-28,29); 31,3 (C-17); 34,3 (C-18); 39,5 (C-21), 40,9 (C-16); 44,5 (C-31); 49,7 (C-20); 78,6 (C-15); 80,4 (C-13); 125,1 (C-23, C27); 125,4 (C-25); 126,6 (C-8, C-12); 126,9 (C-3, C-5); 128,2 (C-9, C-11, C-24, C-26); 128,5 (C-2, C-6); 128,5 (C-10); 139,8 (C-1); 141,2 (C-7); 147,8 (C-4); 151,3 (C-22); 170,9 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 520 (0,5), 261 (17), 215 (5), 183 (20), 139 (20), 119 (94), 105 (100), 91 (50), 77 (34)

Methode B (R-konfigurierte Benzilate). (-)-8-Phenylmenthyl (R)-4-tert-butylbenzilat (40), (-)-8-Phenylmenthyl (R)-4-methylmercaptobenzilat (41), (-)-8-Phenylmenthyl (R)-4-n-butylbenzilat (42), (-)-8-Phenylmenthyl (R)-4-butoxybenzilat (43):Eine Lösung von 2,8 mmol substituiertem (-)-8-Phenylmenthyl phenylglyoxylat in 15 ml Tetrahydrofuran wird in einer Trockeneis/Aceton-Mischung auf –78°C gekühlt. Über einen Zeitraum von 5-10 min werden 5,6 mmol einer 2,5 M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei –78°C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit 40 ml 10 %iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dann zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie [6].

(-)-8-Phenylmenthyl (R)-4-methylsulfonylbenzilat (44):Das R-konfigurierte 4-Methylsulfonylbenzilat (44) wirdanalog zur S-konfigurierten Verbindung (39) durch Oxidation von (-)-8-Phenylmenthyl (R)-4-methylmercaptobenzilat (41) mit 3-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan erhalten.

* die absolute Konfiguration bezieht sich auf das asymmetrische C-Atom im Benzilsäurerest
Nr.

R 1

R 2

R 3

Formel

40

H

H

41

H

H

42

H

H

43

H

H

44

H

H

Tab. 29: Bezifferung der R-konfigurierten* (-)-8-Phenylmenthyl benzilate

* die absolute Konfiguration bezieht sich auf das asymmetrische C-Atom im Benzilsäurerest
(-)-8-Phenylmenthyl ( R )-4- tert -butylbenzilat, 40

C34H42O3

M_r:

498,70 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9,5:0,5

Ausbeute:

78 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,74

Detektion: A, C (himbeerrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,70-1,54 m (24H, CH3, C-30 (0,77-0,79 d), CH3, C-28, C-29 (0,86 s und 0,99 s), CH3, C-32 bis C-34 (1,17 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,93 m (2H, CH2, C-16; CH, C-20), 4,78 m (1H, CH, C-15); 7,03-7,45 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (30); 26,2 (C-28,29); 26,5 (C-28,29); 27,0 (C-19); 31,3 (C-32 bis C-34); 34,4 (C-18); 39,6 (C-21), 41,0 (C-16); 50,2 (C-20); 78,3 (C-15); 80,7 (C-13); 124,8 (C-3, C-5);125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 126,9 (C-8, C-12); 127,3 (C-2, C-6); 127,8 (C-10); 127,9 (C-24, C-26); 128,1 (C-9, C-11); 139,0 (C-1); 141,8 (C-7); 151,0 (C-4,C-22); 172,4 (C-14)

(-)-8-Phenylmenthyl ( R )-4-methylmercaptobenzilat, 41

C31H36O3S

M_r:

488,68 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

79 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,57

Detektion: A, C (rosa)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,71-1,57 m (15H, CH3, C-30 (0,77-0,79 d), CH3, C-28, C-29 (0,96 s und 1,02 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,97 m (2H, CH2, C-16; CH, C-20); 2,34 s (3H, S-CH3, C-31); 4,75-4,84 m (1H, CH, C-15); 7,22 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 15,6 (C-31); 21,7 (30); 25,2 (C-28,29); 26,8 (19); 27,5 (C-17); 31,3 (C-28,29); 34,4 (18); 39,5 (21), 40,9 (16); 50,0 (20); 78,2 (15); 80,6 (13); 125,2 (C-23, C-25, C27); 125,9 (C-3, C-5); 127,2 (C-8, C-12); 127,6 (C-2, C-6, C-10); 128,0 (C-24, C-26); 128,1 (C-9, C-11); 138,0 (C-4); 139,0 (C-1); 141,8 (C-7); 151,3 (C-22); 171,8 (C-14)

(-)-8-Phenylmenthyl ( R )-4-n-butylbenzilat, 42

C34H42O3

M_r:

498,70 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9,5:0,5

Ausbeute:

67 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,86

Detektion: A, C (weinrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,77-2,02 m (24H, CH3, C-28, C-29 (0,90 s und 1,01 s), C-30 (0,77-0,79 d), C-34 (0,87 t); CH2, C-16, C-18, C-19, C-32, C-33; CH, C-17, C-20); 2,46 t (2H, CH2, C-31); 4,76-4,84 m (1H, CH, C-15); 7,16 m (14H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,9 (C-34); 21,7 (C-30); 22,3 (C-33); 25,9 (C-17); 26,8 (C-19); 26,9 (C-28, C-29); 31,3 (C-28, C-29); 33,4 (C-32); 34,4 (C-18); 35,2 (C-31); 39,6 (C-21), 41,0 (C-16); 50,1 (C-20); 78,1 (C-15); 80,8 (C-13); 125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 127,1 (C-2, C-6); 127,3 (C-8, C-12); 127,8 (C-10); 127,9 (C-3, C-5); 128,0 (C-24, C-26); 128,1 (C-9, C-11); 139,3 (C-1); 142,0 (C-4); 142,5 (C-7); 151,1 (C-22); 172,3 (C-14)

(-)-8-Phenylmenthyl ( R )-4-butoxybenzilat, 43

C34H42O4

M_r:

514,70 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

81 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,64

Detektion: A, C (braun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,76-2,00 m (24H, CH3, C-28, C-29 (0,95 s und 1,02 s), C-30 (0,77-0,79 d), C-34 (0,86 t); CH2, C-16, C-18, C-19, C-32, C-33; CH, C-17, C-20); 3,82 t (2H, CH2, C-31); 4,80 m (1H, CH, C-15); 6,68-6,71 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,05 m (12H, sAr-H, C-2, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12, C-23 bis C-27)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-34); 19,2 (C-33); 21,7 (C-30); 25,7 (C-17); 26,9 (C-19); 27,1 (C-28, C-29); 31,2 (C-32); 31,3 (C-28, C-29); 34,4 (C-18); 39,6 (C-21); 41,0 (C-16); 50,1 (C-20); 67,6 (C-31); 78,1 (C-15); 80,6 (C-13); 113,8 (C-3, C-5); 125,2 (C-25); 125,3 (C-23, C-27); 127,3 (C-8, C-12); 127,8 (C-10); 127,9 (C-2, C-6); 128,1 (C-24, C-26); 128,4 (C-9, C-11); 134,1 (C-1); 142,1 (C-7); 151,2 (C-22); 158,7 (C-4); 172,3 (C-14)

(-)-8-Phenylmenthyl ( R )-4-methylsulfonylbenzilat, 44

C31H36O5S

M_r:

520,68 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 2:8

Ausbeute:

86 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,20

Detektion: A, C (braun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,73-1,71 m (15H, CH3, C-30 (0,79-0,81 d), CH3, C-28, C-29 (0,95 s und 1,01 s), CH2, C-16, C-18, C-19, CH, C-17); 1,85 m (1H, CH2, C-16); 2,09 m (1H, CH, C-20); 2,91 s (3H, CH3, C-31); 4,80 m (1H, CH, C-15); 6,98 m (5H, ArH, C-23 bis 27); 7,32 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,49-7,52 d (2H, sArH, C-2, C-6); 7,73-7,76 d (2H, sArH, C-3, C-5)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 21,7 (C-30); 23,9 (C-28,29); 26,6 (C-19); 28,5 (C-28,29); 31,3 (C-17); 34,4 (C-18); 39,3 (C-21), 40,9 (C-16); 44,6 (C-31); 49,9 (C-20); 78,5 (C-15); 80,5 (C-13); 125,1 (C-23, C27); 125,2 (C-25); 126,9 (C-8, C-12); 127,0 (C-3, C-5); 128,2 (C-9, C-11, C-24, C-26); 128,3 (C-2, C-6); 128,4 (C-10); 139,6 (C-1); 141,4 (C-7); 148,0 (C-4); 151,4 (C-22); 170,7 (C-14)

Darstellung der substituierten (R)-/(S)-Benzilsäure
(R)-/(S)-4-tert-Butylbenzilsäure (45), (R)-/(S)-4-n-Butylbenzilsäure (46), (R)-/(S)-4-But-oxybenzilsäure (47), (R)-/(S)-4-Dimethylaminobenzilsäure (48), (S)-4-Trifluormethoxy-benzilsäure (49), (S)-4-Trifluormethylbenzilsäure (50), (S)-3,5-Dimethoxybenzilsäure (51), (S)-3-Methoxybenzilsäure (52), (R)-/(S)-4-Methylsulfonylbenzilsäure (53):2 mmol (-)-8-Phenylmenthyl (R)- oder (S)-benzilat werden in Ethanol/Wasser (5:1) gelöst. 10 mmol einer 45 %igen Kaliumhydroxid-Lösung werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 (48 bis 52) bzw. 15 h (45, 46) bei 65°C erhitzt. Anschließend wird die Lösung am Rotationsverdampfer konzentriert und mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung verdünnt. Nicht verseifbare Bestandteile werden mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt [6].

* der R- und S-konfigurierten Benzilsäure wurde jeweils die gleiche Verbindungs-Nr. zugewiesen
Nr.*

R 1

R 2

R 3

Formel

45

H

H

46

H

H

47

H

H

48

H

H

49

H

H

50

H

H

51

H

52

H

H

53

H

H

Tab. 30: Bezifferung der (R)-/(S)-Benzilsäure

Die Strukturen der enantiomeren Benzilsäuren wurden lediglich mit achiralen analytischen Methoden gesichert. Eine Differenzierung der einzelnen Enantiomere ist an dieser Stelle nicht erfolgt, so dass dem R- und S-Enantiomer die gleiche Verbindungs-Nr. zugewiesen wurde.

( R )-/( S )-4- tert -Butylbenzilsäure, 45

C18H20O3

M_r:

284,35 g/mol

Ausbeute:

66 % d. Th. (Reaktionszeit 15 h)

DC:

FM II: Rf = 0,28

Detektion: A, C (pink)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, DMSO-d6, TMS): 1,25 s (9H, CH3, C-16 bis C-18); 7,25-7,39 m (9H, Ar-H, C-8 bis C-12, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, DMSO-d6, TMS): 31,3 (C-16 bis C-18); 34,4 (C-15); 80,2 (C-13); 124,6 (C-2, C-6); 127,0 (C-8, C-12); 127,3 (C-3, C-5); 127,3 (C-10); 127,8 (C-9, C-11); 141,0 (C-1); 144,0 (C-7); 149,7 (C-4); 175,0 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 284 (0,5), 238 (39), 161 (68), 105 (59), 77 (44)

( R )-/( S )-4-n-Butylbenzilsäure, 46

C18H20O3

M_r:

284,35 g/mol

Ausbeute:

67 % d. Th. (Reaktionszeit 15 h)

DC:

FM II: Rf = 0,39

Detektion: A, C (weinrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,85 t (3H, CH3, C-18); 1,28 m (2H, CH2, C-17); 1,52 m (2H, CH2, C-16); 2,54 t (2H, CH2, C-15); 7,08-7,44 m (9H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6; Ar-H, C-8 bis C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,9 (C-18); 22,4 (C-17); 33,4 (C-16);

35,3 (C-15); 80,9 (C-13); 127,2 (C-2, C-6); 127,3 (C-8, C-12); 128,2 (C-3, C-5); 128,4 (C-10, C-9, C-11); 138,4 (C-1); 141,1 (C-7); 143,3 (C-4); 173,8 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 284 (1), 239 (100), 161 (56), 105 (95), 77 (32)

( R )-/( S )-4-Butoxybenzilsäure, 47

C18H20O4

M_r:

300,35 g/mol

Ausbeute:

79 % d. Th. (Reaktionszeit 3 h, 100°C)

Fp:

86-88°C ((Petroleumether), (85-86°C [123])

DC:

FM II: Rf = 0,59

Detektion: A, C (rotbraun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,90 t (3H, CH3, C-18); 1,41 m (2H, CH2, C-17); 1,69 m (2H, CH2, C-16); 3,88 t (2H, CH2, C-15); 6,77-6,80 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,08-7,44 m (7H, sAr-H, C-2, C-6; Ar-H, C-8 bis C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-18); 19,2 (C-17); 31,2 (C-16); 67,7 (C-15); 80,8 (C-13); 114,1 (C-3, C-5); 127,3 (C-8, C-12); 128,2 (C-2, C-6); 128,3 (C-10); 128,6 (C-9, C-11); 133,0 (C-1); 141,3 (C-7); 159,1 (C-4); 177,4 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 300 (1), 121 (50), 119 (100), 105 (11), 77 (11)

( R )-/( S )-4-Dimethylaminobenzilsäure, 48

C16H17NO3

M_r:

271,31 g/mol

Aufarbeitung:

[124]

Ausbeute:

56 % d. Th. (Reaktionszeit 3 h)

Fp:

50-52°C (Diethylether), (50-55°C [124])

DC:

FM II: Rf = 0,38

Detektion: A, C (rot), D (orange)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,01 s (6H, CH3, C-15, C-16); 4,02 (1H, OH); 6,62 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,25 m (7H, Ar-H, C-8 bis C-12, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 40,4 (C-15, C-16); 78,8 (C-13); 110,5 (C-3,5); 128,0 (C-2, C-6); 129,5 (C-8, C-12); 131,13 (C-10), 132,8 (C-9, C-11); 141,6 (C-7); 153,3 (C-4); 176,3 (C-14)

MS:

m/z (Irel. [%]):kein M+, 225 (29), 148 (100), 105 (42), 77 (68)

( S )-4-Trifluormethoxybenzilsäure, 49

C15H11F3O4

M_r:

312,24 g/mol

Ausbeute:

87% (Reaktionszeit 3 h)

DC:

FM II: Rf = 0,44

Detektion: A, C (rot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 7,09-7,12 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,29-7,39 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,43-7,46 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 80,5 (C-13); 118,7 (C-15);120,4 (C-3, C-5); 127,1 (C-8, C-12); 128,4 (C-9, C-11); 128,6 (C-10); 129,1 (C-2,6); 139,6 (C-1); 140,9 (C-7); 149,1 (C-4); 177,7 (C-14).

19F-NMR:

δF [ppm] (282 MHz, CDCl3, TMS): -58,05

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 312 (01), 267 (100), 189 (88), 161 (9), 105 (48), 77 (31)

( S )-4-Trifluormethylbenzilsäure, 50

C15H11F3O3

M_r:

296,24 g/mol

Ausbeute:

52 % (Reaktionszeit 3 h)

DC:

FM II: Rf = 0,39

Detektion: A, C (himbeerrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 7,20-7,35 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,50-7,57 m (4H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 80,7 (C-13); 125,0 (C-3, C-5); 127,1 (C‑9, C-11); 127,9 (C-2, C-6); 128,5 (C-8, C-12); 128,6 (C-10); 130,6 (C-4); 140,9 (C‑7); 144,9 (C-1); 177,3 (C-14)

19F-NMR:

δF [ppm] (282 MHz, DMSO-d6, TMS): -61,07

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 296 (0), 251 (37), 173 (100), 105 (68), 95 (11), 78 (11), 77 (71)

( S )-3,5-Dimethoxybenzilsäure, 51

C16H16O5

M_r:

288,29 g/mol

Ausbeute:

56 % (Reaktionszeit 3 h)

DC:

FM II: Rf = 0,40

Detektion: A, C (blau)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,68 s (6H, OCH3 an C-3, C-5); 6,37 s (1H, sAr-H, C-4); 6,61 s (2H, sAr-H, C-2, C-6); 7,26-7,28 m (3H, Ar-H, C-9 bis C-11); 7,39-7,42 m (2H, Ar-H, C-8, C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 55,4 (OCH3 an C-3, C-5); 81,0 (C-13); 100,2 (C-4); 105,7 (C-2, C-6); 127,3 (C-8, C-12); 128,4 (C-9, C-11); 130,2 (C-10); 141,0 (C-7); 143,3 (C‑1); 160,6 (C-3, C-5); 177,6 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 288 (3), 243 (11), 105 (100), 77 (45)

( S )-3-Methoxybenzilsäure, 52

C15H14O5

M_r:

258,26 g/mol

Ausbeute:

77 % (Reaktionszeit 3 h)

DC:

FM II: Rf = 0,30

Detektion: A, C (blau)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,67 s (3H, CH3, C-15); 6,77-6,81 m (1H, sAr-H, C-4); 6,96-6,98 m (2H, sAr-H, C-2, C-6); 7,15-7,27 m (4H, sAr-H, C-5, Ar-H, C-9 bis C-11); 7,35-7,39 m (2H, Ar-H, C-8, C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 55,7 (OCH3); 81,4 (C-13); 113,7 (C-2); 114,1 (C-4); 120,2 (C-6); 127,7 (C-8, C-12); 128,5 (C-9, C-11); 128,6 (C-10); 129,6 (C-5); 141,6 (C‑7); 143,1 (C-1); 159,8 (C-3); 178,1 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 258 (2), 213 (29), 135 (10), 105 (100), 77 (62)

( R )-/( S )-4-Methylsulfonylbenzilsäure, 53

C15H14O5S

M_r:

306,36 g/mol

Ausbeute:

63 % (Reaktionszeit 3 h)

DC:

FM II: Rf = 0,25

Detektion: A, C (rosa)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 2,96 s (3H, CH3, C-15); 6,53 s (2H, OH, COOH) 7,28-7,31 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,61-7,64 d (2H, sAr-H, C-2, C-6); 7,77-7,80 d (2H, sAr-H, C-3, C-5)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 44,4 (C-15); 80,6 (C-13); 127,0 (C-8, C-12); 127,1 (C-3, C-5); 128,6 (C-2, C-6, C-9, C-11); 128,8 (C-10); 139,8 (C-1); 140,7 (C-7); 147,4 (C-4); 176,0 (C-14)

MS:

m/z (Irel. [%]): kein M+, 261 (12), 183 (22), 105 (100), 91 (50), 77 (46)

Darstellung der (R)- und (S)-Methyl benzilate
(R)-/(S)-Methyl 4-tert-butylbenzilat (54), (R)-/(S)-Methyl 4-n-butylbenzilat (55), (R)-/(S)-Methyl 4-butoxybenzilat (56), (S)-Methyl 4-dimethylaminobenzilat (57), (S)-Methyl 4-trifluormethoxybenzilat (58), (S)-Methyl 4-trifluormethylbenzilat (59), (S)-Methyl 3,5-dimethoxybenzilat (60), (S)-Methyl 3-methoxybenzilat (61), (R)-/(S)-Methyl 4-methyl-sulfonylbenzilat (62):1,5 mmol substituierte Benzilsäure und 3 mmol Natrium-hydrogencarbonat werden in 5 ml Dimethylformamid suspendiert. Nach Zugabe von 2,5 mmol Dimethylsulfat wird die Mischung zunächst 10 min bei Raumtemperatur, sodann 10 min auf dem Wasserbad bei 80-90 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Wasser gegossen und nach dem Erkalten mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt [5].

* die Verbindungs-Nr. steht für das R- oder das S-enantiomere Methyl benzilat
Nr.*

R 1

R 2

R 3

Formel

54

H

H

55

H

H

56

H

H

57

H

H

58

H

H

59

H

H

60

H

61

H

H

62

H

H

Tab. 31: Bezifferung der (R)-/(S)-Methyl benzilate

Die Strukturen der enantiomeren Methyl benzilate wurden lediglich mit achiralen analytischen Methoden gesichert. Eine Differenzierung der einzelnen Enantiomere ist an dieser Stelle nicht erfolgt, so dass dem R- und S-Enantiomer die gleiche Verbindungs-Nr. zugewiesen wurde. Im Folgenden wird bei der Analytik der enantiomeren Methyl benzilate auf das Racemat verwiesen.

( R )-/( S )-Methyl 4- tert -butylbenzilat, 54

C19H22O3

M_r:

298,38 g/mol

Ausbeute:

81 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 63)

( R )-/( S )-Methyl 4-n-butylbenzilat, 55

C19H22O3

M_r:

298,38 g/mol

Ausbeute:

63 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 64)

( R )-/( S )-Methyl 4-butoxybenzilat, 56

C19H22O4

M_r:

314,38 g/mol

Ausbeute:

81 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 65)

( S )-Methyl 4-dimethylaminobenzilat, 57

C17H19O3

M_r:

285,34 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 8:2

Ausbeute:

63 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 66)

( S )-Methyl 4-trifluormethoxybenzilat, 58

C16H13F3O4

M_r:

326,27 g/mol

Ausbeute:

68 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 67)

( S )-Methyl 4-trifluormethylbenzilat, 59

C16H13F3O3

M_r:

310,26 g/mol

Ausbeute:

81 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 68)

(S)-Methyl 3,5-dimethoxybenzilat, 60

C17H18O5

M_r:

302,31 g/mol

Ausbeute:

90 % d. Th.

DC:

FM II: Rf = 0,95

Detektion: A, C (blau)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,63 s (6H, OCH3 an C-3, C-5); 3,69 s (3H, CH3, C‑15); 6,34 s (1H, sAr-H, C-4); 6,45 s (2H, sAr-H, C-2, C-6); 7,24-7,27 m (3H, Ar-H, C‑9 bis C-11); 7,33-7,36 m (2H, Ar-H, C-8, C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 54,0 (C-15); 55,8 (OCH3 an C-3, C-5); 81,4 (C-13); 100,3 (C-4); 106,1 (C-2, C-6); 127,7 (C-8, C-12); 128,5 (C-9 bis C-11); 141,9 (C-7); 144,4 (C‑1); 160,9 (C-3, C-5); 175,2 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 302 (3), 243 (18), 105 (100), 77 (41)

( S )-Methyl 3-methoxybenzilat, 61

C16H16O4

M_r:

272,29 g/mol

Ausbeute:

87 % d. Th.

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 69)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

Methanol

Flussrate:

0,3 ml/min

Detektion:

281 nm

Retentionszeit:

tS = 10,81min

( R )-/( S )-Methyl 4-methylsulfonylbenzilat, 62

C16H16O5S

M_r:

320,36g/mol

Ausbeute:

72 %

Analytik:

DC, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 71)

Darstellung der enantiomeren Zielstrukturen: (R)-/(S)-N-Methyl-4-piperidyl benzilate
(R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-tert-butylbenzilat (1), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-tert-butyl-benzilat (2), (R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-n-butylbenzilat (3), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-n-butylbenzilat (4), (R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-butoxybenzilat (5), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-butoxybenzilat (6), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylamino-benzilat (8), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethoxybenzilat (10), (S)- N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat (12), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat (14), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat (16), (R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-methylsulfonylbenzilat (17), (S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-methylsulfonylbenzilat (18):1 mmol substituiertes Methyl benzilat und 1,2 mmol N-Methyl-4-piperidinol werden in 20 ml Petroleumbenzin (Kp = 60-80 °C) vorgelegt. Zur Entfernung von Wasserspuren werden 5 ml Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wird 0,05 ml einer frisch bereiteten 10 %igen methanolischen Natriummethanolat-Lösung langsam zur Reaktionsmischung zugetropft und die Destillationsgeschwindigkeit so geregelt, dass innerhalb von 5 h das Petroleumbenzin sowie vorhandenes und entstehendes Methanol abgetrieben werden. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und dreimal mit 10 %iger Weinsäure extrahiert. Die sauren, wässrigen Phasen werden vereinigt, unter Rühren vorsichtig mit
4 M Natriumhydroxid-Lösung alkalisiert und sofort dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt [5].

(R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylaminobenzilat (7) und (R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethoxybenzilat (9) wurden durch Racemttrennung mittels HPLC (Kap. 4.4.4.3) erhalten. (R)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat (11), (R)-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat (13) und (R)-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat, (15) konnten durch fraktionierte Kristallisation mit Weinsäurederivaten gewonnen werden (Kap. 4.3.3.1).

Nr.

R 1

R 2

R 3

Formel

R

S

1

2

H

H

3

4

H

H

5

6

H

H

7

8

H

H

9

10

H

H

11

12

H

H

13

14

H

15

16

H

H

17

18

H

H

Tab. 32: Bezifferung der (R)-/(S)-N-Methyl-4-piperidyl benzilate

Die enantiomeren Zielstrukturen wurden vollständig analytisch charakterisiert. Im Folgenden wird bei den analytischen Methoden (DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS), die keine Unterscheidung von Racemat und Enantiomer zulassen, auf das Racemat verwiesen.

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4- tert -butylbenzilat, 1

C24H31NO3

M_r:

381,51 g/mol

Ausbeute:

64 % d. Th. (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

144 °C (Diethylether)

nicht messbar, zu kleiner Wert

CHN:

theor. [%]

C: 75,56

H: 8,19

N: 3,67

O: 12,58

gef. [%]

C: 75,51

H: 8,21

N: 3,61

O: 12,67

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 72)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 67:33:0,1

Flussrate:

1 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tR = 23,74 min

ee:

98,4 %

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 4- tert -butylbenzilat, 2

C24H31NO3

M_r:

381,51 g/mol

Ausbeute:

64 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

144 °C (Diethylether)

nicht messbar, zu kleiner Wert

CHN:

theor. [%]

C: 75,56

H: 8,19

N: 3,67

O: 12,58

gef. [%]

C: 75,44

H: 8,28

N: 3,59

O: 12,69

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 72)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 67:33:0,1

Flussrate:

1 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tS = 25,81 min

ee:

> 99 %

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4-n-butylbenzilat, 3

C24H31NO3

M_r:

381,51 g/mol

Ausbeute:

74 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

helles Öl

nicht messbar, zu kleiner Wert

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 73)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 24:76:0,1

Flussrate:

0,3 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tR = 17,57 min

ee:

96 %

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-n-butylbenzilat, 4

C24H31NO3

M_r:

381,51 g/mol

Ausbeute:

74 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

helles Öl

nicht messbar, zu kleiner Wert

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 73)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 24:76:0,1

Flussrate:

0,3 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tS = 16,75 min

ee:

96 %

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4-butoxybenzilat, 5

C24H31NO4

M_r:

397,51 g/mol

Ausbeute:

67 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

85-86°C (Diethylether)

- 1,2° (c = 0,82; Methanol)

CHN:

theor. [%]

C: 72,52

H: 7,86

N: 3,52

O: 16,10

gef. [%]

C: 72,32

H: 8,00

N: 3,52

O: 16,16

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 74)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

Flussrate:

0,7 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tR = 30,87 min

ee:

94 %

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-butoxybenzilat, 6

C24H31NO4

M_r:

397,51 g/mol

Ausbeute:

67 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

85-86°C (Diethylether)

+ 1,2° (c = 1,1; Methanol)

CHN:

theor. [%]

C: 72,52

H: 7,86

N: 3,52

O: 16,10

gef. [%]

C: 72,21

H: 8,00

N: 3,56

O: 16,23

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 74)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

Flussrate:

0,7 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tS = 29,49 min

ee:

94,6 %

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylaminobenzilat, 7

C22H28N2O3

M_r:

368,47 g/mol

Ausbeute:

Racemattrennung mittels HPLC (Kap. 3.1.4.1)

Fp:

120°C (Diethylether)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 75)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 85,5:14,5:0,1

Flussrate:

0,9 ml/min

Detektion:

281 nm

Retentionszeit:

tR = 14,90 min

ee:

> 99 %

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylaminobenzilat, 8

C22H28N2O3

M_r:

368,5 g/mol

Ausbeute:

69 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

120°C (Diethylether)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 75)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 85,5:14,5:0,1

Flussrate:

0,9 ml/min

Detektion:

281 nm

Retentionszeit:

tS = 15,87 min

ee:

98 %

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethoxybenzilat, 9

C21H22F3NO4

M_r:

409,40 g/mol

Ausbeute:

Racemattrennung mittels HPLC (Kap. 3.1.4.1)

Fp:

100°C (Diethylether)

- 8,3 (c = 0,84; Methanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, MS (s. Racemat 76)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

Flussrate:

1 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tR = 13,03 min

ee:

> 99 %

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethoxybenzilat, 10

C21H22F3NO4

M_r:

409,40 g/mol

Ausbeute:

68 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

100°C (Diethylether)

+ 8,3 (c = 0,84; Methanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, MS (s. Racemat 76)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

Flussrate:

1 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tS = 10,48 min

ee:

97,6 %

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat, 11

C21H22F3NO3

M_r:

393,40 g/mol

Ausbeute:

Racemattrennung durch fraktionierte Kristallisation (Kap. 3.1.3)

Fp:

135°C (Diethylether)

- 16,8° (c = 2; Ethanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, MS (s. Racemat 77)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

Flussrate:

1 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tR = 15,28 min

ee:

> 99 %

( S )- N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat, 12

C21H22F3NO3

M_r:

393,40 g/mol

Ausbeute:

78 % d. Th. (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

135°C (Diethylether)

+ 16,8° (c = 2; Ethanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, MS (s. Racemat 77)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

Flussrate:

1 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tS = 11,41 min

ee:

96,8 %

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat, 13

C22H27NO5

M_r:

385,47 g/mol

Ausbeute:

Racemattrennung durch Fraktionierte Kristallisation (Kap. 3.1.3)

Fp:

85°C (Diethylether)

+ 6,0° (c = 0,65; Methanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 78)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 81:19:0,1

Flussrate:

1 ml/min

Detektion:

281 nm

Retentionszeit:

tR = 9,62 min

ee:

95 %

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat, 14

C22H27NO5

M_r:

385,47 g/mol

Ausbeute:

78 % d. Th. (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

85°C (Diethylether)

- 6,0° (c = 0,65; Methanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 78)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 81:19:0,1

Flussrate:

1 ml/min

Detektion:

281 nm

Retentionszeit:

tS = 11,87 min

ee:

96,4 %

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat, 15

C21H25NO4

M_r:

355,42 g/mol

Ausbeute:

Racemattrennung durch fraktionierte Kristallisation (Kap. 3.1.3)

Fp:

118-120°C (Diethylether)

+ 4,5° (c = 5,2; Ethanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 79)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 85,5:14,5:0,1

Flussrate:

0,9 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tR = 11,28 min

ee:

97 %

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat, 16

C21H25NO4

M_r:

355,42 g/mol

Ausbeute:

80 % d. Th. (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

118-120°C (Diethylether)

- 4,5° (c = 5,2; Ethanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 79)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 85,5:14,5:0,1

Flussrate:

0,9 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tS = 13,13 min

ee:

97,0 %

( R )-N-Methyl-4-piperidyl 4-methylsulfonylbenzilat, 17

C21H25NO5S

M_r:

403,49 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie,

Dichlormethan/ammoniakalisch gesättigtes Methanol 9:1

Ausbeute:

72 % (Reaktionszeit nur 1h, Nebenprodukt entsteht)

Fp:

135°C (Diethylether)

-21,1° (c = 1,1; Methanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 80)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 75:25:0,1

Flussrate:

0,8 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tR = 18,69 min

ee:

99,5 %

( S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-methylsulfonylbenzilat, 18

C21H25NO5S

M_r:

403,49 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie,

Dichlormethan/ammoniakalisch gesättigtes Methanol 9:1

Ausbeute:

72 % (Reaktionszeit nur 1h, Nebenprodukt entsteht)

Fp:

135°C (Diethylether)

+21,1° (c = 1,1; Methanol)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (s. Racemat 80)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 75:25:0,1

Flussrate:

0,8 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tS = 20,18 min

ee:

99,0 %

Darstellung der Racemate substituierter N-Methyl-4-piperidyl benzilate Darstellung racemischer Methyl benzilate
(R,S)-Methyl 4-tert-butylbenzilat (63), (R,S)-Methyl 4-n-butylbenzilat (64), (R,S)-Me-thyl 4-butoxybenzilat (65), (R,S)-Methyl 4-trifluormethoxybenzilat (67), (R,S)- Methyl 4-trifluormethylbenzilat (68), (R,S)-Methyl 3-methoxybenzilat (69), (R,S)-Methyl 4-methylmercaptobenzilat (70):1,0 Moläquivalente des substituierten Grignard-Reagenzes in Tetrahydrofuran werden langsam zu 0,85 Moläquivalenten Phenylglyoxylsäure-methylester in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach der Zugabe erhitzt man unter Rühren 1,5 bis 2 h. Die Lösung wird mit 40 ml 10 %iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie.

(R,S)-Methyl 4-dimethylaminobenzilat (66): 1,2 Moläquivalente 4-Dimethylaminophenyl-magnesiumbromid in Tetrahydrofuran werden langsam zu 1,0 Moläquivalenten Methyl phenylglyoxylat in Tetrahydrofuran bei 0°C getropft. Die Lösung wird 1 h unter Eiskühlung gerührt, dann 0,5 h bei Raumtemperatur. Es wird mit 10 %iger Ammonium-chlorid-Lösung hydrolysiert. Die wässrige Lösung wird auf pH 1 eingestellt und mit Diethylether extrahiert. Mit 6 N Natriumhydroxid-Lösung wird die wässrige Phase alkalisiert und dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Methanol.

(R,S)-Methyl 4-methylsulfonylbenzilat (71): 4 mmol (R,S)-Methyl 4-methylmercapto-benzilat werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und mit einer Lösung aus 8 mmol 3-Chlorperbenzoesäure (55 %) in 20 ml Dichlormethan behandelt. Die Lösung wird 90 min stehen gelassen, dreimal mit 10 %iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt [122]. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie.

Nr.

R 1

R 2

R 3

Formel

63

H

H

64

H

H

65

H

H

66

H

H

67

H

H

68

H

H

69

H

H

70

H

H

71

H

H

Tab. 33: Bezifferung der racemischen (R,S)-Methyl benzilate

( R,S )-Methyl 4- tert -butylbenzilat, 63

C19H22O3

M_r:

298,38 g/mol

Reinigung:

n-Hexan/Ethylacetat 8:2

Ausbeute:

63 %

DC:

FM I: Rf = 0,55

Detektion: A, C (pink)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 1,24 s (9H, CH3, C-17 bis C-19); 3,90(3H, CH3, C-15) 7,22-7,59 m (9H, Ar-H, C-8 bis C-12, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 31,3 (C-17 bis C-19); 34,5 (C-16); 52,8 (C-15); 80,9 (C-13); 125,0 (C-2, C-6); 127,0 (C-8, C-12); 128,0 (C-3, C-5, C-10); 128,9 (C-9, C-11); 138,9 (C-1); 141,9 (C-7); 150,9 (C-4); 175,1 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 298 (1), 283 (3), 239 (96), 161 (32), 105 (100), 77 (61)

( R,S )-Methyl 4-n-butylbenzilat, 64

C19H22O3

M_r:

298,38 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, Cyclohexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

52 %

DC:

FM I: Rf = 0,69

Detektion: A, C (weinrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,85 t (3H, CH3, C-19); 1,29 m (2H, CH2, C-18); 1,52 m (2H, CH2, C-17); 2,53 t (2H, CH2, C-16); 3,77 s (3H, CH3, C-15); 7,06-7,36 m (9H, Ar-H, C-8 bis C-12, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,9 (C-19); 22,4 (C-18); 33,4 (C-17); 35,2 (C-16); 53,5 (C-15); 80,9 (C-13); 127,2 (C-2, C-6); 127,4 (C-8, C-12); 128,0 (C-10); 128,0 (C-3, C-5); 128,1 (C-9, C-11); 139,2 (C-1); 141,9 (C-7); 142,8 (C-4); 175,1 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 298 (1), 239 (100), 161 (16), 105 (58), 77 (15)

( R,S )-Methyl 4-butoxybenzilat, 65

C19H22O4

M_r:

314,38 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 9:1

Ausbeute:

65 %

DC:

FM I: Rf = 0,40

Detektion: A, C (orangebraun)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,90 t (3H, CH3, C-19); 1,41 m (2H, CH2, C-18); 1,69 m (2H, CH2, C-17); 3,88 t (2H, CH2, C-16); 3,77 s (3H, CH3, C-15); 6,77-6,79 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,18-7,37 m (7H, sAr-H, C-2, C-6; Ar-H, C-8 bis C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-19); 19,2 (C-18); 31,3 (C-17); 53,5 (C-15); 67,6 (C-16); 80,8 (C-13); 114,0 (C-3, C-5); 127,3 (C-8, C-12); 128,0 (C-10); 128,1 (C-2, C-6); 128,6 (C-9, C-11); 133,8 (C-1); 142,1 (C-7); 158,9 (C-4); 175,2 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 314 (2), 255 (77), 199 (12), 121(25), 105 (31), 77 (15)

( R,S )- Methyl 4-dimethylaminobenzilat, 66

C17H19O3

M_r:

285,34 g/mol

Reinigung:

Umkristallisation aus Methanol

Ausbeute:

21 %

F_p:

124 °C (Methanol)

DC:

FM I: Rf = 0,32

Detektion: A, C (ohne Erhitzen: gelb), D (orange)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 2,9s (6H, CH3, C-16, C-17); 3,77 s (3H, CH3, C-15); 4,02 (1H, OH); 6,73 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,22 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,37 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 40,5 (C-16, C-17); 53,4 (C-15); 80,8 (C-13); 111,8 (C-3, C-5); 127,3 (C-2, C-6); 127,9 (C-10); 128,0 (C-8, C-12); 128,3 (C-9, C-11); 142,2 (C-7); 151,0 (C-4); 175,4 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 285 (23), 226 (100), 148 (27), 105 (71), 77 (38)

( R,S )-Methyl 4-trifluormethoxybenzilat, 67

C16H13F3O4

M_r:

326,27 g/mol

Ausbeute:

62 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,55

Detektion: A, C (pink)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,80 s (3H, CH3, C-15) 7,09-7,11 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,27-7,30 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,43-7,46 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 53,7 (C-15); 80,6 (C-13); 120,3 (C-3, C-5); 122,1 (C-16); 127,1 (C-8, C-12); 128,3 (C-9, C-10, C-11); 129,0 (C-2, C-6); 140,3 (C-1); 141,6 (C-7); 148,9 (C-4); 174,5 (C-14)

19F-NMR:

δF [ppm] (282 MHz, CDCl3, TMS): -58,04

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 326 (2), 267 (100), 189 (90), 161 (15), 105 (75), 77 (50)

( R,S )- Methyl 4-trifluormethylbenzilat, 68

C16H13F3O3

M_r:

310,26 g/mol

Ausbeute:

69 % d. Th.

DC:

FM II: Rf = 0,91

Detektion: A, C (himbeerrot)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,80 s (3H, CH3, C-15); 4,20 s (1H, OH); 7,20-7,35 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,45-7,60 m (4H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 53,8 (C-15); 80,8 (C-13); 124,9 (C-3, C-5); 127,9 (C‑2, C-6); 127,1 (C-9, C-11); 128,4 (C-8, C-12); 128,5 (C-10); 130,2 (C‑4); 141,4 (C-7); 145,5 (C-7); 174,3 (C-14)

19F-NMR:

δF [ppm] (282 MHz, CDCl3, TMS): -63,08

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 310 (1), 251 (56), 173 (100), 145 (46), 105 (38), 77 (41)

( R,S )-Methyl 3-methoxybenzilat, 69

C16H16O4

M_r:

272,29 g/mol

Ausbeute:

79 % d. Th.

DC:

FM II: Rf = 0,94

Detektion: A, C (blau)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 3,69 s (3H, OCH3); 3,77 s (3H, CH3, C-15); 4,13 s (1H, OH); 6,78-6,80 d (1H, sAr-H, C-4); 6,91-6,93 m (2H, sAr-H, C-2,C-6); 7,15-7,21 t (1H, sAr-H, C-5); 7,24-7,26 m (3H, Ar-H, C-9 bis C-11); 7,33-7,36 m (2H, Ar-H, C-8, C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 53,6 (C-15); 55,2 (OCH3); 81,0 (C-13); 113,3 (C-2); 113,4 (C-4); 119,8 (C-6); 127,3 (C-8, C-12); 128,06 (C-9, C-11); 128,08 (C-10); 129,4 (C-5); 141,7 (C-7); 143,3 (C-1); 159,4 (C-3); 174,8 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 272 (1), 213 (36), 135 (11), 105 (100), 77 (44)

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

Methanol

Flussrate:

0,3 ml/min

Detektion:

281 nm

Retentionszeit:

tS = 10,81min

tR = 13,98 min

( R,S )-Methyl 4-methylmercaptobenzilat, 70

C16H16O3S

M_r:

288,36 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 8:2

Ausbeute:

85 % d. Th.

Fp:

76°C (Methanol)

DC:

FM I: Rf = 0,39

Detektion: A, C (violett)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 2,40 s (3H, CH3, C-16); 3,78 s (3H, CH3, C-15); 7,12-7,33 m (9H, sAr-H, C-2, C-3, C-5, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 15,5 (C-16); 53,6 (C-15); 125,8 (C-3, C-5); 127,2 (C-8, C-12); 127,8 (C-2, C-6); 128,1 (C-10); 128,2 (C-9, C-11); 138,6 (C-4); 139,1 (C-1); 141,8 (C-7); 174,9 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 288 (21), 229 (100), 151 (56), 105 (93), 77 (47)

( R,S )- Methyl 4-methylsulfonylbenzilat, 71

C16H16O5S

M_r:

320,36 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie, n-Hexan/Ethylacetat 3:7

Ausbeute:

69 % d. Th.

DC:

FM I: Rf = 0,05

Detektion: A, C (rosa)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 2,99 s (3H, CH3, C-16); 3,82 s (3H, CH3, C-15); 4,25 s (1H, OH); 7,29 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,60-7,63 d (2H, sAr-H, C-2, C-6); 7,82-7,85 d (2H, sAr-H, C-3, C-5)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 44,4 (C-16); 54,0 (C-15); 80,7 (C-13); 127,0 (C-8, C-12); 127,1 (C-3, C-5); 128,5 (C-9, C-11); 128,6 (C-2, C-6, C-10); 140,0 (C-1); 141,3 (C-7); 147,6 (C-4); 173,8 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 320 (2), 261 (100), 183 (87), 105 (88), 77 (64)

Darstellung racemischer N-Methyl-4-piperidyl benzilate
Die Synthese von (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-tert-butylbenzilat (72), (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-n-butylbenzilat (73), (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-butoxybenzilat (74), (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylaminobenzilat (75), (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-tri-fluormethoxybenzilat (76), (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat (77), (R,S)-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat (79), (R,S)-Methyl-4-piperidyl 4-methyl-sulfonylbenzilat (80), (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3-trifluormethoxybenzilat (89) erfolgt ausgehend vom racemischen Methyl benzilat in Analogie zur Synthese der enantiomeren N-Methyl-4-piperidyl benzilate (Kap. 4.3.1.6). Das Racemat von (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat (78) wird über eine Benzilsäureumlagerung und nachfolgende Veresterungsschritte erhalten [5].

Nr.

R 1

R 2

R 3

Formel

72

H

H

73

H

H

74

H

H

75

H

H

76

H

H

77

H

H

78

H

79

H

H

80

H

H

81

H

H

Tab. 34: Bezifferung der racemischen (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl benzilate

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 4- tert -butylbenzilat, 72

C24H31NO3

M_r:

381,51 g/mol

Ausbeute:

64 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

127 °C (Methanol)

DC:

FM II: Rf = 0,84

Detektion: A, C (rotviolett), D (orange)

UV:

212, 231, 275 (1415), 282 (1152)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 1,24 s (9H, CH3, C-22 bis C-24); 1,73 m (2H, CH2, C-16, C-20); 1,97 m (2H, CH2, C-16, C-20); 2,17 m (5H, CH3, C-18, CH2, C-17, C-19); 2,37 m (2H, CH2, C-17, C-19); 4,23 s (1H, OH); 4,96 m (1H, CH, C-15); 7,27‑7,33 m (7H, sAr-H, C-2, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,37-7,39 d (2H, sAr-H, C‑3, C-5)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 29,3 (C-16, C-20); 36,3 (C-21) 45,3 (C-18); 51,2 (C-17, C-19); 70,5 (C-15); 80,8 (C-13); 125,03 (C-2, C-6); 127,0 (C-8, C-12); 127,42 (C-3, C-5); 127,95 (C-10); 128,00 (C-9, C-11); 139,03 (C-1); 142,05 (C-7); 151,0 (C‑4); 173,7 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 381 (5), 239 (73), 161(11), 105 (100), 99 (57), 98 (71), 96 (64), 77 (33)

CHN:

theor. [%]

C: 75,56

H: 8,19

N: 3,67

O: 12,58

gef. [%]

C: 75,01

H: 8,22

N: 3,81

O: 12,96

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 67:33:0,1

Flussrate:

1 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tR = 23,89 min

tS = 25,93 min

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-n-butylbenzilat, 73

C24H31NO3

M_r:

381,51 /mol

Ausbeute:

74 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

88 °C (Aceton)

DC:

FM II: Rf = 0,87

Detektion: A, C (weinrot), D (orange)

UV:

209, 258 (525), 263 (508)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,85 t (3H, CH3, C-24); 1,27 m (2H, CH2, C-23); 1,50 m (2H, CH2, C-22); 1,67 m (2H, CH2, C-16, C-20); 1,85 m (2H, CH2, C-16, C-20); 2,20 br (7H, CH3, C-18, CH2, C-17, C-19); 2,53 t (2H, CH2, C-21); 4,23 br (1H, OH); 4,92 m (1H, CH, C-15); 7,07 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,22-7,39 m (7H, sAr-H, C-2, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,5 (C-24); 21,9 (C-23); 29,5 (C-16, C-20); 33,1 (C-22); 34,8 (C-21); 45,4 (C-18); 51,2 (C-17, C-19); 80,4 (C-13); 126,8 (C-2, C-6); 127,0 (C-8, C-12); 127,4 (C-10); 127,5 (C-3, C-5); 127,6 (C-9, C-11); 138,9 (C-1); 142,1 (C-7); 142,3 (C‑4); 173,5 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 381 (10), 239 (100), 161 (59), 105 (50), 99 (14), 98 (14), 96 (19), 77 (16)

CHN:

theor. [%]

C: 75,56

H: 8,19

N: 3,67

O: 12,58

gef. [%]

C: 75,38

H: 8,38

N: 3,64

O: 12,60

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 24:76:0,1

Flussrate:

0,3 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tS = 16,75 min

tR = 17,57 min

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-butoxybenzilat, 74

C24H31NO4

M_r:

397,51 g/mol

Ausbeute:

67 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

125 °C (Diethylether)

DC:

FM II: Rf = 0,83

Detektion: A, C (braun), D (orange)

UV:

212, 231, 275 (1415), 282 (1152)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 0,90 t (3H, CH3, C-24); 1,41 m (2H, CH2, C-23); 1,69 m (4H, CH2, C-22, CH2, C-16, C-20); 1,90 br (2H, CH2, C-16, C-20); 2,20 br (7H, CH3, C-18, CH2, C-17, C-19); 4,16 s (1H, OH); 4,93 m (1H, CH, C-15); 7,78 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,22-7,38 m (7H, sAr-H, C‑2, C-6, Ar-H, C-8 bis C-12)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 13,8 (C-24); 19,2 (C-23); 29,8 (C-16, C-20); 31,3 (C-22); 45,7 (C-18); 51,6 (C-17, C-19); 67,7 (C-21); 80,6 (C-13); 113,9 (C-3, C-5); 127,4 (C-8, C-12); 127,94 (C-10); 128,0 (C-2, C-6); 128,6 (C-9, C-11); 133,9 (C-1); 142,3 (C-7); 158,9 (C‑4); 174,0 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 397 (5), 255 (100), 199 (14), 121 (33), 105 (29), 99 (40), 98 (21), 96 (15)

CHN:

theor. [%]

C: 75,52

H: 7,86

N: 3,52

O: 16,10

gef. [%]

C: 75,20

H: 8,00

N: 3,52

O: 16,28

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

Flussrate:

0,7 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tS = 29,49 min

tR = 30,87 min

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-dimethylaminobenzilat, 75

C22H28N2O3

M_r:

368,47 g/mol

Ausbeute:

69 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

135 °C (Chloroform)

DC:

FM I: Rf = 0,81

Detektion: A, C (ohne Erhitzen, gelb), D (orange)

UV:

205, 262 (19012), 290 (Schulter)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 1,73 m (2H, CH2, C-16, C-20); 1,98 m (2H, CH2, C-16, C-20); 2,21 s (3H, CH3, C-18); 2,41 m (4H, CH2, C-17, C-19); 2,89 s (6H, CH3, C-21, C-22); 4,07 s (1H, OH); 4,96 m (1H, CH, C-15); 6,58-6,63 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,15-7,30 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,37-7,40 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 30,1 (C-16, C-20); 40,5 (C-21, C-22); 45,9 (C-18); 51,8 (C-17, C-19); 80,7 (C-13); 111,7 (C-3,5); 127,5 (C-2, C-6); 127,8 (C-10), 127,9 (C-8, C-12); 128,2 (C-9, C-11); 129,6 (C-1); 142,5 (C-7); 150,12 (C-4); 172,3 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 368 (3), 226 (85), 148 (18), 105 (100), 99 (23), 98 (16), 96 (8), 77 (37)

CHN:

theor. [%]

C: 71,71

H: 7,66

N: 7,60

O: 13,03

gef. [%]

C: 71,63

H: 7,61

N: 7,58

O: 13,18

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 85,5:14,5:0,1

Flussrate:

0,9 ml/min

Detektion:

281 nm

Retentionszeit:

tR = 14,89 min

tS = 15,87 min

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethoxybenzilat, 76

C21H22F3NO4

M_r:

409,40 g/mol

Ausbeute:

68 % (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

125 °C (Aceton)

DC:

FM II: Rf = 0,83

Detektion: A, C (rot), D (orange)

UV:

205, 252 (1148), 258 (1293), 264 (1107)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 1,69 m (2H, CH2, C-16, C-20); 1,91 m (2H, CH2, C-16, C-20); 2,15 s (3H, CH3, C-18); 2,37 m (4H, CH2, C-17, C-19); 4,43 s (1H, OH); 4,97 m (1H, CH, C-15); 7,10-7,13 d (2H, sAr-H, C-3, C-5); 7,27-7,35 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,40-7,43 d (2H, sAr-H, C-2, C-6)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 30,3 (C-16, C-20); 46,0 (C-18); 52,0 (C-17, C-19); 71,6 (C-15); 80,4 (C-13); 118,7 (C-21); 120,3 (C-3, C-5); 127,2 (C-8, C-12); 128,3 (C-9, C-10, C-11); 129,1 (C-2, C-6); 140,6 (C-1); 141,8 (C-7); 150,2 (C-4); 173,4 (C-14)

19F-NMR:

δF [ppm] (282 MHz, CDCl3, TMS): -58,07

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 409 (5), 267 (30), 189 (48), 161 (8), 105 (35), 99 (29), 98 (100), 97 (21), 96 (74), 77 (31)

CHN:

theor. [%]

C: 61,61

H: 5,42

N: 3,42

gef. [%]

C: 61,78

H: 5,40

N: 3,45

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

Flussrate:

1 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tS = 10,48 min

tR = 13,03 min

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat, 77

C21H22F3NO3

M_r:

393,40 g/mol

Ausbeute:

78 % d. Th. (Reaktionszeit 5 h)

Fp:

115-116°C (Diethylether)

MS:

m/z (Irel. [%]): M+ 393 (5), 251 (15), 173 (33), 145 (22), 105 (17), 99 (14), 98 (100), 97 (24), 96 (77), 82 (11), 77 (20)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR [5]

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 95:5:0,1

Flussrate:

1 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tS = 11,41 min

tR = 15,28 min

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat, 78

C22H27NO5

M_r:

385,47 g/mol

Synthese:

[5]

Fp:

136-137 °C (Diethylether)

MS:

m/z (Irel. [%]): M+ 385 (3), 243 (17), 105 (100), 99 (59), 98 (45), 97 (26), 96 (61), 77 (33)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR [5]

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 81:19:0,1

Flussrate:

1 ml/min

Detektion:

281 nm

Retentionszeit:

tR = 9,62 min

tS = 11,87 min

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat, 79

C21H25NO4

M_r:

355,42 g/mol

Ausbeute:

80 % d. Th.

Fp:

100-101 °C (Chloroform/Diethylether)

MS:

m/z (Irel. [%]): M+ 355 (1), 213 (31), 135 (11), 105 (100), 99 (57), 98 (62), 97 (13), 96 (63), 82 (10), 77 (50)

Analytik:

DC, UV, 1H-NMR, 13C-NMR [5]

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 85,5:14,5:0,1

Flussrate:

0,9 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tR = 11,28 min

tS = 13,13 min

( R,S )-Methyl-4-piperidyl 4-methylsulfonylbenzilat, 80

C21H25NO5S

M_r:

403,49 g/mol

Reinigung:

Säulenchromatographie,

Dichlormethan/ammoniakalisch gesättigtes Methanol 9:1

Ausbeute:

72 % (Reaktionszeit nur 1 h, Nebenprodukt entsteht)

Fp:

144°C (Methanol)

DC:

FM II: Rf = 0,71

Detektion: A, C (rosa), D (orange)

UV:

204, 220 (Schulter), 266 (1081), 274 (817)

1H-NMR:

δH [ppm] (300 MHz, CDCl3, TMS): 1,59-1,74 m (2H, CH2, C-16, C-20); 1,81-1,92 m (2H, CH2, C-16, C-20); 2,13 s (3H, CH3, C-18); 2,17-2,34 m (4H, CH2, C-17, C-19); 2,99 s (3H, CH3, C-19); 4,60 s (1H, OH); 4,92-4,94 m (1H, CH, C-15); 7,30 m (5H, Ar-H, C-8 bis C-12); 7,61-7,64 d (2H, sAr-H, C-2, C-6); 7,82-7,85 d (2H, sAr-H, C-3, C-5)

13C-NMR:

δC [ppm] (75 MHz, CDCl3, TMS): 30,0 (C-16, C-20), 44,4 (C-21); 45,8 (C-18); 51,9 (C-17, C-19); 80,57 (C-13); 127,0 (C-8, C-12); 127,0 (C-3, C-5); 128,4 (C-9, C-11); 128,5 (C-10); 128,6 (C-2, C-6); 140,0 (C-1); 141,4 (C-7); 148,0 (C-4); 172,7 (C-14)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 403 (39), 261 (32), 183(18), 105 (55), 99 (12), 98 (100), 96 (58), 77 (28)

CHN:

theor. [%]

C: 62,51

H: 6,25

N: 3,47

O: 19,83

S: 7,95

gef. [%]

C: 62,42

H: 6,32

N: 3,45

O: 19,89

S: 7,92

HPLC:

Chiralpak-AD 250 mm x 4,6 mm

Fließmittel:

n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin 75:25:0,1

Flussrate:

0,8 ml/min

Detektion:

230 nm

Retentionszeit:

tR = 18,69 min

tS = 20,18 min

( R,S )-N-Methyl-4-piperidyl 3-trifluormethoxybenzilat, 81

C21H22F3NO4

M_r:

409,40 g/mol

Ausbeute:

68 % (Reaktionszeit 5 h), (Synthese, Kap. 4.3.2)

Fp:

114 °C (Chloroform)

DC:

FM II: Rf = 0,83

Detektion: A, C (rot), D (orange)

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 409 (8), 267 (10), 161 (8), 105 (28), 98 (100), 77 (23)

CHN:

theor. [%]

C: 61,61

H: 5,42

N: 3,42

gef. [%]

C: 61,02

H: 5,62

N: 3,29

Darstellung substituierter (-)-Menthyl (R,S)-benzilate
1 mmol substituiertes Methyl benzilat und 1,2 mmol (-)-Menthol werden in 20 ml Petroleumbenzin (Kp = 60-80 °C) vorgelegt. Zur Entfernung von Wasserspuren werden 5 ml Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wird 0,05 ml einer frisch bereiteten 10 %igen methanolischen Natriummethanolat-Lösung langsam zur Reaktionsmischung zugetropft und die Destillationsgeschwindigkeit so geregelt, dass innerhalb von 5 h das Petroleumbenzin sowie vorhandenes und entstehendes Methanol abgetrieben werden. Der Rückstand wird über Säulenchromatographie (n-Hexan/Ethylacetat) gereinigt. Die Ausbeuten liegen zwischen 50 bis 70 % der Theorie.

Zur analytischen Charakterisierung der (-)-Menthyl benzilate werden an dieser Stelle nur die Massespektren angegeben. Weiterhin wurden ¹H-NMR Untersuchungen zur chemischen Verschiebung der Protonen im Arylsubstituenten durchgeführt (s. Tab. 18, Kap. 3.2.3).

Nr.

R 1

R 2

Formel

82

H

83

H

84

H

85

86

H

87

H

Tab. 35: Synthetisierte (-)-Menthyl (R,S)-benzilate

(-)-Menthyl ( R,S )-4-dimethylaminobenzilat, 82

C26H35NO3

M_r:

409,56 g/mol

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 409 (16), 226 (100), 148 (27), 105 (77), 77 (27)

(-)-Menthyl ( R,S )-4-trifluormethoxybenzilat, 83

C22H29F3O4

M_r:

450,49 g/mol

MS:

m/z (Irel.[%]): M+ 450 (1), 267 (100), 189 (82), 138 (8), 105 (49), 77 (13)

(-)-Menthyl ( R,S )-3-methoxybenzilat, 84

C25H32O4

M_r:

396,52 g/mol

MS:

m/z (Irel. [%]): M+ 396 (4), 213 (100), 135 (8), 105 (44), 77 (17)

(-)-Menthyl ( R,S )-3,4-dimethoxybenzilat, 85

C26H34O5

M_r:

426,55 g/mol

MS:

m/z (Irel. [%]): M+ 426 (0,5), 165 (3), 105 (100), 77 (21)

(-)-Menthyl ( R,S )-4-methylsulfonylbenzilat, 86

C25H32O5S

M_r:

444,58 g/mol

MS:

m/z (Irel. [%]): kein M+, 261 (33), 183 (15), 138 (44), 119 (94), 105 (41)

(-)-Menthyl ( R,S )-4- tert -butylbenzilat, 87

C28H38O3

M_r:

422,60 g/mol

MS:

m/z (Irel. [%]): 422 (2), 239 (100), 161 (10), 105 (77), 77 (23)

Kristallisationsmethoden Fraktionierte Kristallisation
Allgemeine Arbeitsvorschrift. Zur Lösung der racemischen Base im angegebenen Lösungsmittel wird 1 Moläquivalent der chiralen Säuren O,O´-Dibenzoylweinsäure/O,O´-Di-p-toluoylweinsäure im Verhältnis 1:10 hinzugegeben. Die Mischung wird zum Sieden erhitzt, das auskristallisierte Salz abfiltriert und gewaschen. Anschließend wird das Salz in 1 N Natriumhydroxid-Lösung aufgenommen und mit Diethylether extrahiert. Um noch vorhandene Rückstände von Weinsäurederivaten aus der organischen Phase zu entfernen, wird die Etherphase nochmals mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung geschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Enantiomerenüberschuss wird mittels HPLC (s. Methode der entsprechenden Verbindung) bestimmt.

(-)-(R)-/(+)-(S)-N-Methyl-4-piperidyl 4-trifluormethylbenzilat, (11/12):Das (+)-(S)-Enantiomer (12) bildet bevorzugt mit (+)-O,O´-Dibenzoylweinsäure/(+)-O,O´-Di-p-toluoylweinsäure in einer Mischung aus Diethylether/Methanol als Lösungsmittel ein Salz und das (-)-(R)-Enantiomer (11) entsprechend mit (-)-O,O´-Dibenzoylweinsäure/(-)-O,O´-Di-p-toluoylweinsäure. Nach 2-3maliger Umkristallisation wird das reine Enantiomer (R: 98 % ee, S: 98 % ee) mit einer Ausbeute von 80 % bezogen auf den Enantiomerengehalt erhalten.

(+)-(R)/(-)-(S)-N-Methyl-4-piperidyl 3,5-dimethoxybenzilat (13/14):Das (+)-(R)-Enantiomer (13) bildet bevorzugt mit (-)-O,O´-Dibenzoylweinsäure/(-)-O,O´-Di-p-toluoylweinsäure in Isobutylethylketon als Lösungsmittel ein Salz und das (-)-(S)-Enantiomer (14) entsprechend mit (+)-O,O´-Dibenzoylweinsäure/(+)-O,O´-Di-p-toluoylweinsäure. Nach viermaliger Umkristallisation wird das reine Enantiomer (R: 95 % ee, S: 99 % ee) mit einer Ausbeute von 72 % bezogen auf den Enantiomerengehalt erhalten.

(R)-/(S)-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat, (15/16). Das (+)-(R)-Enantiomer (15) bildet dabei bevorzugt mit (+)-O,O´-Dibenzoylweinsäure/(+)-O,O´-Di-p-toluoylweinsäure in Methanol als Lösungsmittel ein Salz und das (-)-(S)-Enantiomer (16) entsprechend mit (-)-O,O´-Dibenzoylweinsäure/ (-)-O,O´-Di-p-toluoylweinsäure. Nach dreimaliger Um-kristallisation wird das reine Enantiomer (R: 95 % ee, S: 95 % ee) mit einer Ausbeute von 75 % bezogen auf den Enantiomerengehalt gewonnen.

Vorzugskristallisation
Es wird eine gesättigte Lösung aus ca. 80 mg (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat(79) in Diethylether hergestellt. Im Anschluss wird die Lösung filtriert. Ein enantiomerenreiner Kristall (ca. 10 mg) von (-)-S-N-Methyl-4-piperidyl 3-methoxybenzilat (16) wird der Lösung als Impfkristall hinzugefügt. Zur vorzugsweisen Kristallisation des S-Enantiomers wird die Lösung in den Kühlschrank gestellt. Nach Beendigung des Kristallwachstums wird der Kristall entfernt und der Enantiomerenüberschuss der Lösung mittels HPLC ermittelt.