3 Methoden

3.1 Architektur des simulierten Netzwerks

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Um die oben dargestellten Fragestellungen zu untersuchen, wurde ein neuronales Netzwerk zweier Areale auf unterschiedlichen hierarchischen Ebenen numerisch simuliert. Hierbei wurden die beschriebenen neuronalen Mechanismen einer nichtlinearen somato-dendritischen Interaktion vereinfacht in dem simulierten Netzwerk implementiert. Durch externe bottom-up und top-down Signale und Modifikation der simulierten Netzwerkarchitektur konnte der Einfluß von bottom-up und top-down Prozessen sowohl auf die Aktivität des Netzwerks im Sinne von Feuerraten, als auch auf die zeitliche Struktur der Aktivität differenziert untersucht werden.

Abbildung 7 zeigt das oben besprochene Schema eines aus mehreren Arealen bestehenden kortikalen Systems. Diese Areale sind von tiefen, rezeptornahen Arealen hin zu hohen Arealen in mehreren parallelen Pfaden hierarchisch geordnet. Hierarchisch benachbarte Areale sind durch reziproke top-down und bottom-up Verbindungen gekoppelt. Mit dem simulierten Netzwerk wurden zwei hierarchisch benachbarte Areale wie etwa Areal A und B aus einem solchen System von Arealen herausgegriffen und als vereinfachtes Modell implementiert.

Abbildung 7 : Aus einem hierarchisch organisierten System reziprok verbundener Areale werden zwei Areale A und B auf unterschiedlichen hierarchischen Ebenen als neuronales Netzwerk simuliert.

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Jedes Areal wurde aus einer Matrix von exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen aufgebaut. Jedem exzitatorischen Neuron wurde ein inhibitorisches Neuron zugeordnet. Ein solches Paar von exzitatorischem und inhibitorischem Neuron ist als grundlegendes Modul der Netzwerkarchitektur in Abbildung 8 dargestellt.

Abbildung 8 : Das grundlegende Modul der simulierten Areale wurde aus einem exzitatorischen Neuron und einem diesem zugeordneten inhibitorischen Neuron gebildet. Für die synaptische Eingänge des exzitatorischen Neurons wurde zwischen Eingängen am basalen bzw. apikalen Dendriten unterschieden.

Areal A wurde aus 51 Paaren exzitatorischer und inhibitorischer Neurone gebildet, die in drei Reihen von 17 Paaren angeordnet waren. Areal B wurde aus 45 Paaren, die in drei Reihen mit jeweils 15 Paaren angeordnet waren, aufgebaut. Neurone des selben Orts in unterschiedlichen Reihen hatten die gleichen Eigenschaften und rezeptiven Felder, wobei die Gewichte der Projektionen zwischen exzitatorischen Neuronen über die Reihen abgestuft wurden, um Effekte eines Populationscodes zu berücksichtigen (siehe Tabelle 2).

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Jedes inhibitorische Neuron erhielt exzitatorischen synaptischen Eingang von dem zugeordneten exzitatorischen Neuron. Inhibitorische Neurone projizierten über divergente Axone zu allen exzitatorischen Neuronen desselben Areals. Exzitatorische Neurone des tieferen Areals A projizierten zu den basalen Dendriten der exzitatorischen Neurone des höheren Areals B. Diese bottom-up Verbindungen wurden konvergent gestaltet, indem 3 benachbarte exzitatorische Neurone des Areals A auf ein exzitatorisches Neuron des Areals B projizierten. Entsprechend wurden also im Areal B größere und überlappende rezeptive Felder gebildet. Umgekehrt projezierten die exzitatorischen Neurone des Areals B zu den exzitatorischen Neuronen des Areals A. Diese top-down Verbindungen wurden reziprok den bottom-up Verbindungen divergent gestaltet. Im Gegensatz zu den bottom-up Verbindungen terminieren diese top-down Projektionen jedoch an den apikalen Dendriten der exzitatorischen Neurone des tieferen Areals A. Diese Asymmetrie der Zielstrukturen von bottom-up und top-down Projektionen bildete demnach die bekannte laminäre Asymmetrie intraarealer Projektionen ab (Felleman und Van Essen, 1991). In Abbildung 9 ist schematisch die simulierte Netzwerkarchitektur mit beiden implementierten Arealen dargestellt.

Abbildung 9 : Ausschnitt des simulierten Netzwerks mit den reziprok über bottom-up und top-down Projektionen verbundenen Arealen A und B. Die bottom-up Verbindungen von Areal A zu dem Areal B wurden konvergent gestaltet. Die entsprechenden top-down Verbindungen wurden reziprok divergent angelegt. Nicht dargestellt sind die divergenten intraarealen Projektionen der inhibitorischen Neurone zu allen exzitatorischen Neuronen desselben Areals.

Der postsynaptische Effekt der am apikalen Dendriten terminierenden top-down Verbindungen wurde entsprechend der oben beschriebenen neurophysiologischen Befunde somato-dendritischer Interaktion modelliert. Da das vorliegende Modell weniger auf die subzellulären Mechanismen als vielmehr auf die funktionellen Aspekte einer solchen somato-dendritischen Interaktion abzielt, wurden diese Effekte in einer vereinfachten Form in das Netzwerkmodell integriert. So wurden die synaptischen Eingänge der top-down Projektionen für jedes exzitatorische Neuron in Area A in einem separaten Kompartment integriert. Dieses Kompartment arbeitete somit als virtueller apikaler Dendrit des Neurons. Wenn der synaptische Input dieses virtuellen apikalen Dendriten einen festgesetzten Schwellenwert überschritt und gleichzeitig ein somatisches Aktionspotential auftrat, wurde über die Aktivierung einer langsamen depolarisierenden Leitfähigkeit eine stereotype somatische Salvenentladung von Aktionspotentialen ausgelöst. Durch diese Implementation der nichtlinearen somato-dendritischen Interaktion wurde den entsprechenden funktionellen Eigenschaften in einer numerisch effizienten Form Rechnung getragen.

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Beide Areale erhielten über exzitatorische Synapsen an den exzitatorischen Neuronen externe Eingangssignale. Diese wurden als präsynaptische Poisson-Zeitserien von Aktionspotentialen simuliert. Die externen Eingangssignale des Areals A entsprachen hierbei dem präsentierten sensorischen Stimulus. Gemäß den rezeptiven Feldern der exzitatorischen Neurone des Areals B wurden diese Stimuli als exzitatorischer Input auf drei benachbarte Neurone des Areals A simuliert. Die externen Eingangssignale des Areals B entsprachen zusätzlichen top-down Signalen. Diese können etwa als durch den aktuellen Verhaltenskontext des kognitiven Systems intern generierte Aufmerksamkeitssignale interpretiert werden.

3.2 Neuronales Modell

Alle Neurone des simulierten Netzwerks wurden durch ein Leitfähigkeiten-Modell beschrieben. Spannungsabhängige Natrium- und Kalium-Leitfähigkeiten wurden zur Generierung von Aktionspotentialen implementiert. Exzitatorische und inhibitorische synaptische Leitfähigkeiten wurden für die glutamaterge und gabaerge synaptische Transmission implementiert. Um die Charakteristika kolokalisierter GABAA- und GABAB-Rezeptoren zu differenzieren, wurden zwei inhibitorische Leitfähigkeiten mit unterschiedlichen Schwellenwerten und Zeitkonstanten simuliert.

Das Membranpotential V maller Neurone wurde nach (1) berechnet:

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(1)

E mist das Ruhemembranpotential, C mdie Membrankapazität und R mder Widerstand der Membran. Die Summe über k entspricht der Summe über die verschiedenen Ionenkanäle eines Kompartments mit den Umkehrpotentialen E kund den Leitfähigkeiten G k. Für alle Neurone galten die folgenden Parameter: E m = -70 mV; C m = 1,0 µF/cm2; R m = 4,0 kcm2; A m = 0.126 µm2.

Die synaptischen Leitfähigkeiten g synwurden durch eine generalisierte Alpha-Funktion nach (2) beschrieben:

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, 1 > 2 (2)

W ist das Gewicht der Synapse, A eine Normalisierungskonstante, g max die maximale Leitfähigkeit und 1 bzw. 2 die Zeitkonstanten der synaptischen Leitfähigkeit. Die entsprechenden Parameter der verschiedenen simulierten Leitfähigkeiten sind in Tabelle 1 aufgeführt:

Funktion der Leitfähigkeit

g max

E k

1

2

Exzitatorische Synapse

0.3096 nS

55 mV

10 ms

2 ms

Inhibitorische Synapse (GABAA)

0.0516 nS

-90 mV

2 ms

2 ms

Inhibitorische Synapse (GABAB)

0.0516 nS

-90 mV

20 ms

20 ms

Exzitatorische Synapse, apikaler Dendrit

0.3096 nS

55 mV

50 ms

2 ms

Induktion von Salvenentladungen

0.3096 nS

55 mV

5 ms

5 ms

Aktionspotential Natrium (Schwelle: -40 mV)

6 mS

55 mV

0,4 ms

0,4 ms

Aktionspotential Kalium (Schwelle: -40 mV)

0,7 mS

-90 mV

4 ms

0,2 ms

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Für alle exzitatorischen bzw. inhibitorischen Leitfähigkeiten wurde vereinfachend ein Umkehrpotential von +55 bzw. –90 mV implementiert. Da das Membranpotential der simulierten Neurone sich stets in der Nähe der Aktionspotentialschwelle und somit entfernt von den synaptischen Umkehrpotentialen bewegte, hatten diese Modellparameter einen zu vernachlässigenden Einfluß auf die Dynamik des Netzwerks. Die exzitatorischen Synapsen am apikalen Dendriten hatten keinen direkten Einfluß auf das postsynaptische Membranpotential und wurden in einem distinkten Kompartment zur Integration der top-down Eingänge verwendet. Überschritt diese exzitatorische Leitfähigkeit einen bestimmten Schwellenwert (8 nS), wurde bei gleichzeitigem Auftreten eines somatischen Aktionspotentials die Leitfähigkeit zur Induktion einer Salvenentladung aktiviert. Die Gewichte und Latenzen der verschiedenen simulierten synaptischen Verbindungen sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.

Funktion der Verbindung

W

t

Areal A: exzitatorisch inhibitorisch (GABAA)

10

2 ms

Areal A: exzitatorisch inhibitorisch (GABAB)

2

2 ms

Areal A: inhibitorisch (GABAA) exzitatorisch

8

2 ms

Areal A: inhibitorisch (GABAB) exzitatorisch

14

2 ms

Areal B exzitatorisch Area B exzitatorisch (Reihe 1/2/3)

2,3 / 1,4 / 0,5

5 ms

Areal B: exzitatorisch inhibitorisch (GABAA)

10

2 ms

Areal B: exzitatorisch inhibitorisch (GABAB)

2

2 ms

Areal B: inhibitorisch (GABAA) exzitatorisch

5

2 ms

Areal B: inhibitorisch (GABAB) exzitatorisch

14

2 ms

Areal B exzitatorisch Area A exzitatorisch (Reihe 1/2/3)

2,8 / 1,7 / 0,6

5 ms

3.3 Experimentelle Bedingungen und Analysen

Alle Experimente wurden mit denselben Parametern des simulierten Netzwerks durchgeführt. In verschiedenen Experimenten wurde der Einfluß von top-down Verbindungen, unterschiedlicher externer Stimuli und externer top-down Signale untersucht. Die präsentierten externen Stimuli bestanden, entsprechend den rezeptiven Feldern der exzitatorischen Neurone des höheren Areals B, aus drei Reihen breiten Feldern exzitatorischer Aktivität an den externen Eingängen des Areals A. Externe top-down Signale wurden entsprechend dem präsentierten Stimulus als eine Reihe breite exzitatorische Aktivität an den externen Eingängen des Areals B simuliert.

3.3.1 Experiment 1: Top-down Verbindungen

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In einem ersten Experiment wurde der Einfluß der reziproken top-down Verbindungen auf die neuronale Aktivität untersucht. Hierzu wurden Simulationen sowohl mit aktivierten als auch deaktivierten top-down Projektionen des Areals B auf das Areal A durchgeführt. Über den externen Eingang des Areals A wurde ein Stimulus präsentiert, der mit einem variablen Anteil an Rauschen als zufälliger poissonverteilter präsynaptischer Aktivität gemischt wurde. Area B erhielt in dieser experimentellen Bedingung keine zusätzlichen top-down Signale.

3.3.2 Experiment 2: Zusätzliche top-down Signale

In einem zweiten Experiment wurde der Einfluß zusätzlicher top-down Signale auf die neuronale Aktivität untersucht. Hierzu wurde über den externen Eingang des Areals A ein konstanter Stimulus mit konstantem Rauschanteil präsentiert. Über den externen Eingang des Areals B wurde ein zusätzliches top-down Signal appliziert, welches Neurone mit zu dem präsentierten Stimulus äquivalenten rezeptiven Feldern faszilitierte. Die Stärke der zusätzlichen top-down Signale wurde parametrisch variiert und der Einfluß auf die neuronale Aktivität quantitativ untersucht. Alle externen Signale wurden als poissonverteilte Zeitserien von präsynaptischen Aktionspotentialen simuliert.

3.3.3 Experiment 3: Mehrere simultane Stimuli

In einem dritten Experiment wurde der Einfluß zusätzlicher top-down Signale auf die Verarbeitung mehrerer simultan präsentierter Stimuli untersucht. Hierzu wurden über den externen Eingang des Areals A simultan zwei nichtüberlappende Stimuli mit variablem Anteil am gesamten Stimulus präsentiert. Über den externen Eingang des Areals B wurde ein top-down Signal appliziert, welches einem dieser beiden Stimuli entsprach. Die Stärke der zusätzlichen top-down Signale wurde parametrisch variiert, so daß der Einfluß zusätzlicher top-down Signale und der Einfluß der relativen Stärke des faszilitierten Stimulus auf die neuronale Aktivität quantitativ untersucht werden konnte.

3.3.4 Analyse der mittleren Feuerraten

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Die Aktionspotentiale aller Zellen wurden für die im Anschluß durchgeführte Analyse mit einer zeitlichen Auflösung von 1 ms gespeichert. Die neuronale Aktivität wurde sowohl durch Berechnung mittlerer Feuerraten einzelner Aktionspotentiale als auch durch Berechnung der mittleren Rate von Salvenentladungen (Areal A) untersucht.

3.3.5 Analyse der zeitlichen Dynamik neuronaler Aktivität

Die zeitliche Dynamik und Synchronisation der neuronalen Aktivität wurde sowohl im Zeitbereich durch Berechnung von Auto- und Kreuzkorrelogrammen, als auch im Frequenzbereich durch Berechnung von Power- und Kohärenzspektren der über alle exzitatorischen Neurone eines Areals gemittelten Aktivität an Aktionspotentialen untersucht. Um frequenzspezifische Effekte im Zeitbereich darzustellen, wurden die gemittelten neuronalen Aktivitäten vor der Berechnung von Auto- und Kreuzkorrelogrammen für die Frequenzbänder 0-20 Hz und 20-80 Hz bandpaßgefiltert. Um die Lesbarkeit der Abbildungen zu verbessern, wurde für die Autokorrelogramme der Wert bei der Latenz von 0 ms als Mittel der Autokorrelationsfunktion bei –1 ms und 1 ms berechnet. An diese Autokorrelogramme wurde eine Gaborfunktion (3) als Funktion der Latenz t optimal angenähert. Diese Gaborfunktion entspricht einem mit einer Gauß-Funktion gewichteten Sinusoid.

(3)

↓33

A definiert die Amplitude, die Position des zentralen Maximums, f die Frequenz und die Standardabweichung der gewichtenden Gauß-Funktion. Zur Quantifizierung der intraarealen Synchronisation wurden Powerspektren der über alle exzitatorischen Neurone eines Areals gemittelten Aktivität an Aktionspotentialen berechnet. Da bei vollständig unkorrelierten Phasenlagen der Aktionspotentiale verschiedener Neurone eines Areals durch die Mittelung der Aktivität ein flaches Powerspektrum resultieren würde, entsprechen lokale Maxima in diesen Powerspektren einer spezifischen intraarealen Synchronisation. Diese Powerspektren wurden gemäß dem Algorithmus nach Welch unter Verwendung von 100 ms langen Hanning-Fenstern berechnet (Press et al., 1992).

Zur Quantifizierung der interarealen Synchronisation wurden Kohärenzspektren zwischen den über alle exzitatorischen Neurone eines Areals gemittelten Aktivität an Aktionspotentialen beider Areale berechnet. Die Kohärenz zweier Signale x und y wurde als Funktion der Frequenz f gemäß (4) berechnet:

(4)

↓34

P xy ( f ), P xx ( f ) und P yy ( f ) sind die Cross- bzw. Autospektren der Signale x und y. Die Cross- und Autospektren wurden entsprechend den Powerspektren gemäß dem Algorithmus nach Welch berechnet (Press, 1997). Die Kohärenz als einheitsloses Maß reicht von 0 bis 1 und beschreibt die Konstanz der Phasenlage zweier Signale als Funktion der Frequenz. Sind die Frequenzkomponenten zweier Signale perfekt phasenkonstant, so beträgt die Kohärenz der Signale für die entsprechende Frequenz 1. Ist im umgekehrten Fall die Phasenlage vollständig unkorreliert, so beträgt die Kohärenz 0. Soweit nicht anders deklariert, wurde für alle statistischen Tests der t-Test verwendet.

3.4 Implementation

Das beschriebene neuronale Netzwerk wurde vollständig neu in der Simulationsumgebung GENESIS (California Institute of Technology, USA) für Linux programmiert. Hierfür wurde eine große Anzahl an Skriptdateien zur Modelldefiniton und Simulationssteuerung in der Programmiersprache GENESIS erstellt. Alle Simulationen wurden verteilt in einem Linux-Cluster berechnet. Sämtliche Datenanalysen wurden mit individuell erstellter Software in der Entwicklungsumgebung MATLAB (MathWorks Inc., MA, USA) für Linux durchgeführt.


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25.04.2005