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1.  Einleitung

1.1 Historische Entwicklung der Nierentransplantation

Die Nierentransplantation kann mit Recht als eine der großen Errungenschaften der modernen Medizin angesehen werden (91 ). Sie erfordert eine einzigartige Integration von chirurgischen, nephrologischen und immunologischen Disziplinen. Bevor J. E. Murray (33 ) 1954 die erste erfolgreiche Nierentransplantation am Menschen im Peter Bent Brigham Hospital in Boston gelang, gab es außer der Hämodialyse, die etwa im selben Zeitraum entwickelt wurde, keine weitere Therapiemöglichkeit für Patienten mit chronischer Nieren­insuffizienz. Seitdem sind über 40 Jahre vergangen, in denen bedeutende immunologische Entdeckungen und chirurgische Fortschritte zu einem großen Zuwachs an Erkenntnissen in der Transplantationsmedizin geführt haben.

Die Entwicklung der Nierentransplantation ist eng mit den Fortschritten der Gefäßchirurgie verknüpft und nimmt ihren Anfang in den ersten Jahren nach der Jahrhundertwende. Von der ersten erfolgreichen tierexperimentellen Nierentransplantation wird 1902 aus Wien von Emerich Ullmann berichtet (33 , 91 ). Er transplantierte Nieren von Hunden und Ziegen von ihrer Normalposition an die Halsgefäße dieser Tiere und erzielte für eine kurze Zeit sogar Harnfluss. Etwa zur gleichen Zeit führten Alfred von Decastello in Wien und Alexis Carrel (91 ) in Lyon tierexperimentelle Auto- (Empfänger und Spender sind identisch) und Allo­transplantationen (genetisch differente Individuen, die jedoch derselben Spezies angehören) durch. Später verglichen Carrel und Guthrie Auto- und Allotransplantationen und zeigten, dass letztere nach kurzer Funktionszeit scheitern.

Der erste Versuch einer heterologen Nierentransplantation (Individuen verschiedener Spezies) beim Menschen wurde 1906 von Mathieu Jaboulay vorgenommen (33 , 91 ). Er transplantierte die Nieren von einem Schwein und einer Ziege in die Ellenbeugen von zwei Patientinnen mit chronischer Niereninsuffizienz. Sie funktionierten nur für einige Stunden und wurden später entfernt. In Berlin leistete Ernst Unger Pionierarbeit (33 , 91 ). Er berichtete 1909 erstmals über den Versuch, die Niere eines totgeborenen Kindes in einen Affen zu transplantieren. Ein Jahr später verpflanzte er eine Affenniere in die Leistengegend eines Patienten mit Urämie. Da beide Versuche scheiterten, schlussfolgerte Unger eine Barriere zwischen Mensch und Affen, die die Transplantation unmöglich zu machen schien. Die ersten Versuche allogener Nierentransplantation beim Menschen gehen auf den [Seite 2↓] russischen Chirurgen Yuri Voronoy zurück, der nach zahlreichen Tierversuchen 1933 erstmals und bis 1949 fünf weitere Nieren verpflanzte (33 , 91 ).

Nachdem es in den 40er Jahren gelang, die Grundlagen der immunologischen Vorgänge näher zu analysieren, begann die Geschichte der klinischen Nierentransplantation 1945 in Boston mit der von Landsteiner und Hufnagel durchgeführten Verpflanzung einer Verstor­benenniere in die Ellenbeuge einer Patientin mit akutem Nierenversagen (33 , 91 ). Das Transplantat funktionierte nie, aber die Frau überlebte durch die Rückkehr der eigenen Nierenfunktion.

In den frühen 50er Jahren entstand neues Interesse an der klinischen und experimentellen Nierentransplantation in Paris und Boston. Die Wissenschaftler dieser Zentren führten mehrere intraabdominale Nierenallotransplantationen durch und veröffentlichten ihre Erfahrungen. Im Jahre 1954 gelang Joseph E. Murray (33 , 91 ) die erste erfolgreiche Nierenverpflanzung an homozygoten Zwillingen am Peter Bent Brigham Hospital in Boston. Er verwendete dabei die extraperitoneale Transplantation mit Gefäßanastomosen an den iliakalen Gefäßen. Diese Methode ist seitdem zur Standardmethode in der Nierentransplan­tationsmedizin geworden. Das Transplantat nahm seine Funktion unmittelbar nach der Verpflanzung auf und der Patient überlebte 9 Jahre ohne Hämodialyse und ohne Immun­suppression bis er an einem Herzinfarkt verstarb. Murray schlussfolgerte aus der gelungenen Transplantation, dass zwischen homozygoten Zwillingen keinerlei immunologische Barrieren bestehen. Daraufhin unternahmen er und seine Mitarbeiter in den folgenden Jahren noch etliche weitere erfolgreiche, syngene (genetisch identische Individuen wie homozygote Zwillinge) Nierentransplantationen (91 ).

Bald wurde es offensichtlich, dass immunsuppressive Methoden notwendig waren, um Transplantationen bei nichtidentischem HLA (Humanes-Leukozyten-Antigen-System) zwischen Spender und Empfänger zu ermöglichen. Methoden wie die Ganzkörper­bestrahlung, die Thym­ektomie, die Splenek­tomie und die Thoracicusdrainage wurden wegen mangelnder Erfolge bald wieder verlassen. Mit dem klinischen Einsatz des Azathioprins (AZA) 1961 in Boston begann die Ära der chemischen Immunsuppression. Nachdem Goodwin kurze Zeit später die Kortikosteroide als weitere Immunsuppressiva einführte, hielt die Kombinationstherapie aus diesen und Azathioprin Einzug in die Trans­plan­tationsmedizin. Ein weiteres Immunsuppressivum wurde Mitte der 60er Jahre von Waksman und Woodruff entdeckt: das Antilymphozytenglobulin. Es kam erstmals 1966 in der Klinik nach Organtransplantationen durch Starzl zur Anwendung. Der größte Fortschritt in der Entwicklung der Immun­suppression ist mit Sicherheit die Entdeckung und der klinische Einsatz des Pilzmetaboliten Cyclosporin A (CyA). 1978 wurde die Substanz zum [Seite 3↓] ersten Mal in der Klinik bei Nierentransplantierten von Calne angewandt und beschrieben. Man erkannte, dass sich durch die Kombination mehrerer Immunsuppressiva die Dosis und damit die Toxizität des einzelnen Wirkstoffs verringern lässt. Weitere immun­suppressiv wirksame Substanzen wurden in den darauf folgenden Jahren entwickelt und in Studien erprobt, wie z.B. FK 506 und Mykophenolat Mofetil (25 , 29 , 33 , 91 ).

Die erste Leichennierentransplantation in Deutschland wurde von Bücherl, Brosig und Nagel im November 1963 in Berlin durchgeführt, die erste erfolgreiche Lebendspender­nierentransplantation folgte im Mai 1964 (25 ).

Insgesamt stellt die Nierentransplantation heute ein etabliertes Therapieverfahren der terminalen Niereninsuffizienz dar. Die Zukunft der Nierentransplantation wird im Wesent­lichen von der weiteren Entwicklung neuer Immunsuppressiva mit höherer Spezifität und geringerer Inzidenz und Prävalenz von Nebenwirkungen sowie dem Fortschritt auf dem Gebiet der Immuntoleranz abhängen.

1.2 Der Lipidstoffwechsel

Cholesterol und Triglyzeride werden im Blutplasma durch Lipoproteine zur Leber und zu den peripheren Geweben transportiert. Aufgrund ihrer unterschiedlichen Zusammensetzung teilt man die Lipoproteine in 6 Hauptklassen ein: Chylomikronen, Very-Low-Density-Lipoproteins (VLDL), Low-Density-Lipoproteins (LDL), Intermediate-Density-Lipo­proteins (IDL), High-Density-Lipoproteins (HDL) und Lipoprotein (a) (Lp(a)) (19 , 52 , 70 , 85 , 87 ). Alle Lipoproteine des Plasmas enthalten Cholesterol, Triglyzeride, Phospholipide und Apolipoproteine (Apo) zu unterschiedlichen Anteilen und können daher durch Ultrazentrifugation und Elektrophorese aufgetrennt werden. Die einzelnen Lipoproteine unterscheiden sich hinsichtlich ihrer relativen Dichte und Größe, welche durch die jeweiligen Lipid- und Proteinanteile bestimmt werden. So sind z. B. die fettreichen VLDL um einiges größer als die proteinreichen HDL (31 , 50 , 85 ). Lipoproteine bestehen aus einem hydro­phoben Kern, der vor allem von Triglyzeriden und Cholesterolestern gebildet wird, und einer umgebenden Schicht aus hydrophilen Phospholipiden, verschiedenen Apolipoproteinen und unverestertem Cholesterol (30 , 50 , 52 , 70 , 87 ).

Apolipoproteine gewährleisten als Strukturproteine der Lipoproteine deren Stabilität und dienen zum Teil als Liganden für ihre rezeptorvermittelte Endozytose. Zum Beispiel bindet Apo B an den LDL-Rezeptor und vermittelt als Strukturprotein der LDL und IDL so deren [Seite 4↓] Aufnahme in die Leberzellen. Andere Apoproteine sind Enzymaktivatoren wie Apo AI, das die Lecithinacyltransferase (LCAT) aktiviert (19 , 30 , 52 , 70 , 85 ).

Der Lipidtransport und -metabolismus im Plasma erfolgt durch einen endogenen und einen exogenen pathway (30 , 70 , 85 ).

Um Nahrungsfette im Blut transportieren zu können, werden sie im Dünndarm aufgespalten und als Fettsäuren absorbiert, dann wieder in Triglyzeride umgewandelt und mit Cholesterol, Phospholipiden und Proteinen verbunden. Die so entstandenen Komplexe bezeichnet man als Chylomikronen, sie werden von den Darmzellen in die Lymphe sezerniert. Wenn die Chylomikronen in die Zirkulation gelangen, werden ihnen Apo E und CII angelagert, die sie von den HDL erhalten. Dabei fungieren letztere als Kofak­toren der Lipoproteinlipase (LPL), einem Enzym, das Triglyzeride in freie Fettsäuren und Glyzerin hydrolysiert und sowohl in den Parenchymzellen des Fettgewebes als auch in den Myozyten der quer gestreiften Muskulatur synthetisiert wird. Das Hauptstrukturprotein der Chylomikronen ist Apo B48. Neben diesem enthalten sie auch mehrere A-Apoproteine. Auf der Oberfläche von Kapillarendothelzellen werden die Partikel in wenigen Stunden durch die lipolytische Aktivität der LPL und der Hepatischen Triglyzeridlipase (HTGL) gespalten und damit verkleinert. Die HTGL ist ein in den Hepatozyten gebildetes Enzym, das zu den hepatischen Endothelzellen transportiert wird und für seine Funktion keine Kofaktoren benötigt. Die genannten Lipasen setzen Triglyzeride frei, spalten sie weiter auf in Fettsäuren und lagern den Chylomikronen Cholesterolester an. Einige Oberflächenbestandteile der Chylomikronen, wie z.B. Apo AI, AII, C und verschiedene Phospholipide, werden hier auf die HDL übertragen. Die entstehenden Chylomikronen-Remnants, die Apo B48 und Apo E als Oberflächenmaterial enthalten, werden der Leber zugeführt und dort über den Remnantrezeptor aufgenommen, der spezifisch für Apo E ist. Während dieses Apoprotein die Remnantaufnahme erleichtert, wird sie durch die Anwesenheit des Apo CIII und eventuell weiterer C-Apoproteine inhibiert (19 , 30 , 31 , 52 , 55 , 70 , 85 , 87 ).

Die VLDL sind die Lipoproteine mit dem Hauptanteil an Triglyzeriden. Sie enthalten Apo B100, E und verschiedene C-Apoproteine. Ihre Synthese in der Leber wird durch die Aufnahme der Chylomikronenremnants gehemmt und zum Teil über die aufgenommene Nahrung und verschiedene Hormone reguliert. Nach ihrer Sekretion in die Blutbahn interagieren die VLDL mit der LPL, welche Fettsäuren freisetzt, die von den Adipozyten und Myozyten peripherer Gewebe aufgenommen und dort als Triglyzeride gespeichert oder unmittelbar für den Energiestoffwechsel der Zelle genutzt werden. Durch die Aktivität der LPL, die durch Apo CII aktiviert und durch Apo CIII inhibiert wird, entstehen letztendlich triglyzeridarme und cholesterolesterreiche Partikel, die so genannten IDL. Bei der Lipolyse [Seite 5↓] werden verschiedene Apolipoproteine wiederum den HDL angelagert. Die IDL werden zum Teil über die Remnant- und LDL-Rezeptoren der Leber aufgenommen und dort weiter abgebaut oder durch die HTGL hydrolysiert und so in ein kleineres, cholesterolreiches Lipoprotein umgewandelt – das LDL. Bei dieser Umwandlung in LDL verlieren die IDL das Apo E, so dass nun Apo B100 zum Hauptstrukturprotein und damit verantwortlich für die Bindung an den LDL-Rezeptor wird (19 , 30 , 31 , 52 , 55 , 70 , 85 , 87 ).

Die LDL sind das Abbauprodukt der triglyzeridreichen Lipoproteine des Plasmas, lediglich ein geringer Anteil wird direkt von der Leber sezerniert. Sie sind die cholesterolreichsten Lipoproteine und transportieren ihr Cholesterol vor allem zu den Hepatozyten, aber auch zu den Zellen peripherer Gewebe. Dort erfolgt die durch Apo B100 vermittelte Aufnahme der Partikel über die LDL-Rezeptoren. Alternativ kann LDL auch über den scavenger Rezeptor der Makrophagen aufgenommen werden, besonders dann, wenn es oxidiert ist. Sind diese Makrophagen mit Cholesterol überladen, wandeln sie sich in Schaumzellen um. Die LDL-Aufnahme vermindert sowohl die De Novo Biosynthese von Cholesterol in den Zellen als auch die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und reguliert damit die Konzentration von Cholesterol im Plasma und in der Zelle (19 , 30 , 31 , 52 , 70 , 83 , 87 ).

Der einzige Weg, das Cholesterol aus dem Körper zu entfernen, ist seine Umwandlung in Gallensäuren. Daher ist es nötig, dass Cholesterol von den peripheren Geweben zurück zur Leber transportiert wird. Dieser Transport wird reverse cholesterol transport genannt und durch die HDL vermittelt (31 , 55 ).

Verschiedene Prozesse sind an der Synthese des Lipid- und Proteinanteils der HDL beteiligt. Das wesentliche Strukturprotein der HDL, Apo AI, wird im Darm und in der Leber synthetisiert und ist der Aktivator der LCAT, einem Enzym, das in den Hepatozyten gebildet wird. Das HDL nimmt freies Cholesterol aus verschiedenen Geweben auf und lagert es an seiner Oberfläche an, wo es durch die LCAT verestert wird. Auf diese Weise entstehen kleinere HDL 3, die Cholesterolester im Kern und aufgelagert Apo AI und AII enthalten. Durch die weitere enzymatische Aktivität der LCAT werden größere HDL 2 gebildet, die zusätzlich Apo CII enthalten. Auch der umgekehrte Weg, die Umwandlung von größeren HDL 2 in kleinere HDL 3, ist möglich und erfolgt durch die Aktivität der HTGL (26 ). HDL 2 transportiert Apo CII zu den Chylomikronen und den VLDL, die es als Kofaktor für die LPL-Aktivierung benötigen. Wie bereits erwähnt, werden bei der Hydrolyse von VLDL und Chylomikronen einige Cholesterol-Phospholipid-Proteine der Oberfläche dieser Partikel zu HDL transformiert. Im Austausch bieten die HDL den VLDL und Chylomikronen essentielle Oberflächenproteine an, wie Apo E und Apo C. Der Kata­bolismus der HDL geschieht auf mindestens zwei Wegen: Die Lipoproteine interagieren mit [Seite 6↓] den LDL-Rezeptoren der Zellen, vor allem der Hepatozyten, und werden so vollständig und komplett aus der Zirkulation entfernt. Alternativ kann nur der Lipid- und nicht der Proteinanteil der Partikel entfernt werden (19 , 30 , 31 , 52 , 55 , 70 , 83 , 87 ).

Ein dem LDL ähnliches Plasmalipoprotein ist das Lp(a), welches aus Apo B100 und einem großen Glykoprotein, dem Apo (a), besteht und fast ausschließlich in der Leber synthetisiert wird. Von den LDL unterscheidet sich das Lp(a) hinsichtlich seiner Größe, seiner elektrophoretischen Mobilität und seiner Proteinkombination. Interessant ist, dass seine Plasmaspiegel zwischen den Individuen sehr stark variieren und auch in den verschiedenen ethnischen Gruppen unterschiedlich sind. Bisher ist weder die physiologische Rolle des Lipoproteins genau erforscht, noch konnten seine Abbau- und Ausscheidungsmechanismen detailliert geklärt werden. Wegen der Ähnlichkeit des Apo (a) mit Plasminogen vermutet man Ver­bindungen zum fibri­nolytischen System, was bisher aber nur in in vitro Studien gezeigt werden konnte. Auf diesem Wege würde Apo (a) die intravaskuläre Gerinnung und Athero­genese unterstützen können. Eine weitere Hypothese ist, dass LDL-Rezeptoren am Abbau des Lipoproteins beteiligt sind (8 , 17 , 19 , 50 , 52 , 70 , 76 , 83 ).

1.3 Parameter des Lipidstoffwechsels und ihre Aussagekraft bezüglich des atherogenen Risikos

Bereits 1913 konnte Anitschkow an der Aorta von Kaninchen atherosklerotische Veränderungen nachweisen, die in ihrer Intensität den experimentell zugeführten Cholesterinmengen direkt proportional waren. Er schlussfolgerte daraus, dass eine erhöhte Cholesterinaufnahme mit der Nahrung auch beim Menschen zu derartigen Veränderungen an der Aorta führt. Heute sind die atherosklerotische Gefäßerkrankung und ihre Folgen die Hauptursachen der Mortalität in der Bundesrepublik Deutschland und den Industrie­nationen. Ein ganzer Komplex an Umwelt- und genetischen Faktoren gilt als Verursacher dieser kardiovaskulären Erkrankung. 1981 stellten Hopkins und Williams 246 Risiko­faktoren auf, von denen die relevantesten genetische Faktoren, Adipositas, Nikotin­abusus, fett- und cholesterinreiche Ernährung, geringe körperliche Aktivität, Arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus und Lipidalterationen sind. Unter den genannten Faktoren spielen Verän­derungen im Lipidmetabolismus, v. a. Cholesterolerhöhungen, eine zentrale Rolle. Die Beziehung zwischen Hypercholesterolämie und progressiver Atherosklerose konnte in vielen Studien aufgezeigt werden, sie scheint ein stärkerer Risikofaktor als die Arterielle [Seite 7↓] Hypertonie oder der Diabetes mellitus für die Koronare Herzerkrankung zu sein (3 , 9 , 15 , 19 , 20 , 36 , 42 , 45 , 80 ).

1.3.1 Triglyzeride, Gesamtcholesterol, HDL, LDL und VLDL

In vielen Studien ist gezeigt worden, dass hohe Cholesterolkonzentrationen im Serum mit einer hohen Inzidenz und Prävalenz von kardiovaskulären Erkrankungen einhergehen. LDL und HDL werden als die wichtigsten Lipoproteindeterminanten im Hinblick auf das Risiko der Koronaren Herzerkrankung angesehen. Die LDL, die das meiste Cholesterol enthalten, gelten als wichtige pathogenetische Faktoren der Atheroskleroseentwicklung. Die Rolle der VLDL, die den Hauptteil der Triglyzeride im Plasma transportieren, als atherogen wirksame Substanzen wird immer noch kontrovers diskutiert und konnte bisher nicht eindeutig geklärt werden (6 , 27 , 30 , 36 ).

Als protektiv werden hohe Serumspiegel von HDL, die ca. 20 – 30 % des Serum­cholesterols transportieren, angesehen, während niedrige Serumkonzentrationen das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen erhöhen (9 , 45 , 80 ). Es scheint sogar eine Korrelation zwischen der Schwere der Erkrankung und erhöhten LDL- bzw. erniedrigten HDL-Spiegeln zu bestehen (4 , 63 ). Es wird angenommen, dass die antiatherogenen Eigenschaften der HDL auf ihrer Fähigkeit, Cholesterol direkt aus den Schaumzellen in atherosklerotischen Läsionen zu entfernen, und ihrer Funktion als Protektor der LDL vor oxidativer Modifi­zierung beruhen (30 , 31 ). Ein effizienter reverse cholesterol transport kann so die Akkumu­lation von Cholesterol in den Arterienwänden und damit die Entwicklung der Athero­sklerose verhindern (16 , 78 ).

Die Reduktion der Triglyzeride scheint offensichtlich auch mit einem verminderten Auftreten der Koronaren Herzerkrankung einherzugehen. Da erhöhte Triglyzeridspiegel oft mit niedrigen HDL- und hohen LDL-Konzentrationen einhergehen, würden sie so indirekt zum Entstehen der Koronaren Herzkrankheit beitragen. Ihre Rolle als unabhängiger Risiko­faktor der Koronaren Herzkrankheit konnte allerdings noch nicht eindeutig bewiesen werden (6 , 9 , 36 , 45 , 56 ).

In den letzten Jahren ist die Bedeutung von oxidiertem LDL in der Atherogenese vielfältig untersucht worden (20 ). Man nimmt an, dass oxididiertes LDL durch seine Aufnahme in die glatten Muskelzellen der Arterien und deren Wanderung von der Media in die Intima zur Atherombildung beiträgt (36 , 45 ). Durch die Modifizierung der LDL-Partikel steigt ihre Affinität zu den scavenger Rezeptoren der Makrophagen, für die oxidiertes LDL ein [Seite 8↓] physiologischer Ligand zu sein scheint. Aufgrund der vermehrten Aufnahme der Lipoproteine wandeln sich die Makrophagen in so genannte Schaumzellen um. Zusätzlich stimuliert die Anwesenheit von oxidativ modifiziertem LDL in den Gefäßwänden die Sekretion einer Vielzahl von Cytokinen und Wachstumsfaktoren, die wiederum einen Proliferationsreiz auf die glatten Muskelzellen ausüben (19 , 22 , 30 , 72 , 82 ). Die Akkumu­lation der Schaumzellen in lokalisierten Regionen der Arterienintima und die Proliferation cholesterolbeladener Muskelzellen gelten als erster Schritt der Atherogenese. Die Oxidation von LDL könnte über den genannten Mechanismus die Atherogenität dieser Partikel beeinflussen (19 , 36 , 82 )

1.3.2 Lp(a)

Lp(a) ist ein cholesterolreiches Lipoprotein, das in der Leber synthetisiert wird und weniger als 15 % des Plasmacholesterols ausmacht. Aufgrund seiner Ähnlichkeit mit Plasminogen nimmt man an, dass es über das fibrinolytische System die intravaskuläre Gerinnung und Atherogenese fördert. Mittels der Immunfluoreszenz ist Lp(a) in menschlichen athero­sklerotischen Verän­de­rungen nachgewiesen worden. Dahlen et al. fand heraus, dass Lp(a) sowohl für das Ausmaß einer atherosklerotischen Läsion als auch für das Auftreten einer Koronaren Herzerkrankung in der weißen Bevölkerung eine dem Gesamtcholesterol und HDL vergleich­bare Bedeutung als Diskriminator hat (17 ). Durch neuere Studien konnte unter­mauert werden, dass erhöhte Lp(a)-Plasmakonzentrationen als Risikofaktor für die Athero­sklerose und die Koronare Herzerkrankung einzuordnen sind. Der zugrunde liegende Mecha­nismus der Atherogenität scheint die Induktion der Proliferation glatter Muskelzellen und die Förde­rung der Schaumzellbildung in den Arterienwänden durch Lp(a) zu sein (6 , 8 , 17 , 19 , 52 , 54 , 71 , 76 , 81 ).

1.3.3 Apoproteine AI, AII, B und E

In letzter Zeit gewinnen die Apoproteine immer mehr Bedeutung als Determinanten, die zum Entstehen der Koronaren Herzerkrankung beitragen, besonders Apo B und Apo AI (4 , 7 , 27 , 30 , 63 ). Avogaro (7 ) und Durrington et al. (27 ) fanden heraus, dass die Apo AI-Konzen­trationen im Serum von Patienten, die einen Myokardinfarkt erlitten hatten, signi­fikant erniedrigt waren im Vergleich mit denen der Kontrollgruppe ohne voraus­ge­gangenes kardiovaskuläres Ereignis. Die Apo B-Konzentrationen der Patienten lagen hingegen höher [Seite 9↓] als in der Kontrollgruppe. Ebenso konnte in anderen Studien nachge­wiesen werden, dass Atherome der Koronararterien Apo B und C enthalten (45 ). Einige der Apoproteine sind Marker ihrer Lipoproteine, wie Apo AI für HDL, Apo B100 für LDL und Apo B48 für die Chylomikronen. Man nimmt an, dass Apo E über seine Beteiligung an der Proliferation glatter Muskelzellen in den Arterienwänden auch eine Rolle in der Pathogenese der Atherosklerose spielt (79 ).

Der Apo E-Polymorphismus beeinflusst sowohl den exogenen als auch den endogenen Cholesterintransport (73 , 85 ). Das Apo E2-Allel bindet schlecht an den LDL-Rezeptor und führt so zu einem verzögerten Abbau von nur Apo E2 enthaltenden VLDL (36 , 55 , 72 , 73 , 85 ). Durch die verminderte Umwandlung in LDL kommt es zum Absinken der LDL-Konzentration, so dass dem Apo E2-Allel ein kardioprotektiver Effekt zugeschrieben wird (73 ). Allerdings entwickelt ein kleiner Teil der Apo E 2/2-Homozygoten eine Familiäre Dysbetalipoproteinämie (Familiäre Hyperlipoproteinämie Typ III nach Fredrickson). Dahin­gegen scheinen Personen mit einem E4-Allel höhere Triglyzerid-, Lp(a)- und Cholesterin­spiegel aufzuweisen (55 , 72 , 73 , 85 ).

Ebenso nimmt man an, dass Gendefekte an Apo AI niedrige HDL-Konzentrationen hervor­rufen können. Veränderungen am Genlokus des Apo B führen wahrscheinlich sowohl zu niedrigen als auch zu hohen LDL-Plasmaspiegeln (55 , 73 , 85 ).

1.4 Bedeutung des Lipidstoffwechsels nach Nieren­trans­plantation

Die Hyperlipidämie ist in Deutschland und anderen europäischen Ländern weit verbreitet und auch eine bekannte Komplikation nierentransplantierter Patienten (5 , 24 , 26 , 81 ). Bereits 1973 wies Ghosh et al. auf erhöhte Plasmakonzentrationen von Triglyzeriden und Cholesterol bei diesem Patientenkollektiv hin. Später konnte bestätigt werden, dass die Transplantation die metabolischen Veränderungen, die mit der Urämie verbunden sind, nicht vollständig korrigieren kann (44 ).

Ungefähr 40 – 50 % der Nierentransplantierten sterben an kardiovaskulären Komplikatio­nen, die damit die Hauptursache für die Mortalität nach der Organverpflanzung darstellen (14 , 24 , 41 , 44 , 52 , 57 , 64 , 68 , 81 ). Obwohl die Hyperlipidämie zur Entwicklung von Gefäßerkrankungen und ihrer Progression, auch im transplantierten Organ selbst, in diesem Patientenkollektiv entscheidend beiträgt, werden ihre Auswirkungen auf die kardiovaskuläre [Seite 10↓] Morbidität unabhängig von anderen Risikofaktoren immer noch kontrovers beurteilt (13 , 23 , 32 , 44 , 58 , 69 ).

Dialysepatienten haben oft eine Hypertriglyzeridämie aufgrund einer urämiebedingten verminderten Aktivität der HTGL, der LPL und der LCAT, und in vielen Fällen ein hohes Cholesterin und niedrige HDL (Typ IV-Hyperlipidämie) (16 , 31 , 91 ). Nach der Trans­plan­tation entsteht bei vielen Patienten eine Hypercholesterinämie (Typ IIa- und -IIb-Hyper­lipidämie) (23 , 44 , 69 , 86 , 91 ). Die Hypertriglyzeridämie kann weiter bestehen, nimmt aber oft durch die nach der Transplantation wieder ansteigende Aktivität der LCAT und LPL ab (16 , 91 ). Die Pathogenese der Lipoproteinstoffwechselstörung nach der renalen Organ­verpflanzung ist höchst­wahrscheinlich multifaktoriell. Eine Rolle scheinen hierbei die CyA- und Steroid­therapie, das Alter der Patienten sowie die Zunahme des Körpergewichts nach der Trans­plan­tation zu spielen (13 , 15 , 20 , 23 , 24 , 42 , 45 , 58 , 64 , 87 ). Steroide hemmen die LPL und erhöhen so die Synthese von VLDL und indirekt von LDL in der Leber. CyA, eine lipophile Substanz, die daher an die Lipoproteine im Plasma bindet, inhibiert möglicherweise den Abbau von Cholesterol zu Gallensäuren. Das so erhöhte intrazelluläre Cholesterin führt zur verminderten Aufnahme von LDL in die Leber und bewirkt damit dessen Anstieg im Plasma. Wahr­schein­lich verändert CyA auch die Konfiguration der LDL und führt so zu einer verminder­ten LDL-Clearance über den LDL-Rezeptor (19 , 40 , 52 , 57 , 58 , 64 ).

Über die Hälfte der Transplantierten weist persistierende Cholesterin- und LDL-Erhöhungen auf, während die Plasmaspiegel von HDL nicht konstant sind. Triglyzeride und VLDL scheinen nach der Transplantation eher abzusinken (19 , 26 , 41 , 43 , 44 , 52 , 64 , 78 ). Es finden sich weiterhin eine allmählich einsetzende Erniedrigung der Plasmaspiegel von Apo AII und Apo CII sowie eine persistierende Erhöhung von Apo B und Apo E (19 , 69 , 74 , 79 ). Apo AI scheint unmittelbar nach Transplantation erhöht zu sein, fällt aber im weiteren Verlauf stetig ab (11 , 19 ).

Eine große Anzahl von transplantierten Patienten wird mit Antihypertonika wie z.B. Schleifendiuretika und ß-Blockern behandelt, die ihrerseits wiederum einen Einfluss auf den Lipidstoffwechsel haben. Ebenso ist wahrscheinlich eine reduzierte renale Funktion, mit oder ohne Proteinurie, als Einflussfaktor der Hyperlipidämie nach Nierentransplantation anzusehen (2 , 13 , 19 , 23 , 41 , 43 , 52 , 91 ).

In einigen prospektiven Longitudinalstudien wurde beobachtet, dass die Lp(a)-Konzentration im Plasma nach Transplantation sinkt, unabhängig von der Art der Immun­suppression (11 , 52 , 57 , 72 , 86 ). Andere Studien registrierten eine Erhöhung der Lp(a)-Spiegel (53 ) oder keinerlei Konzentrationsveränderungen (46 , 57 , 72 ). CyA scheint keinen Effekt auf die Lp(a)-Werte im Plasma auszuüben (52 , 74 ).


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Die Hyperlipidämie nach Nierentransplantation zeigt auch Korrelationen mit einer erhöhten Inzidenz akuter und chronischer Abstoßungsreaktionen (19 , 20 , 22 , 58 ). Da das histolo­gische Bild einer chronischen vaskulären Rejektion Ähnlichkeiten mit dem der Athero­sklerose aufweist, Lipoproteinveränderungen bei Nierentransplantierten eine hohe Prävalenz zeigen und die Beziehungen zwischen Hyperlipidämie und Atherosklerose gut erforscht sind, geht man davon aus, dass der veränderte Lipidstoffwechsel bei der Pathogenese der Abstoßung eine wichtige Rolle spielen könnte. Besonders dem oxidativ veränderten LDL als zytotoxischer Substanz für die glomerulären Mesangiumzellen scheint hier eine große Bedeutung zuzukommen (19 , 20 , 21 , 22 , 35 , 60 , 82 ).

1.5 Fragestellung

Obwohl eine erfolgreiche Nierentransplantation viele der metabolischen Veränderungen, die im Verlauf der Niereninsuffizienz durch die Urämie auftreten, korrigieren kann, bleiben bei einer großen Anzahl von Patienten Alterationen im Lipidstoffwechsel bestehen (84 ).

Seit den 80er Jahren gelten kardiovaskuläre Erkrankungen als Haupttodesursache bei Patienten, die eine Nierentransplantation erhalten haben. Noch vor 15 Jahren waren es die Infektionen, die vor allem die Mortalitätsrate in diesem Patientenkollektiv bestimmten (77 , 89 ). Atherosklerotische Veränderungen und ihre Komplikationen limitieren entscheidend das Langzeitüberleben der Transplantierten. Ibels et al. fand heraus, dass das Auftreten eines Myokardinfarkts oder eines zerebrovaskulären Ereignisses bei ihnen 25 bzw. 300 mal so hoch ist wie in der altersentsprechenden Normalbevölkerung (62 , 88 ). Die hohe Morta­lität Nierentransplantierter an Herz-Kreislauf-Erkrankungen hat zu einem kontinuier­lichen Interesse an der Prävalenz, den Ursachen und der Behandlung der Hyperlipidämie geführt (10 ).

Obwohl vaskuläre Erkrankungen bei Nierentransplantierten sehr häufig auftreten, sind die Faktoren, die ihrer Entwicklung zugrunde liegen, immer noch nicht genau bestimmt. In der Normalbevölkerung sind Risikofaktoren für eine frühzeitige Atherosklerose gut doku­mentiert. Bei nierentransplantierten Patienten findet man für viele dieser Faktoren eine erhöhte Prävalenz, wie z.B. die Arterielle Hypertonie, Gefäßverkalkungen, Glukosein­toleranz und Lipidveränderungen (84 , 88 , 89 ).

Die Lipidveränderungen werden wahrscheinlich durch sehr viele Faktoren beeinflusst, z.B. durch die Immunsuppression, die Nierenfunktion, Adipositas, den Gebrauch von ß-Blockern und anderen Antihypertensiva (10 , 77 , 84 , 88 ).


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Ein kritisches Problem bleibt die chronische Transplantatabstoßung für das Langzeit­über­leben. Hier wird seit einigen Jahren die Rolle erhöhter Lipidparameter bei der Pathogenese und Progression diskutiert (9 , 22 , 49 ). Dimény et al. (35 ) z. B. untersuchte Patienten mit chronischer, vaskulärer Transplantatrejektion und fand bei ihnen höhere Cholesterol- und Triglyzeridwerte als bei Patienten ohne Rejektionsgeschehen. Ob die chronische Abstoßung als Arteriosklerose im Transplantat zu erklären ist, induziert über eine Aktivierung von Endothelzellen in den Gefäßen, ist derzeit noch Gegenstand der wissenschaftlichen Dis­kussion (49 ).

Das Anliegen dieser Arbeit war es deshalb, unser Krankengut nierentransplantierter Er­wachsener hinsichtlich folgender Fragen zu untersuchen:

  1. In welchem Ausmaß sind die Patienten von Fettstoffwechselparameterveränderungen betroffen?
  2. Welche Beziehungen bestehen zwischen Nierenfunktion und Hyperlipidämie?
  3. In welchem Zusammenhang stehen Faktoren wie Adipositas, immunsuppressive und lipidsenkende Therapie, Rejektionshäufigkeit, Dialysedauer und Transplantatalter sowie der Apo E-Genotyp zu Lipidstoffwechsel und Transplantatfunktion?


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05.03.2004