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Kapitel 3. Material und Methoden

3.1 Patientenkollektiv

Von September 1988 bis April 1998 wurden an der chirurgischen Klinik des Campus Virchow-Klinikum, Medizinische Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin 1000 orthotope Lebertransplantationen (oLT) an 911 Patienten durchgeführt. 541 Patienten (59,4%) waren männlichen, 370 (40,6%) weiblichen Geschlechts. Der jüngste Patient war zum Zeitpunkt der Transplantation 0,6 Jahre, der älteste 71 Jahre alt (Mittelwert:45 ±13 Jahre) 80 Patienten mußten mindestens einmal retransplantiert werden, bei 9 weiteren Patienten wurde eine zweite Retransplantation erforderlich. Zwei Patienten erhielten ihr erstes Transplantat an anderen Zentren und wurden am Virchow-Klinikum retransplantiert.

An diesen 911 Patienten orientieren sich die Kapitel Retransplantation, Patienten- und Transplantatüberleben, sowie akute und chronische Abstoßungen.

Der Stichtag für das Ende des Beobachtungszeitraums war der 30.4.1998; die Patienten wurden über einen Zeitraum von 1 Tag bis zu 3455 Tagen (9,6 Jahre) nachbeobachtet, der mittlere Beobachtungszeitraum betrug 1316 ± 29 Tage (3,6 Jahre).

Tab. 1: Indikation zur Lebertransplantation bei 911 Patienten (1000 Transplantationen)

Indikation	n	%
Hepatitis C + NANBNC ALD Hepatitis B PBC Hepatozelluläres Karzinom Kryptogene Zirrhose PSC Autoimmun-Hepatitis Akutes Leberversagen Gallengangskarzinom Budd-Chiari-Syndrom M.Wilson andere	183 167 160 79 46 46 44 29 20 19 16 14 88	20,1 18,3 17,6 8,7 5,0 5,0 4,8 3,2 2,2 2,1 1,8 1,5 9,7
	911	100

Unter diesen Patienten waren 167 (18,3%) Patienten mit der Transplantationsindikation ALD. Diese stellte somit nach den Hepatitis C+NANBNC bedingten Leberzirrhosen die zweit-häufigste Indikation zur LTX dar.

Bei 166 Patienten bestand vor Transplantation eine äthyltoxische Leberzirrhose als Grunderkrankung, eine Patientin wurde aufgrund einer fulminanten Steatohepatitis transplantiert. Diese Patientin wurde im folgenden der Übersichtlichkeit halber der LTX-Indikation ALD zugerechnet.

Die Diagnose der alkoholischen Lebererkrankung wurde aufgrund einer Vorgeschichte einer Alkoholabhängigkeit, bzw. eines starken Alkoholabusus, bei vorhandenen entsprechenden klinischen und laborchemischen Zeichen, sowie unter Berücksichtigung der pathomorphologischen Merkmale der explantierten Empfängerleber gestellt [20].

Tab. 2 : Geschlecht und Altersstruktur bei 911 Patienten

		Alle Patienten (n=911)	ALD (n=167)	Andere Indikationen (n=744)
Geschlecht	weiblich	370 (40,6%)	48 (28,7%)	322 (43,3%)
	männlich	541 (59,4%)	119 (71,4%)	422 (56,7%)
Mittleres Alter [Jahre]		45±13 (0,6-71)	47,3±8,1 (27-63)	44,4±13,8 (0,6-71)

Die Patienten der beiden Gruppen ALD und andere Indikationen unterschieden sich hinsichtlich ihrer Altersstruktur zum Transplantationszeitpunkt nicht signifikant. Allerdings befanden sich in der Gruppe der ALD-Patienten signifikant mehr Männer als in der Vergleichsgruppe (p=0,001).

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Tab. 3 : Indikation zur Lebertransplantation bei 645 Patienten (700 Transplantationen)

Indikation	n	%
Hepatitis C + NANBNC Hepatitis B ALD PBC PSC Kryptogene Zirrhose Hepatocelluläres Karzinom Autoimmun-Hepatitis Gallengangskarzinom Budd-Chiari-Syndrom M.Wilson Zystenleber andere	138 123 105 64 32 31 27 20 17 14 12 11 51	21,4 19,1 16,3 9,9 4,9 4,8 4,2 3,1 2,6 2,2 1,9 1,7 7,9
	645	100

Den 105 Patienten mit der LTX-Indikation ALD wurden im Abschnitt „Rückfall zum Alkoholabusus und postoperative Compliance“ noch weitere 12 Patienten zugerechnet, bei denen neben einer anderen LTX-Indikation noch die zusätzliche Diagnose ALD gestellt wurde und somit angenommen werden konnte, daß diese zumindest einen ätiologischen Kofaktor darstellte.

Von diesen 12 Patienten bestand bei 4 Patienten eine Hepatitis C, bei weiteren 4 eine Hepatitis B, 2 Patienten litten unter einem hepatozellulären Karzinom, bei einem wurde intraoperativ zufällig ein Gallengangskarzinom diagnostiziert und schließlich wurde bei einem Patienten die LTX-Indikation Hämochromatose gestellt.

Unter den 117 Patienten mit der LTX-Indikation, bzw. Zusatzdiagnose ALD befanden sich 30 Frauen (25,6%) und 87 Männer (74,4%). Das Alter zum Transplantationszeitpunkt reichte von 27,3 bis zu 64,5 Jahren, das mittlere Alter betrug 46,5±9,15 Jahre.

Der Stichtag für das Ende des Beobachtungszeitraumes war der 30.4.1998; der kürzeste Beobachtungszeitraum betrug 9 Tage, der längste 3269 Tage (8,9 Jahre), im Mittel wurden die Patienten 1633±67,8 Tage (4,5 Jahre) nachbeobachtet.

3.2 Evaluierung

Alle Patienten wurden vor der Indikationsstellung zur LTX zum Ausschluß von Kontra-indikationen umfangreichen Evaluierungs-Untersuchungen unterzogen.

Dazu gehörten u.a. internistische, anästhesiologische, neurologische, bei Frauen gynäkologische, HNO-, bei Bedarf zahnärztliche und psychosomatische Konsile.

Des weiteren wurden als Standard-Untersuchungen ein Röntgen-Thorax, ein CT des Abdomens, eine Sonographie des Abdomens inclusive einer Duplex-Sonographie der Abdominal- und Lebergefäße, eine Angiographie der Lebergefäße, eine Ösophago-Gastro-Duodenoskopie, eine totale Coloskopie, eine Knochendichtebestimmung und bei Bedarf eine Kernspintomographie des Abdomens durchgeführt.

Umfangreiche Laboruntersuchungen, einschließlich der HLA-Typisierung, rundeten die Evaluierungsuntersuchungen ab.

Besondere Bedeutung wurde bei der Indikationsstellung zur LTX bei Patienten mit äthyltoxischer Lebererkrankung dem psychosomatischen Konsil beigemessen, bei dem durch ein längeres diagnostisches Gespräch versucht wurde, eine Einschätzung bezüglich der zu erwartenden Compliance und der Gefahr eines Rückfalls zum Alkoholabusus zu erlangen.

Dabei wurde auch soweit möglich die Zeit erhoben, die der Patient schon alkohol-abstinent war, sowie Quantität und Qualität des Alkoholabusus mit berücksichtigt.

Es wurde nicht explizit zwischen Abhängigkeit und schädlichem Gebrauch unterschieden.

Die Patienten wurden in dieser Arbeit in Patienten mit schwerem, mäßigem und zweifelhaftem Alkoholabusus in der Vorgeschichte eingeteilt.

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In bezug auf die Abstinenzzeit wurde kein spezifischer Mindestzeitraum gefordert, sondern die Indikation zur oLT anhand des psychosomatischen Gesamteindrucks gestellt. Hierbei fanden auch Faktoren wie das soziale Umfeld, sowie die Einschätzung der Persönlichkeitsstruktur und der Motivation des Patienten bezüglich der Trans-plantation besondere Berücksichtigung.

Die Einschätzung des sozialen Umfeldes orientierte sich an einer individuellen Beurteilung der familiären Verhältnisse des Patienten. Verfügte der Patient über einen stabilen, ihn unterstützenden sozialen Hintergrund, so wurde das soziale Umfeld als gut bewertet. Gab es Hinweise auf problematische familiäre Verhältnisse oder war der Patient alleinstehend, so wurde das soziale Umfeld als eher schlecht beschrieben.

3.3 Operatives und perioperatives Management

Das operative Vorgehen orientierte sich an den gängigen Standards [59]. Die kalten Ischämiezeiten der Spenderorgane schwankten zwischen 3,5 h und 26,75 h bei einer mittleren Ischämiezeit von 9,58±0,4 h.

In allen Fällen wurde intraoperativ ein veno-venöser Bypass angelegt. Bei fast allen Patienten wurde die Gallengangsanastomose in Seit-zu-Seit-Technik mit T-Drain durchgeführt.

Das perioperative intensivmedizinische Management wurde ebenfalls gemäß den in der Literatur beschriebenen Standards vorgenommen [60]

3.4 Prophylaxe, Diagnose und Therapie von Infektionen

. Bei allen Patienten wurde bereits präoperativ eine selektive Darmdekontamination mit peroraler Gabe von SDD3 (Polymyxin, Nystatin und Tobramycin) durchgeführt, die postoperativ für weitere drei Wochen fortgeführt wurde.

In den ersten zwei Tagen nach LTX erfolgte eine systemische Antibiotikaprophylaxe mit intravenöser Gabe von Cefotaxim, Tobramycin und Metronidazol.

Des weiteren erfolgte zur Prophylaxe von Pneumocystis carinii Infektionen die perorale Gabe von Co-Trimoxazol jeden zweiten Tag, die Herpes Simplex Virus-Prophylaxe durch 6-wöchige perorale Gabe von Acyclovir, sowie die Prophylaxe vor Legionellen-Infektionen mittels Ciprofloxacin p.o.

Alle Patienten wurden zur CMV-Prophylaxe am 1. und 14. postoperativen Tag mit CMV-Antikörpern (Cytotect®) behandelt

Im Falle eines CMV-negativen Empfängers bei CMV positivem Spender wurde für 4 Wochen nach LTX eine Prophylaxe mit wöchentlicher Gabe von Cytotect® und Gancyclovir durchgeführt.

Bei Hbs-Ag positiven Patienten wurde zur Prophylaxe von HBV-Reinfektionen mit anti-HBs-Hyperimmunglobulin intraoperativ und je nach Anti-HBs-Titer weiter behandelt.

Zur Diagnose von Infektionen erfolgten routinemäßig dreimal pro Woche orale und rektale Abstriche, Abstriche aus der T-Drainage, sowie Urinkulturen.

Bei unklaren Fieberzuständen wurden unverzüglich Blut-, Urin-, Gallen-, und Sekretkulturen angelegt.

Bei Pneumonie-Verdacht wurde eine Bronchoskopie vorgenommen.

Weiter unklare Fieberzustände wurden mit Imipenem und Vancomycin behandelt.

3.5 Immunsuppression

Hinsichtlich der immunsuppressiven Therapie wurden die Patienten nach verschiedenen Protokollen behandelt und nahmen zum Teil an verschiedenen Studien teil.

Die Immunsuppression wurde als Quadruple, Triple oder Dual-Therapie durchgeführt.

Die Quadruple-Therapie besteht aus einer 5-tägigen Induktionstherapie mit Anti-Lymphozyten-Globulin (ALG), bzw. Antithymozytenglobulin (ATG) oder dem Interleukin 2-Rezeptor-Antagonisten BT563 und der langfristigen Gabe von Cyclosporin A (Sandimmun®) oder FK506 (Tacrolimus, Prograf®) als Basisimmunsuppressivum in Kombination mit Azathioprin (Imurek®) und Prednisolon.

Im Rahmen der Triple Therapie wird auf die Induktionstherapie verzichtet. Die Dual-Therapie besteht lediglich aus der Kombination von FK506 und Prednisolon.

Die folgende Tabelle stellt die primäre Immunsuppression bei allen 911 Patienten, sowie bei den ALD-Patienten und den Patienten mit anderen LTX-Indikationen dar:

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Tab. 4: Primäre Immunsuppression

LTX-Indikation	Cyclosporin A	FK506
Alle (n=911)	541 (59,4%)	370 (40,6%)
ALD (n=167)	89 (53,3%)	78 (46,7%)
Andere (n=744)	452 (60,8%)	292 (39,2%)

3.6 Diagnostik und Therapie von Abstoßungsreaktionen

Am 7. postoperativen Tag wurde bei nahezu allen Patienten routinemäßig eine Leberblindpunktion zum Ausschluß von Abstoßungsreaktionen vorgenommen.

Bei klinischem Verdacht auf eine akute Transplantatabstoßung (Fieber, ansteigende Transaminasen und Bilirubin, Hellfärbung der Galle, verminderter Gallefluß) wurde zur histologischen Diagnosesicherung eine Leberblindpunktion durchgeführt.

Bestätigte sich der Verdacht auf eine akute Abstoßungsreaktion, wurde an drei aufeinander folgenden Tagen je 500 mg Methylprednisolon (Urbason® ) i.v. verabreicht (Urbasonstoßtherapie).

Bei mangelndem Ansprechen der Therapie (Steroidresistenz), also fehlendem Abfall der Transaminasen oder deren erneutem Anstieg wurde die immunsuppressive Therapie von CyA auf FK506 umgestellt (FK506-Rescue-Therapie) oder für 5-7 Tage mit dem monoklonalen Antikörper OKT3 (5 mg/d i.v. im Bolus) behandelt [69]. Bei klinisch besonders schweren Abstoßungsreaktionen wurde eine simultane Behandlung mit FK506 und OKT3 notwendig.

Als akute Abstoßungsreaktionen wurden in dieser Arbeit nur solche Ereignisse gewertet, bei denen sowohl die klinische, als auch die histopathologische Diagnose in diesem Sinne übereinstimmten.

3.7 Nachbeobachtung

Fast alle Patienten wurden im Anschluß an ihren stationären Aufenthalt am Virchow-Klinikum einer mehrwöchigen Anschlußheilbehandlung zugeführt. Danach begaben sie sich in die hausärztliche ambulante Weiterbehandlung, wo engmaschige klinische und laborchemische Kontrollen in Zusammenarbeit mit der Transplantationsambulanz vor-genommen wurden.

Umfangreiche Kontrolluntersuchungen wurden nach 3, 6, 9 und 12 Monaten durchgeführt, anschließend fanden sich die Patienten in der Regel jährlich in der Transplantationsambulanz ein.

3.8 Erfassung eines postoperativen Alkoholabusus und Beurteilung der Compliance

Es wurde kein Screening zur Erfassung eines möglichen postoperativen Alkoholabusus vorgenommen.

Bei einem Verdacht auf einen Alkoholabusus, z.B. durch unklare Erhöhung der GGT und der Transaminasen wurde ggf. eine Leberbiopsie vorgenommen, sowie durch gezieltes Nach-fragen bei Patienten, Angehörigen und behandelnden Hausärzten versucht, diesen Verdacht zu verifizieren.

Ein postoperativer Alkoholabusus wurde in dieser Arbeit angenommen, wenn es zu mindestens einem Zeitpunkt zu einem objektivierbaren Ereignis kam, das die ICD-10-Kriterien des schädlichen Gebrauchs [96] erfüllte.

Der postoperative Alkoholabusus wurde in einen schweren Abusus im Sinne eines schweren Rezidivs der Grunderkrankung mit weitreichenden gesundheitlichen Folgen und einen leichteren Abusus mit geringeren Konsequenzen, der bis zum Ende des Be-obachtungszeitraums wieder eingestellt wurde, eingeteilt.

Parameter zur Beurteilung der postoperativen Compliance waren in dieser Arbeit der regelmäßige Kontakt zur Transplantationsambulanz, die Verläßlichkeit hinsichtlich der Medikamenteneinnahme und das Vorhandensein eines Alkoholabusus.

Eine gute postoperative Compliance wurde angenommen, wenn die Patienten regelmäßigen kooperativen Kontakt zu unserer Transplantationsambulanz hielten, verläßlich in bezug auf die Medikamenteneinnahme waren und keinen Alkoholabusus betrieben.

Als mäßig wurde die Compliance eingestuft, wenn mindestens eine der drei zuvor beschriebenen Voraussetzungen nicht oder nur unbefriedigend erfüllt wurde.

Eine schlechte Compliance bestand, wenn für zumindest ½ Jahr ein Lost-to-follow-up vorlag, d.h. wenn sich die Patienten der Nachbehandlung durch die Transplantationsambulanz oder durch den Hausarzt entzogen.

3.9 Datenerfassung und statistische Methoden

Die Patientendaten wurden aus den Krankenakten des Transplantationsarchivs und den Akten der Transplantationsambulanz zusammengetragen und in das Dateiverwaltungsprogramm Microsoft Access eingegeben. Die statistische Auswertung geschah mit Hilfe der Statistikprogramme Statistica und SPSS.

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Die Ergebnisse wurden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes bei einem Signifikanzniveau von p 0,05 angegeben.

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