5 SUMMARY 

5.1  English Version

↓94

The present randomised, placebo-controlled study was designed to compare the antihyperglycemic drug metformin vs. placebo combined with lifestyle modification in the treatment of polycystic ovary syndrome in obese women. Special attention was paid to the effects of this medication on insulin and glucose metabolism, endocrine and biochemical parameters, and menstrual function.

↓95

Forty six infertile women with PCOS, aged between 22-39 years and mean BMI 38.1; (range 28.1–49.0 kg/m²) were recruited in the Division of Reproductive Medicine at the University Hospital Charité. Fifteen (32%) patients revealed regular menstrual cyclicity, 24 (52%) patients had less than four cycles in the last six months and seven (16%) women had chronic amenorrhoea. The polycistic ovaries were demonstrated by transvaginal ultrasound in all volunteers.

The trial included five monthly visits. At each visit ( at week 0, 4, 8, 12 and 16) all women underwent ultrasound scanning of the ovaries, recording of menstrual pattern, anthropometric and blood pressure measurements and recording of side-effects of metformin. Group therapy with aspects in nutrition and physical activity was conducted monthly. Each woman received individual counselling by a dietician. Therapy with metformin or placebo was initiated in a randomised double-blind trial of 1.5 g daily for 16 weeks.

Changes of endocrinological and metabolic parameters such as FSH, LH, prolactin, estradiol, testosterone, free testosterone, DHEA-S and SHBG, total cholesterol, triglycerides, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, insulin, glucose, HbA1c, leptin and IGF-I were assessed at the first, third and fifth visit (at week 0, 8 ,16). 

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Blood for the endocrine investigations was obtained before the start of the metabolic studies.A 75-g oral glucose dose was administered, and intravenous blood was obtained for glucose and insulin determination, basally, at 60 and 120 min through the catheter. The response of glucose and insulin to the OGGT was analysed by calculating the AUC (area under the curve). Statistical analysis was performed by the SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), Version 11.0. Changes during the treatment within groups were evaluated by means of the Wilcoxon matched-pairs test.

In the present study, metformin therapy resulted in a reduction of hyperinsulinemia in obese women with PCOS, with a parallel increase in SHBG concentrations and a tendency for improvement of high density lipoprotein status and amelioration of the menstrual pattern. A significant weight loss was achieved only in the metformin-treated group although all patients were advised to follow dietary restriction and to take regular exercises.

However, contrary to our postulate and results reported by most other studies, we found no significant changes in serum total and free testosterone levels in response to metformin. We postulated that the major effect of metformin in obese women on androgen secretion is mediated by changes in hyperinsulinemia and subsequently in SHBG rather than by direct inhibition of ovarian androgen production.

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The subgroup analysis, according to the body mass index, demonstrated significant changes in AUC insulin levels and SHBG concentrations in obese PCOS women with BMI<37 after 16 weeks of metformin treatment. Patients with morbid obesity exhibited a significant increase in fasting insulin levels. There was no difference in insulin concentrations in response to oGTT and SHBG concentrations in morbid obese women. This finding suggests that body weight is an important factor for clinical response to metformin. On the other hand, less obese women had significantly higher fasting insulin concentrations and in respond to oGTT insulin concentrations before the treatment. This could mean that metformin treatment can be more efficient in hyperinsulinemic patients with PCOS irrespective of their obesity.

After metformin treatment, in two of six patients with severe amenorrhea the cycle returned to normal, one woman became oligomenorrheic and three patients remained amenorrheic. These results appear to suggest that metformin administration was associated with improvement in menstrual function in PCOS women with severe menstrual disturbances.

 

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Three women got pregnant during the study; one woman in the metformin-treated group and two women in the placebo-treated group. This finding was unexpectedly low for us, taking into consideration the results of previous studies. The male infertility factor in the present study contributed to the low pregnancy rate. We believe that a higher dose of metformin and/or longer duration of administration may have a distinct effect on thereproductive function in very obese women with PCOS.

Metformin therapy was well tolerated by the majority of patients. Three of twenty three (13%) patients in the metformin-treated group dropped out of the trial. Clinically, this low dropout rate is important and indicates that the usual side effects on this dosage are not severe. Nevertheless, women prescribed metformin should be adequately counselled and actively supported during metformin treatment.

In conclusion, we have demonstrated that metformin treatment has beneficial effects on menstrual function and metabolic factors in obese women with PCOS. This finding support a future therapeutic role of metformin, however, it should be used in combination with general lifestyle improvements, and not as a replacement for physical activity and a diet. Further well-designed, controlled trials are required to determine proper dosages and duration of treatment. The primary end point of subsequent studies should be pregnancies and live-birth rate.

5.2 Deutsche Version

↓99

Ziel der vorliegenden randomisierten, placebo-kontrollierten Studie war es, die Auswirkung des antihyperglykämischen Medikaments Metformin in Kombination mit Ernährungsberatung und Sport auf übergewichtige Frauen mit PCOS zu ermitteln. Besondere Aufmerksamkeit wurde der Wirkung des Medikaments hinsichtlich Insulin und Glukose-Stoffwechsel, endokrinologischen und biochemischen Parametern, sowie dem Menstruationszyklus gewidmet.

An der Studie der Abteilung für Reproduktionsmedizin der Charité, Berlin, nahmen 46 infertile Frauen mit PCOS teil. 15 (32%) der Patientinnen wiesen einen regulären Menstruationszyklus auf, 24 (52%) hatten weniger als vier Zyklen in den letzten sechs Monaten und sieben (16%) der Frauen litten an chronischer Amenorrhoe. Die polyzystischen Ovarien wurden mittels transvaginalen Ultraschalls festgestellt.

Die verabreichte Dosis von Metformin bzw. Plazebo betrug 1,5 g täglich über einen Zeitraum von 16 Wochen. Fünf monatliche Visiten wurden durchgeführt. Bei jeder Visite (zur ersten, vierten, achten, zwölften und vierzehnten Woche) wurden die Ovarien mit Ultraschall untersucht, der Menstruationszyklus festgestellt, Gewicht und Blutdruck gemessen sowie Nebenwirkungen überprüft. Monatlich wurde eine Ernährungsberatung angeboten. Jede Teilnehmerin erhielt darüber hinaus individuelle dietätische Beratung.

↓100

Die Blutabnahme für die Hormonbestimmung erfolgte jeweils vor dem oralen Glucose-Toleranz-Test. Das Blut für die Glucose- und Insulinbestimmung wurde basal, zur 60. und 120. Minute entnommen. Als Parameter für die Insulinsekretion wurde mit der Trapezmethode die „area-under-the-curve (AUC)“ für Insulin berechnet. Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe von SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), Version 11.0. Veränderungen während der Behandlung wurden mittels des Wilcoxon-Tests für verbundene Stichproben ermittelt.

Das zentrale Ergebnis der vorliegenden Studie ist: Die Metformin-Therapie führte zu einer Reduktion der Hyperinsulinämie bei übergewichtigen Frauen mit PCOS. Daneben wurden eine signifikante Zunahme des SHBG-Spiegels festgestellt. Ein weiterer Befund war eine Tendenz zur Verbesserung der HDL-Werte. Die Menstruationszyklen zeigten eine Tendenz zur Normalisierung. Diese Effekte traten unabhängig von einer Gewichtsreduktion auf. Ein deutlicher Gewichtsverlust wurde nur in der Metformingruppe beobachtet, obwohl allen Patientinnen Diät und Sport empfohlen worden waren.

Entgegen unseren Erwartungen und den Ergebnissen anderer Studien wurde keine signifikante Veränderung beim gesamt- und freien Testosteron festgestellt. Wir vermuten, dass der Haupteffekt der Metformintherapie auf die androgene Sekretion bei adipösen Frauen durch Veränderungen der Insulinsekretion und in der Folge im SHGB-Spiegel zu suchen sind, und nicht in der direkten Verhinderung von ovarieller Androgenproduktion.

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Nach 16wöchiger Metformintherapie zeigte die Subgruppen-Analyse mittels des BMI-Indexes eine signifikante Veränderung der Insulinwerte im oGTT und des SHBG-Spiegels bei PCOS-Patientinnen mit BMI<37. Adipöse Frauen mit BMI>37 wiesen eine deutliche Zunahme des nüchternen Insulin-Spiegels sowie keine Veränderungen der Insulinkonzentration im oGTT und SHBG-Spiegel auf. Dieses Ergebnis lässt vermuten, dass Körpergewicht ein wichtiger Faktor für klinischen Erfolg bei Metformin-Therapie darstellt. Andererseits hatten weniger adipöse Patientinnen höhere nüchterne und 2-h Insulinwerte im oGTT-Ausgangsniveau. Dies kann bedeuten, dass Metformintherapie bei hyperinsulinemischen Frauen unabhängig vom Körpergewicht effektiver sein kann.

Nach 16wöchtiger Metformin-Therapie bekamen zwei von sechs Patientinnen mit Amenorrhoe einen regulären Zyklus, eine Frau bekam Oligomenorrhoe und drei Patientinnen blieben amenorrhoisch. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Metformin-Einnahme zu einer Verbesserung der Menstruationsfunktion bei PCOS-Patientinnen mit schweren Störungen des Menstruationszyklus führt.

Drei Frauen wurden während der Studie schwanger: eine Frau in der Metformin-therapierten Gruppe und zwei Frauen in der Placebo-Gruppe. Dieses Ergebnis erscheint angesichts früherer Studien überraschend niedrig. Der männliche Infertilitätsfaktor in der vorliegenden Studie dürfte zu dieser niedrigen Schwangerschaftsrate beigetragen haben. Unsere Studienergebnisse sind möglicherweise auch dadurch beeinflusst, dass die Dosierung für adipöse Patientinnen zu niedrig war bzw. die Behandlungsdauer zu kurz war, um die Reproduktionsfunktion zu beeinflussen.

↓102

Metformin-Therapie wurde von den meisten Patientinnen gut vertragen. Drei von 23 Patinentinnen (13%) mussten die Studie vorzeitig abbrechen. Aus klinischer Sicht ist diese niedrige Abbruchrate wichtig, weil sie zeigt, dass Nebeneffekte bei dieser Dosierung nicht sehr stark ausgeprägt waren. Dennoch sollten Frauen, denen Metformin verschrieben wird, angemessen beraten und während der Therapie betreut werden.

Zusammenfassung: Wir haben zeigen können, dass Metformin -Therapie günstige Auswirkungen auf den Menstruationszyklus und metabolische Faktoren bei adipösen Frauen mit PCOS hat. Dieses Ergebnis spricht für die Behandlung mit Metformin, die allerdings nicht ohne allgemeine Ernährungsumstellung und begleitende körperliche Aktivitäten geschehen sollte.

Weitere kontrollierte Studien sind nötig, um die optimale Dosierung und Dauer der Behandlung mit Metformin festzulegen. Das Endziel künftiger Studien sollten Schwangerschaftsraten und Lebendgeburten sein.


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10.04.2008