7. Zusammenfassung

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Die Schwangerschaft ist ein komplexer Vorgang, bei dem es zu einer Interaktion zwischen dem mütterlichen Immunsystem und dem Fetus kommt. Der allogene Fetus kann als natürlich auftretendes Allotransplantat angesehen werden. Man nimmt daher an, dass die Toleranzmechanismen, die im Rahmen einer erfolgreichen Schwangerschaft auftreten, den Mechanismen zur Akzeptanz eines Transplantates ähnlich sind. HO-1 wurde als ein gewebe-schützendes und anti-apoptotisches Molekül beschrieben, welches eine wichtige Rolle bei der Akzeptanz von Transplantaten spielt. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass HO-1 in der Plazenta verschiedener Spezies exprimiert wird und dass die Expression von HO-1 bei Schwangerschaftskomplikationen, wie dem spontanen Abort, vermindert ist. Dies lässt vermuten, dass HO im Laufe der Schwangerschaft eine Rolle spielt. In diesem Kontext sollte die vorliegende Arbeit das Verständnis über die Funktion von HO-1 bei den beiden Schwangerschaftskomplikationen spontaner Abort und Präeklampsie (Schwangerschaftshypertonie) erweitern. Mit Hilfe des Mausmodells für einen spontanen Abort, bei dem weibliche CBA/J Mäuse mit männlichen DAB/2J Mäusen verpaart werden, wurde der Einfluss der HO-1 Expression auf die Abortrate untersucht und mit BALB/c-verpaarten CBA/J Weibchen, welche eine normale Schwangerschaft aufweisen, verglichen. In Mäusen mit spontanem Abort zeigte sich eine Reduktion der HO-1 und HO-2 Expression. Die Induktion von HO-1 mittels Co-PP war in der Lage, die Abortrate zu senken, wohingegen eine Reduktion der HO-1 mittels Zn-PP die Abortrate erhöhte. Es zeigte sich, dass es neben der Induktion von HO-1 auch zu einer erhöhten Expression des anti-apoptotischen Moleküls Bag-1 kam. Im Mausmodell für Präeklampsie wurde ebenfalls die Expression von HO-1 und möglicher Interaktionspartner untersucht. Des Weiteren wurde der Einfluss einer erhöhten bzw. verminderten HO-1 Expression auf die Präeklampsie-ähnlichen Symptome in diesem Mausmodell analysiert. Im Laufe der Arbeit zeigte sich jedoch, dass HO-1 Veränderungen keinen Einfluss auf die Präeklampsie-ähnlichen Symptome hat. Die Daten dieser Arbeit lassen vermuten, dass eine erhöhte Expression von HO-1 zum Zeitpunkt der Implantation den Fetus vor einem spontanen Abort schützt und dass die protektive Funktion von HO-1 durch eine Interaktion mit anti-apoptotischen Molekülen wird. Bei der Präeklampsie hingegen scheint HO-1 keine bzw. nur eine untergeordnete Rolle zu spielen.

7.1 Abstract

Pregnancy maintenance is a very complex phenomenon, involving interactions between the maternal immune system and the semiallogenic foetus, which does not lead to immune rejection but to tolerance. Thus it is thought that the tolerance mechanisms involved in a successful pregnancy are closely related to those allowing graft acceptances. Heme Oxygenases (HO) were described to be tissue-protective and to have anti-apoptotic properties. Up-regulation of HO, particularly of HO-1, allows tissue tolerance after transplantation. The presence of HO-1 had been reported in the placenta of different species during normally progressing pregnancies; in pregnancy complications like spontaneous abortion the levels of HO-1 were reduced. This led to the proposal that HO-1 may play a protective role. The aim of this work was to analyze the influence of HO-1 changes in the outcome of pregnancy, using two different murine models for pregnancy complications, namely of spontaneous abortion and pre-eclampsia. The influence of HO-1 expression on the abortion rate was analysed in DBA/2J-mated CBA/J females, which spontaneously show high abortion rates compared to BALB/c-mated CBA/J females, having fully normal pregnancy. The induction of HO-1 by Co-PP led to diminished abortion rates, while the blocking of HO-1 and HO-2 by Zn-PP boosted abortion. In mice with reduced abortion rates after HO-1 induction, up-regulated levels of the anti-apoptotic molecule Bag-1 could be observed. In mice showing signs for preeclampsia after transfer of Th1 activated cells, the expression of HO-1, Th1/Th2 and eNOS was analysed. Furthermore HO-1 was of up- or down-regulated by using Co-PP or Zn-PP respectively. HO-1 changes did not influence the outcome of the disease, as we could not observe a diminution in the blood pressure levels. In summary, the results of this study indicate that high levels of HO-1 during implantation are able to prevent foetal rejection and that the beneficial effects of the HO-1 induction are related to the up-regulation of tissue protective molecules as Bag-1. No relationship could be observed between HO-1 levels and preeclampsia outcome.


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06.02.2008