Spree, Eckhard: Lebertransplantation bei äthyltoxischer Lebererkrankung - Verlauf und Komplikationen -

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Kapitel 1. Einleitung

1.1 Lebertransplantation

Nachdem Starzl im Jahre 1963 die erste Lebertransplantation am Menschen vornahm [86] vergingen etwa 20 Jahre, bis sie 1983 auf der National Institute of Health Consensus Conference als etabliertes Therapieverfahren anerkannt wurde [62]. Hatte die orthotope Lebertransplantation (oLT) bis dahin noch eher experimentellen Charakter und wies nur niedrige Überlebensraten von etwa 30% auf [56], so stiegen nun zusammen mit der Transplantationsfrequenz auch die Überlebensraten kontinuierlich an. Mittlerweile werden 1-bzw. 5-Jahres-Überlebensraten von über 90, bzw. 80% erreicht [45].

Der Durchbruch dieser Therapieform wurde vor allem durch die Einführung des 1976 entdeckten und 2 Jahre später erstmals klinisch erprobten Immunsuppressivums Cyclosporin A erreicht [16,18, 32].

Weitere Verbesserungen hinsichtlich der Immunsuppression erbrachten z.B. der Einsatz monoklonaler Antikörper und das neue Basisimmunsuppressivum FK506 (Tacrolimus) [19, 23, 37, 55, 61, 91, 92].

Auch Weiterentwicklungen der chirurgischen Technik [59,60], des perioperativen Managements [7] und der Organkonservierung mit Einführung der University of Wisconsin (UW)- Lösung [6] trugen dazu bei, daß die orthotope Lebertransplantation mittlerweile zu einem allgemein anerkannten Therapieverfahren bei der Behandlung verschiedenster Lebererkrankungen gereift ist [40,52, 56, 95].

1.2 Alkoholische Lebererkrankung

Alkoholmißbrauch bzw. Alkoholabhängigkeit stellt in unserem Kulturkreis aufgrund der hohen Prävalenz in der erwachsenen Bevölkerung von etwa 10% [93] und der zahlreichen damit verbundenen sozialen, psychischen und physischen Folgen eines der größten gesundheitspolitischen Probleme dar [5].

Nach ICD-10 wird hinsichtlich der Alkoholkrankheit zwischen schädlichem Gebrauch und Abhängigkeit unterschieden.

Schädlicher Gebrauch wird als Konsummuster psychotroper Substanzen definiert, das zu psychischer und/oder physischer Schädigung des Konsumenten führt [96].

Alkoholabhängigkeit setzt als entscheidendes Kriterium den starken, gelegentlich übermächtigen Wunsch voraus, den Alkohol zu konsumieren [96].

Neben den sozialen Folgen für den Betroffenen sind auch psychiatrische und zahlreiche organische Folgeerkrankungen bekannt. Dazu zählen u.a. Polyneuropathien, Pankreatitiden, arterieller Hypertonus und Kardiomyopathien.

Eine der schwerwiegendsten Folgeerkrankungen stellt jedoch die äthyltoxische Lebererkrankung (Alcoholic Liver Disease; ALD) dar.

Die alkoholische Lebererkrankung läßt sich in drei Stadien einteilen:

Das erste Stadium, die Steatosis hepatis (Fettleber), betrifft bei erhöhtem Alkoholkonsum alle Individuen und wird durch die Akkumulation von Triglyceriden in den Hepatozyten, bedingt durch ein Redoxungleichgewicht nach der Metabolisation des Ethanols zu Acetat verursacht.

In der Regel ist die Steatosis hepatis bei Abstinenz innerhalb von ca. 2 Wochen vollkommen reversibel [77].

Das zweite Stadium stellt die alkoholische Hepatitis (Steatohepatitis) dar. Diese bessert sich in den meisten Fällen bei völliger Abstinenz deutlich, jedoch bleibt es im Gegensatz zur Steatosis hepatis in der Mehrzahl der Fälle bei histomorphologischen Veränderungen der Leber.

Bei einer gewissen Zahl von Patienten (ca.10%) kann es zu einer fulminanten, oftmals letal endenden hepatischen Dekompensation kommen. Histomorphologisch liegt bei der Steatohepatitis neben der Steatosis eine Leberzellschädigung, verbunden mit Entzündungs-reaktionen und Fibrose vor [49].

Bei fehlender Alkoholabstinenz geht die Steatohepatitis bei etwa 40 % der Patienten innerhalb von etwa 5 Jahren in eine Leberzirrhose über [27, 35].

Das Endstadium der alkoholischen Lebererkrankung, die Zirrhose, entwickelt sich für gewöhnlich im Anschluß an mehrmaliges wiederholtes Auftreten von alkoholischen Hepatitiden.

Auch wenn sich keine genaue Trinkmenge hinsichtlich des Risikos der Entwicklung einer Leberzirrhose quantifizieren läßt, so nimmt man doch an, daß etwa 80g Alkohol pro Tag bei Männern und 20g pro Tag bei Frauen regelmäßig über Jahre konsumiert mit einem stark erhöhten Zirrhose-Risiko verbunden sind [84].

Die Leberzirrhose zeichnet sich histomorphologisch durch eine irreversible Zerstörung der Läppchen- und Gefäßstruktur der Leber mit entzündlicher Fibrose, Ausbildung binde-gewebiger Septen und knotiger Regeneratbildung aus. Bei aktiv trinkenden Patienten kommt es typischerweise zu einer kleinknotigen Regeneratbildung, während sich der Umbau der Leber bei Abstinenz wesentlich langsamer und großknotiger vollzieht [30].

Patienten mit äthyltoxischer Zirrhose weisen ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) auf, was insbesondere bei gleichzeitig bestehender chronischer HBV-, oder HCV-Infektion gilt [70].


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Die Prognose der alkoholtoxischen Leberzirrhose ist insgesamt als sehr ernst anzusehen und hängt in erster Linie vom Ausmaß ihrer Komplikationen wie oberer gastrointestinaler Blutung, Encephalopathie, Kachexie und Flüssigkeitsretention ab.

Alkoholmißbrauch ist in unserem Kulturkreis die häufigste Ursache der Leberzirrhose. Man schätzt, daß etwa 50% der Fälle von Leberzirrhose alkoholtoxisch bedingt sind [1].

Bei der Prognose der äthyltoxischen Leberzirrhose spielt neben den oben aufgeführten Komplikationen die Abstinenz eine entscheidende Rolle. Bei fortbestehendem Alkoholabusus beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate nur etwa 40%, während sie bei konsequenter Abstinenz bei etwa 60% liegt [79]. Die häufigsten Todesursachen sind Leberversagen und Varizen-blutungen.

Die konservative Behandlung der äthyltoxischen Leberzirrhose ist neben dem völligen Verzicht auf die auslösende Noxe in erster Linie symptomatisch. Sie besteht u.a. in der Behandlung von Komplikationen (z.B. Varizenblutung, Aszites, hepatische Encephalopathie) und der entsprechenden Substitution bei Mangelerscheinungen (z.B. Folsäure und Vitamin B1) [67]. Medikamentöse Therapieansätze, z.B. mit Glukokortikoiden [73] oder Cholchizin [39] befinden sich noch in der Erprobungsphase und scheinen nach dem derzeitigen Stand wenig erfolgversprechend zu sein.

1.3 Alkoholische Lebererkrankung und Lebertransplantation

Die auch bei absoluter Abstinenz noch recht ernste Prognose der alkoholtoxischen Leber-zirrhose und ihre hohe Prävalenz scheinen den Schluß zuzulassen, daß hier eine geeignete Indikation für die orthotope Lebertransplantation besteht.

Die Frage, ob Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung transplantiert werden sollten, wurde lange Zeit kontrovers diskutiert und von zahlreichen Autoren kategorisch verneint. Neben der ethisch-moralischen Betrachtungsweise, ob ein selbstverschuldetes Leiden wie der Alkoholismus - auch im Hinblick auf die Knappheit an verfügbaren Spenderorganen - ein so kostenintensives und aufwendiges Verfahren wie die Lebertransplantation rechtfertige, wurde vor allem die Frage nach der zu befürchtenden Rückfallgefahr und der schlechten Compliance, insbesondere in bezug auf nötige Hygienemaßnahmen und lebenslange Medikamenteneinnahme angeführt [4, 17, 44, 80, 85]. So wurde auf der Consensus Conference 1983 betont, daß nur eine kleine Minderheit von Patienten mit ALD als Organempfänger in Frage kommt [62]. In dieser Zeit waren nur 4,6% der Transplantat-empfänger Patienten mit ALD, die Überlebensrate lag bei nur 20% [80].

Ein zunehmendes Umdenken setzte ein, nachdem gezeigt wurde, daß Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung durchaus vergleichbare Prognosen nach Lebertransplantation wie Patienten mit anderen LTX-Indikationen vorweisen können [15, 46]. Dies konnte erst-mals Starzl 1988 an einem Kollektiv von 42 Patienten mit ALD belegen, wobei nur 5,7% dieser Patienten nach der Transplantation einen Rückfall zum Alkoholabusus erlitten [87].

In erheblichem Maße trug auch die verstärkte Zusammenarbeit von Transplantations-medizinern mit Psychiatern und Psychosomatikern zu einer weiteren Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit ALD bei. Man entwickelte verschiedene psychosoziale Auswahlkriterien (s.u.).

Mittlerweile scheint sich die alkoholtoxische Leberzirrhose an den meisten Zentren als Indikation zur Lebertransplantation durchgesetzt zu haben und zählt neben den posthepatitischen Zirrhosen zu den am häufigsten gestellten Indikationen [8, 22, 31, 50].

1.4 Rückfall zum Alkoholabusus und Auswahlkriterien

Wie oben schon angedeutet kommt in der Nachbeobachtung von Patienten mit ALD dem Rückfall zum Alkoholabusus eine zentrale Bedeutung zu [38].

Problematisch ist die Definition des Begriffes „Rückfall“. Es gibt in der Literatur keine einheitliche, allgemein anerkannte Definition. Die verwendeten Termini sprechen von „Rückfall“, „Rezidiv der Grunderkrankung“, „Alkoholabusus“, „schädlichem Trinken“ und „pathologischem Trinken“. In einigen Studien wird ein Rückfall nur angenommen, wenn es zu erheblichem Alkoholmißbrauch kommt, andere Arbeiten sprechen schon bei geringem gelegentlichen Alkoholkonsum von einem Rückfall [26].

Oft eng mit dem Problem des Rückfalls zum Alkoholabusus ist die postoperative Compliance assoziiert. Patienten mit schlechter Compliance neigen eher zu postoperativem Abusus und umgekehrt geht ein Alkoholrückfall oftmals mit schlechter Compliance einher.

Eine gute Compliance gilt gerade auch im Hinblick auf die nötige Disziplin in der Medikamenteneinnahme und bestimmte Hygienemaßnahmen als wichtige Voraussetzung für einen Transplantationserfolg. Von großer Bedeutung ist außerdem der regelmäßige Kontakt zur Transplantationsambulanz, um etwaige Komplikationen früh zu erkennen und die immunsuppressive Therapie laufend den jeweiligen Gegebenheiten anpassen zu können [44, 75].

Die Tragweite des postoperativen Alkoholabusus für den Transplantationserfolg bei Patienten mit ALD hebt die große Bedeutung der Patientenauswahl hinsichtlich verschiedener Risikofaktoren hervor [2].

Nach wie vor gibt es keine einheitlichen Kriterien in der Auswahl der Transplantations-kandidaten, vielmehr haben die meisten Zentren ihre eigenen Richtlinien erarbeitet.


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Im übrigen existieren verschiedene Prognose-Scores zur Erfassung von Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko.

So arbeitete man in San Francisco Kriterien zur Abschätzung des Risikos für Alkoholrückfälligkeit und Non-Compliance heraus [29]. Die Patienten wurden in eine niedrige, eine mittlere und eine hohe Risikogruppe eingeteilt. Kriterien waren die Abstinenzzeit, das Vorhandensein, bzw. die Anzahl von Rückfällen nach Entzugsbehandlung, die Unterstützung durch Familie und soziales Umfeld, sowie das Vorhandensein von psychiatrischen Kontraindikationen. Man fand postoperativ signifikant unterschiedliche 2-Jahres-Überlebensraten und Alkoholrückfallraten.

In Ann-Arbor entwickelte man die University-of-Michigan-Alkoholismus-Prognose-Skala (MAPS) [46]. Hier gingen als Kriterien die Krankheitseinsicht, ein Persönlichkeitsindex, das soziale Umfeld und die Child-Klassifikation mit ein.

Kontrovers wird die Frage diskutiert, ob man von den Transplantationskandidaten einen spezifischen Mindestzeitraum fordern soll, den die Patienten vor der Indikationsstelllung zur LTX alkoholabstinent sein müssen. Von einigen Zentren wird noch immer die von verschiedenen Autoren geforderte sogenannte „6-Monats-Regel“ angewandt, d.h. die Patienten müssen für einen Zeitraum von mindestens einem halben Jahr strikt alkoholabstinent sein, um als Organempfänger akzeptiert zu werden [15, 31, 81]. So fanden Kumar et al [44] und Osorio [64] signifikant höhere Rückfallraten bei Patienten mit einer Abstinenzzeit von weniger als ½ Jahr als bei Vergleichsgruppen mit längeren Abstinenzzeiten.

Allerdings wurde die alleinige Gültigkeit dieser Regel in den letzten Jahren zunehmend angezweifelt. So fanden zum Beispiel Knechtle, Lucey und Vaillant [41, 47, 93] keine signifikanten Zusammenhänge zwischen der präoperativen Abstinenzzeit und dem postoperativen Alkoholabusus und kamen zu dem Schluß, daß die ½-Jahresregel grundsätzlich nicht als vorrangiges Auswahlkriterium geeignet ist.

Neben dem Zweifel an der statistischen Gültigkeit von verschiedenen Studien, die die ½-Jahres-Regel unterstützen [98] und dem Anführen eigener Ergebnissen wurde kritisiert, daß die ½-Jahres-Regel zahlreichen schwerkranken Patienten, z.B. Patienten mit alkoholischer Hepatitis, grundsätzlich keine Chance einräume, in ein Transplantationsprogramm aufgenommen zu werden [11].

Nach ICD-10 [96] wird hinsichtlich der Alkoholkrankheit zwischen Abhängigkeit und schädlichem Gebrauch unterschieden. Es gilt als gesichert, daß etwa 10-15% der Patienten mit schwerer ALD nicht die Kriterien einer Alkoholabhängigkeit erfüllen und bei ihnen somit lediglich von einem schädlichen Gebrauch ausgegangen werden muß [12].

Bedingt durch das Fehlen von verschiedenen auffälligen Kriterien der Abhängigkeit, wie z.B. Kontrollverlust und Auftreten von Entzugserscheinungen bei Patienten mit schädlichem Gebrauch fällt diese Patientengruppe klinisch oft erst durch die Entwicklung einer alkoholischen Lebererkrankung auf. Aus diesem Grund entgehen diese Patienten häufiger der klaren ätiologischen Zuordnung ihrer Lebererkrankung, sowie einer genauen Einschätzung ihres bisherigen Trinkmusters und der Abstinenzzeit. Das Rückfallrisiko nach LTX bei Patienten, die die Kriterien der Abhängigkeit nicht erfüllen, gilt als insgesamt geringer [12, 33].

Unabhängig davon, ob nun eine Alkoholabhängigkeit oder ein schädlicher Gebrauch vorliegt, kann das bisherige Trinkmuster mit der Rückfallgefahr in Verbindung gesetzt werden. So teilten Yates et al [97] anhand von Quantität und Frequenz des Trinkens und der Häufigkeit vorangegangener Behandlungsversuche ein Patientenkollektiv in 3 Risikogruppen ein. Man kam zu dem Ergebnis, daß die Patienten der hohen Risikogruppe signifikant häufiger rückfällig wurden als die der niedrigeren Gruppen.

Als besonderer Risikofaktor hinsichtlich der Rückfallgefahr bei Patienten mit ALD gilt auch das Vorhandensein eines weiteren Substanzmißbrauchs, bzw. der Abhängigkeit von mehreren Substanzen [13].

Als weitere wichtige Voraussetzungen für ein geringes Rückfallrisiko bei alkoholkranken Patienten gelten psychische Stabilität und ein stabiles, den Patienten unterstützendes soziales Umfeld [34, 43, 46, 76, 83, 89].


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