1 Allgemeine Einleitung

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Die Erforschung der physikalischen Grundlagen des Geistes ist eine zentrale Zielsetzung der Neurowissenschaften und stellt zugleich eine der größten wissenschaftlichen Herausforderungen der Gegenwart dar. Diese fundamentale Frage der Neurowissenschaften gliedert sich in ein breites Spektrum an Teilfragestellungen, welche jeweils im Zentrum des Interesses einer Vielzahl unterschiedlicher neurowissenschaftlicher Disziplinen stehen. So bildet etwa die Untersuchung der neuronalen Grundlagen der Wahrnehmung, der Motorik, des Lernens oder der Emotionalität den Ausgangspunkt klassischer neurowissenschaftlicher Teildisziplinen. Diese Disziplinen wiederum bedienen sich eines breiten Spektrums neurowissenschaftlicher Methoden mit sehr unterschiedlichen räumlichen und zeitlichen Auflösungsvermögen. So werden heute bei der Untersuchung der Struktur und Funktionsweise des Gehirns von theoretischen über molekularbiologische und elektrophysiologische Methoden bis hin zu modernen bildgebenden Verfahren eine Vielzahl von Techniken in Anschlag gebracht.

Dieses große Spektrum an neurowissenschaftlichen Disziplinen und Methoden führte in den vergangenen Jahrzehnten auf den unterschiedlichsten Beobachtungsebenen zu einem großen Zuwachs an experimentellen Befunden und Erkenntnissen. So hat sich etwa durch den Einsatz moderner optischer und elektrophysiologischer Methoden unser Verständnis der Eigenschaften und Funktionsweise einzelner Nervenzellen in den vergangenen Jahren deutlich weiterentwickelt. Ebenso konnten auf der molekularbiologischen Ebene durch den Einsatz moderner Techniken wie gentechnischer Verfahren große Fortschritte erzielt werden. Auf der höchsten methodologischen Beobachtungsebene ist es durch den Einsatz neuer bildgebender Verfahren wie etwa der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) gelungen, die globale Verteilung neuronaler Aktivität am wachen menschlichen Gehirn darzustellen.

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Angesichts der Vielzahl von Erkenntnissen über die Struktur und Funktion des Gehirns auf unterschiedlichen Beobachtungsskalen stellt es eine der großen neurowissenschaftlichen Herausforderungen dar, diese Befunde zusammenzuführen und zu einem die verschiedenen Beobachtungsebenen überspannenden Modell in Beziehung zu setzen. Während auf der molekularbiologischen und zellphysiologischen Ebene große Fortschritte erzielt werden konnten, so zeigen sich jedoch nur vergleichsweise geringe Fortschritte in unserem Verständnis, wie diese grundlegenden neuronalen Mechanismen in einem so komplexen und anpassungsfähigen informationsverarbeitenden System wie dem Gehirn unter natürlichen Bedingungen interagieren. Welche Rolle spielen zellulare und subzellulare Mechanismen für die Interaktion und Funktion größerer Netzwerke von Neuronen? Welchen Einfluß haben diese Mechanismen auf die zeitliche Dynamik des Systems?

So offenbart sich eine epistemologische Kluft zwischen unserem Verständnis der Funktion einzelner Nervenzellen und der Funktion des Gehirns in seiner Gesamtheit als dynamischem informationsverarbeitendem System. Diese Kluft gilt es zu überwinden, wenn wir verstehen wollen, welches Zusammenspiel und welche Eigenschaften einzelner Neurone und ihrer molekularen Strukturen unserem Wahrnehmen, Handeln, Denken und Fühlen zu Grunde liegen.

1.1 Wahrnehmung als aktiver Prozeß

Ein paradigmatisches Beispiel für dieses Defizit in unserem Verständnis der neuronalen Mechanismen kognitiver Funktionen ist die Integration bottom-up und top-down gerichteter Verarbeitung sensorischer Informationen.

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Unter top-down Verarbeitung wird in diesem Zusammenhang der Einfluß intern generierter Signale wie etwa selektiver Aufmerksamkeit auf die Verarbeitung sensorischer Information verstanden, während bottom-up Verarbeitung die von Systemzuständen unabhängige Verarbeitung der über die verschiedenen periphere Rezeptoren vermittelten Reize meint. Wie werden top-down und bottom-up Signale bei der Verarbeitung sensorischer Information auf der Ebene einzelner Neurone integriert? Welche Rolle spielen hierbei die komplexen integrativen Eigenschaften kortikaler Neurone?

Der Aspekt top-down gerichteten Informationsflusses und dessen Integration mit der bottom-up Verarbeitung sensorischer Information ist in jüngster Zeit vermehrt in das Zentrum des neurowissenschaftlichen Forschungsinteresses gerückt. Dieses verstärkte Interesse liegt wesentlich in der fundamentalen Einsicht begründet, daß Wahrnehmung nicht lediglich einen passiven Vorgang der Verarbeitung sensorischer Reize darstellt (Engel et al., 2001;Konig und Luksch, 1998). Vielmehr muß Wahrnehmung als ein aktiver Prozeß verstanden werden, in welchem interne Zustände des wahrnehmenden Systems einen starken Einfluß auf die Verarbeitung sensorischer Reize haben. Da die Wahrnehmung der Umwelt schließlich stets der Planung und Koordination von Verhalten dient, hat der Verhaltenskontext, welcher durch entsprechende Systemzustände abgebildet wird, einen starken Einfluß auf die Wahrnehmung des sensorischen Raums (Clark, 1999;Edelman, 1989;Markman und Dietrich, 2000;Varela et al., 1991).

Entsprechende psychophysische Befunde zu top-down Effekten in der sensorischen Verarbeitung sind mittlerweile in einer Vielzahl von experimentellen Paradigmen und den verschiedensten Modalitäten eindrücklich beschrieben worden (Adelson, 1993;Bar und Ullman, 1996;Desimone und Duncan, 1995;Downing, 1988;Driver und Spence, 1998;Lavie und Driver, 1996;Posner und Petersen, 1990;Stins und van Leeuwen, 1993). Abbildung 1 verdeutlicht die zentrale Rolle von top-down Prozessen an Hand eines klassischen Beispiels aus dem Bereich der visuellen Wahrnehmung.

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Abbildung 1: Wahrnehmung als aktiver Prozeß. Dieses klassische Beispiel verdeutlicht, daß die Wahrnehmung eines visuellen Stimulus nicht nur von dessen physikalischen Eigenschaften, sondern wesentlich von dem Zustand des wahrnehmenden Systems abhängt. So kann dieser Stimulus entweder als Abbildung einer Vase oder zweier Köpfe wahrgenommen werden. Diese Interpretation des Stimulus kann hierbei willentlich beeinflußt werden.

Obwohl in der vergangenen Dekade eine große Anzahl experimenteller Studien insbesondere die neuronalen Korrelate von Aufmerksamkeitseffekten untersucht hat, steht den eindrücklichen psychophysischen Befunden zu top-down Effekten in der Informationsverarbeitung bis heute ein vergleichsweise schlechtes Verständnis der diesen Effekten zu Grunde liegenden neuronalen Mechanismen gegenüber (Desimone und Duncan, 1995;Kanwisher und Wojciulik, 2000). Das klassische Paradigma der seriellen Informationsverarbeitung in hierarchisch gegliederten kortikalen Arealen, welches top-down gerichtete Informationsflüsse unberücksichtigt läßt, hat sich zweifelsohne als sehr erfolgreicher Ausgangspunkt für die Erforschung kortikaler Funktion erwiesen (Barlow, 1972;Hubel und Wiesel, 1962;Livingstone und Hubel, 1988). Dieses Paradigma der seriellen Informationsverarbeitung bildet die Grundlage theoretischer Modelle, welche die neuronalen Mechanismen der bottom-up Verarbeitung sensorischer Informationen untersuchen (Biederman, 1987;Fukushima, 1980;Riesenhuber und Poggio, 1999). Ebenso liegt dieses Paradigma einer Vielzahl von technischen Entwicklungen etwa in der automatisierten Mustererkennung mittels neuronaler Netze zu Grunde (Aloimonos und Rosenfeld, 1991). Jedoch bietet es offensichtlich keinen hinreichenden theoretischen Rahmen, um ein informationsverarbeitendes System von der Art des Gehirns zu beschreiben, in welchem der beständigen Integration von bottom-up und top-down gerichteter Verarbeitung in einer dynamischen Interaktion zwischen Wahrnehmung und Verhalten eine wesentliche Rolle zukommt.

Bei der Überwindung der empirischen Kluft zwischen neuronalen Mechanismen und kognitiven Funktionen, wie sie am Beispiel der top-down Verarbeitung besonders deutlich wird, fällt der theoretischen Neurobiologie und Neuroinformatik neben den experimentellen Disziplinen eine wichtige Rolle zu. Durch die rasante Entwicklung in der elektronischen Datenverarbeitung ist es heute möglich, große Netzwerke detaillierter neuronaler Modelle numerisch zu simulieren. Diese Techniken bieten die Chance eines synergistischen Dialogs zwischen neurowissenschaftlicher Theorie und Experiment. So können Hypothesen und Modelle über die neuronale Implementation einer kognitiven Funktion in der Simulation auf ihre Plausibilität hin getestet werden. Darüber hinaus können weiterführende experimentelle Hypothesen generiert werden, welche mit experimentellen Befunden abgeglichen oder einer weiteren empirischen Überprüfung zugeführt werden können.

1.2 Integration von top-down und bottom-up Verarbeitung

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Der erste Abschnitt der vorliegenden Arbeit stellt ein solches theoretisches neurowissenschaftliches Projekt vor, in welchem jüngste neurophysiologische Befunde über die asymmetrischen komputationalen Eigenschaften kortikaler Neurone und deren Dendriten mit bekannten Charakteristika der funktionellen Architektur des Kortex zusammengeführt werden (Larkum et al., 1999;Siegel et al., 2000). Ziel dieser Studie ist es, an Hand numerischer Simulationen des so modellierten neuronalen Netzwerks aufzuzeigen, welche Konsequenzen sich aus diesen neuronalen Eigenschaften für die kortikale Verarbeitung sensorischer Informationen ergeben können. Hierbei wird insbesondere der Einfluß dieser neuronalen Mechanismen auf die Integration von top-down und bottom-up gerichteten Informationsflüssen bei der Verarbeitung sensorischer Information untersucht. Das vorgestellte Modell zeigt, wie nichtlineare somato-dendritische Interaktionen zu einer Integration von bottom-up und top-down gerichteten Informationsflüssen beitragen können. Sowohl aus der Psychophysik bekannte top-down Effekte als auch wesentliche neurophysiologische Befunde zu top-down Effekten werden mit dem simulierten neuronalen Netzwerk repliziert. Über diese Plausibilisierung des vorgestellten Modells durch kompatible experimentelle Daten hinaus führt dieses Modell selbst zu experimentellen Hypothesen, welche einer direkten empirischen Testung zugänglich sind.

Neben top-down Effekten auf die Feuerrate kortikaler Neurone, wie sie mittlerweile in einer großen Anzahl elektrophysiologischer Studien nachgewiesen wurden (Desimone und Duncan, 1995;Posner und Petersen, 1990), demonstriert das vorgestellte Modell eine von top-down Einflüssen abhängige frequenzspezifische Modulation der Synchronisation zwischen Neuronenpopulationen. Diese spezifischen top-down Effekte auf die zeitliche Struktur neuronaler Aktivität stehen dabei in gutem Einklang mit kürzlich demonstrierten top-down Effekten auf die Synchronisation neuronaler Aktivität im visuellen Kortex wacher Katzen (von Stein et al., 2000).

1.3 Synchronisation neuronaler Aktivität

Die zeitliche Struktur und insbesondere oszillatorische Synchronisation der Aktivität kortikaler Neurone hat in den vergangenen Jahren große Aufmerksamkeit auf sich gezogen und ist Gegenstand einer Vielzahl experimenteller Studien gewesen. Dieses verstärkte Interesse liegt in einer in der jüngsten Vergangenheit wieder intensiv und kontrovers diskutierten Fragestellung begründet: Auf welchem Code beruht die Informationsverarbeitung des Gehirns? Diese Frage zu beantworten stellt eine der zentralen neurowissenschaftlichen Herausforderungen dar, da eine Antwort auf diese Frage am Anfang eines jeden Modells steht, welches die Funktionsweise des Gehirns zu erklären versucht (deCharms und Zador, 2000). Begreift man das Gehirn als informationsverarbeitendes System, so läßt sich diese Frage präzisieren: Welche Eigenschaften von neuronalen Zuständen des Gehirns sind es, die die verarbeitete Information funktionell relevant repräsentieren? Gefragt wird also nicht nach Eigenschaften des Systems, die zwar eine Korrelation mit sensorischen Reizen oder motorischem Verhalten aufweisen, jedoch keine funktionelle Rolle bei der Verarbeitung dieser Information spielen. Welche Eigenschaften eines neuronalen Zustands des Gehirns sind es vielmehr, die untersucht und beschrieben werden müssen, wenn wir zu einem Verständnis der neuronalen Mechanismen und Dynamik der Informationsverarbeitung des Gehirns gelangen wollen?

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Der klassische Kandidat für einen solchen neuronalen Code ist die Feuerrate eines Neurons oder einer Population von Neuronen (Adrian, 1928). Diese Hypothese eines sogenannten Ratencodes bildet das paradigmatische Fundament für den Großteil neurowissenschaftlicher Untersuchungen und Modelle und wird durch eine Vielzahl experimenteller Evidenzen gestützt. So bildet das Konzept eines Ratencodes beispielsweise den Ausgangspunkt für eine große Anzahl grundlegender neurophysiologischer Studien, welche die Korrelation der Feuerrate einzelner Neurone zu experimentellen Variablen wie sensorischen Reizen, dem motorischen Verhalten oder kognitiven Parametern wie der Aufmerksamkeit des untersuchten Systems demonstrieren. Ein Ratencode besitzt zudem eine hohe funktionelle Plausibilität, da die mittlere Feuerrate präsynaptischer Neurone einen entscheidenden Einfluß auf die Feuerwahrscheinlichkeit und damit Feuerrate eines postsynaptischen Neurons hat. Betrachtet man ein einzelnes Neuron als die kleinste informationsverarbeitende Einheit des Gehirns, so sprechen also die funktionellen Eigenschaften dieser Einheit deutlich für die Plausibilität eines Ratencodes, da dieser offensichtlich auf einfache und stabile Weise mit den zur Verfügung stehenden neuronalen Mechanismen verarbeitet werden kann (Shadlen und Movshon, 1999).

Neben diesem Konzept eines Ratencodes wurden in der jüngeren Vergangenheit intensiv andere Kandidaten eines neuronalen Codes diskutiert, denen die gemeinsame Annahme zu Grunde liegt, daß die präzise zeitliche Struktur der neuronalen Aktivität im Bereich weniger Millisekunden eine funktionell relevante Eigenschaft darstellt (Abeles, 1982;Abeles, 1991;deCharms und Zador, 2000;Shadlen und Movshon, 1999;Singer, 1999;Softky, 1995). Eine besonders kontrovers diskutierte Variante dieser Hypothese eines zeitlichen Codes schlägt vor, daß durch die präzise zeitliche Synchronisation der Aktivität von Neuronenpopulationen relationale Eigenschaften der repräsentierten Information, wie etwa Teil-Ganzes-Beziehungen oder Objektzugehörigkeit eines visuellen Stimulus, codiert werden (Engel et al., 1997;Singer, 1999;Singer und Gray, 1995). Mittlerweile wurde eine große Anzahl von Studien zur Untersuchung dieser Hypothese eines Synchronisationscodes durchgeführt, die in verschiedensten Spezies und neuronalen Systemen ein reiches Spektrum an positiven Evidenzen für diese Hypothese lieferten (Castelo-Branco et al., 2000;deCharms und Merzenich, 1996;Eckhorn, 1994;Engel et al., 1991;Engel et al., 1991;Fell et al., 2001;Frien et al., 1994;Gray et al., 1989;Hatsopoulos et al., 2001;Konig und Engel, 1995;Miltner et al., 1999;Riehle et al., 1997;Rodriguez et al., 1999;Spencer et al., 2003;Stopfer et al., 1997;Tallon-Baudry et al., 1997;Tallon-Baudry et al., 1996;Vaadia et al., 1995;Varela et al., 2001;Wehr und Laurent, 1996). Ein charakteristisches Ergebnis zahlreicher Studien ist, daß die Synchronisation neuronaler Aktivität assoziiert mit einer oszillatorischen Modulation der Aktivität in spezifischen Frequenzbereichen auftritt. Insbesondere die Stimulusspezifität der Synchronisation neuronaler Aktivität im Gamma-Frequenzband (>30 Hz) wurde in einer Vielzahl von Studien untersucht und nachgewiesen. Diese experimentellen Befunde, die eine Korrelation zwischen neuronaler Synchronisation und sensorischen Reizen bzw. motorischem Verhalten demonstrieren, werden zunehmend auch durch theoretische und experimentelle Befunde komplementiert, welche die mögliche funktionelle Relevanz eines Synchronisationscodes unterstützen (Ariav et al., 2003;Diesmann et al., 1999;Konig et al., 1996;Larkum et al., 1999;Markram et al., 1997;Reyes, 2003;Softky, 1994;Tsodyks et al., 2000). Nichtsdestotrotz muß jedoch zum gegenwärtigen Zeitpunkt die Antwort auf die Frage als offen betrachtet werden, ob es sich bei den beobachteten Synchronisationsphänomenen nicht lediglich um Epiphänomene der Informationsverarbeitung handelt, die für die zu Grunde liegenden neuronalen Mechanismen keine funktionelle Relevanz besitzen.

Durch die detaillierte Struktur des im ersten Abschnitt dieser Arbeit vorgestellten Netzwerks wird es möglich, den Einfluß der implementierten neuronalen Mechanismen und den Einfluß von top-down Signalen auf die zeitliche Struktur neuronaler Aktivität im Millisekundenbereich zu untersuchen. Die hier demonstrierten frequenzspezifischen Effekte weisen insbesondere auf eine differentielle Modulation der neuronalen Synchronisation in dem in zahlreichen Studien untersuchten Gamma-Frequenzband (>30 Hz) und einem tieffrequenten Frequenzband unter 20 Hz hin. Diese Ergebnisse bilden einen der Ausgangspunkte der im zweiten Abschnitt der vorliegenden Arbeit präsentierten experimentellen Studie.

1.4 Natürliche Bedingungen

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Wie oben beschrieben wurde insbesondere die hochfrequente Synchronisation neuronaler Aktivität im Gamma-Frequenzbereich in einer Vielzahl experimenteller Studien untersucht. Ein Großteil dieser Studien wurde an anästhesierten Versuchstieren durchgeführt. Hierbei stellt das visuelle System anästhesierter Katzen eines der am besten untersuchten sensorischen Systeme dar. Begreifen wir das Gehirn als aktives informationsverarbeitendes System, so wird jedoch deutlich, daß die Ergebnisse solcher Studien nur eine eingeschränkte Übertragbarkeit auf ein unter natürlichen Bedingungen operierendes kognitives System haben können. So findet man mit einem anästhesierten Versuchstier ein rein passives sensorisches System vor, welches top-down Einflüsse auf die Verarbeitung sensorischer Stimuli unberücksichtigt lassen muß. Zudem besitzen die eingesetzten Anästhetika einen schlecht kontrollierbaren Einfluß auf neuronale Synchronisationsphänomene, was die Übertragbarkeit entsprechender Ergebnisse auf wache kognitive Systeme weiter einschränkt.

Wollen wir zu einem Verständnis neuronaler Synchronisationsphänomene und des Einflusses von top-down Signalen auf diese Phänomene in einem wachen natürlich agierenden kognitiven System gelangen, so müssen diese Phänomene also unter möglichst natürlichen Versuchsbedingen an wachen Versuchstieren untersucht werden. Arbeiten an anästhesierten Tieren erlauben zwar eine ausgezeichnete Kontrolle und Stationarität der Versuchsbedingungen, können jedoch schließlich nur einen experimentellen Ausgangspunkt darstellen, wenn das Ziel ein Verständnis der Funktion wacher Gehirne ist.

Um schließlich top-down Einflüsse auf die zeitliche Struktur neuronaler Aktivität am wachen Tier zu studieren, ist zunächst als empirisches Fundament eine präzise Beschreibung der von top-down Einflüssen unabhängigen Synchronisationsphänomene am wachen Tier erforderlich. Diese Beschreibung ermöglicht zudem den Vergleich mit der großen Anzahl von an anästhesierten Versuchstieren gewonnen experimentellen Befunden und schlägt somit eine Brücke zwischen den verschiedenen experimentellen Paradigmen.

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Im zweiten Abschnitt der vorliegenden Arbeit wird eine solche experimentelle Studie vorgestellt, welche die Synchronisation neuronaler Aktivität im visuellen Kortex wacher, sich verhaltender Katzen untersucht (Siegel und Konig, 2003). Hierbei wurde insbesondere berücksichtigt, Versuchsaufbau und -ablauf dem Verhaltensrepertoire der Versuchtiere so anzupassen, daß möglichst natürliche Versuchsbedingungen gewährleistet werden konnten. Ziel dieser Studie war es, unter diesen natürlichen Versuchsbedingungen die durch kontrollierte visuelle Stimulation im visuellen Kortex induzierte Synchronisation neuronaler Aktivität zu charakterisieren und quantitativ zu analysieren. Hierbei sollten insbesondere folgende Fragen beantwortet werden: Finden sich die in anästhesierten Präparationen beschriebenen Synchronisationsphänomene auch am wachen Tier unter natürlichen Bedingungen? Läßt sich die im ersten Abschnitt dieser Arbeit demonstrierte Differenzierung zwischen hoch- und tieffrequenter neuronaler Synchronisation experimentell nachvollziehen?

Beim Vergleich vorliegender Studien, welche sich insbesondere auf hochfrequente kortikale Synchronisationsphänomene im Gamma-Frequenzband konzentrieren, wird offensichtlich, daß die große Mehrzahl dieser Studien methodologische Charakteristika aufweisen, welche eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse untereinander einschränken. So rekurriert der häufig gebrauchte Terminus „Gamma-Synchronisation“ keineswegs auf eine allgemeingültige Definition eines Frequenzbandes. Vielmehr wird zumeist von arbiträren und sehr unterschiedlichen Frequenzbändern ausgegangen, welche sich primär nicht auf die experimentellen Befunde der untersuchten Synchronisationsphänomene beziehen, sondern vielmehr a priori festlegen, welche Frequenzbereiche von Interesse sein können.

Daher war es ein weiteres Ziel der im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit präsentierten Studie, an Hand der am visuellen Kortex wacher Versuchtiere charakterisierten Synchronisation neuronaler Aktivität durch Anwendung eines zu entwickelnden objektiven Kriteriums a posteriori ein funktionelles Frequenzband neuronaler Synchronisation abzuleiten.

1.5 Struktur dieser Arbeit

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Die vorliegende Arbeit ist in zwei Abschnitte (Teil A und B) unterteilt. Im ersten Abschnitt wird wie oben umrissen ein theoretisches Projekt dargestellt, welches den Einfluß einer kürzlich beschriebenen nichtlinearen somato-dendritischen Interaktion auf die kortikale Integration von bottom-up und top-down Verarbeitung untersucht. Die in diesem Zusammenhang beschriebenen differentiellen Effekte auf die zeitliche Struktur neuronaler Aktivität in zwei unterschiedlichen Frequenzbereichen bilden einen Anknüpfungspunkt zu dem zweiten Abschnitt dieser Arbeit. In diesem zweiten Abschnitt wird ein experimentelles elektrophysiologisches Projekt vorgestellt, welches die reizabhängige Synchronisation neuronaler Aktivität am visuellen Kortex wacher, sich verhaltender Katzen untersucht.

Somit bildet die Untersuchung der zeitlichen Dynamik neuronaler Aktivität und das Interesse an den neuronalen Mechanismen der Informationsverarbeitung in einem aktiven wachen kognitiven System einen beiden Abschnitten dieser Arbeit zu Grunde liegenden Ausgangspunkt. Auf Grund der Unterschiede in Methode und spezifischer Fragestellung wurde jedoch versucht, beide Abschnitte der vorliegenden Arbeit als in sich abgeschlossen und getrennt solitär darzustellen.


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25.04.2005