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1  Einleitung

1.1 Die Entdeckung der Mastzelle

Die menschliche Mastzelle wurde erstmals 1878 von Paul Ehrlich beschrieben. Im Rahmen seiner Dissertation entdeckte er diese polymorph, häufig jedoch oval bis spindelförmig, geformten Zellen, indem er sie mit Anilin behandelte und dabei einen Farbumschlag von blau nach violett feststellte. Diese als Metachromasie bezeichnete Färbeeigenschaft beruht auf der zahlreich im Zytoplasma vorliegenden basophilen Granula, die aufgrund ihres sulfatierten Glykosaminoglykangehaltes reagiert. Eben diese Granula, die bei der Entdeckung eine so wesentliche Rolle spielte, war nun auch ausschlaggebend für die Namensgebung. Denn sie liegt so dicht gedrängt um den zentralen meist rundlichen Zellkern, dass die Zelle wie gemästet erscheint und seitdem Mastzelle genannt wird.

1.2 Das Vorkommen und die Differenzierung der Mastzelle

Mastzellen haben einen Anteil von 2-8% an den dermalen Zellen. Außer in der Haut, wo sie ihre höchste Besiedlungsdichte von durchschnittlich 7000 Zellen/mm³ aufweisen, kommen sie im Gehirn, in den Alveolarwänden der Lunge, der Adventitia kleinerer Blutgefäße und den Schleimhäuten von Auge, Nase und Gastrointestinaltrakt vor. Auch eine enge Lagebeziehung zu Nervenzellen ist beschrieben worden[ 1, 2].

Die Vorläuferzellen der Mastzellen, pluripotente hämatopoetische Stammzellen (CD34+, c-kit+ und CD13-) des Knochenmarks[ 3], wandern über Blutgefäße in peripheres Gewebe, wo sie transmembranäre SCF-Rezeptoren (c-kit, CD 117) exprimieren. Der Stammzellfaktor SCF (c-kit-Ligand) kann nun an die Vorläuferzellen binden, was letztendlich die Differenzierung zur reifen Mastzellen bewirkt. Auch Interaktionen mit lokal produzierten Zytokinen, sowie weitere unerforschte Mechanismen scheinen bei dem Entwicklungsprozess eine tragende Rolle zu spielen.


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Eine von mehreren Möglichkeiten, mit denen sich die 6-20 µm großen, ubiquitär im Bindegewebe vorkommenden Zellen darstellen lassen, ist die saure Toluidinblaufärbung. Hierbei bewirken negativ geladene Glykosaminolglykane, besonders das in der Granula vorliegende Heparin, einen Farbumschlag nach violett.

1.3 Die Heterogenität der Mastzellen

Schon im Jahre 1960 stellte Enerback anhand von Rattenmastzellen fest, dass diese sich in ihrer Struktur, Funktion und histochemischen Eigenschaft beachtlich unterscheiden. Auch die Reaktion auf bestimmte Stimuli, hinsichtlich der Mediatorproduktion und –freisetzung, unterliegt erheblichen Schwankungen.

Angesichts einer solchen Fülle an Unterscheidungsmerkmalen verwundert es nicht, dass es mehrere Klassifikationsmodelle gibt. Bei Rattenmastzellen unterscheidet man hinsichtlich der Lokalisationsorte in CTMC (connective tissue-type mast cells) und MMC (mucosal mast cells). Für die menschlichen Mastzellen gilt als wesentliches Kriterium der unterschiedliche intrazelluläre Gehalt von Tryptase (T) und Chymase (C). So gliedert man die Mastzellen in zwei Subpopulationen, von denen die eine (MCTC) hauptsächlich Tryptase und Chymase beinhaltet. Sie sind überwiegend in der Haut, den Konjunktiven, dem subkutanen Gewebe und der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes anzutreffen. Der andere Subtyp (MCT) weist in erster Linie nur Tryptase auf und findet sich in der Mukosa von Darm und Lunge. Ferner ist bei den MCT Mastzellen die enge Lagebeziehung zu T2-Helferzellen (TH2-Lymphozyten) auffällig, die sich mit dem gemeinsamen Abwehrmechanismus gegen parasitäre Erkrankungen, erklären lässt[ 4-7].

Der für dieses Klassifikationsmodell so ausschlaggebende unterschiedliche Gehalt zweier Serinproteasen lässt sich interessanterweise durch Umsetzen der Mastzellen in eine andere Umgebung modifizieren. Darüber hinaus gibt es Krankheiten, die durch eine Veränderung des Verhältnisses der beiden Subpopulationen zustande kommen[ 8].


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1.4  Die Stimulation der Mastzelle durch anti-IgE und Substanz P

Die Aktivierung der Mastzelle kann durch immunologische und nicht-immunologische Stimuli (Trigger) erfolgen. Diese Trigger sind: Immunglobuline (zum Beispiel: IgE), Neuropeptide (z.B.: Substanz P), Zytokine, Peptide beziehungsweise Proteine (z.B.: Komplementsystem-Proteine), Antibiotika (z.B.: Calcium-Ionophor) aber auch Infektionen. Zu dem Aktivierungsprozess gehört per definitionem die auf die Stimulation folgende Degranulation mit der Freisetzung in Granula gespeicherter Mediatoren.

Eine Schlüsselposition bei dem Aktivierungsprozess spielt der tetramerische hochaffine IgE Rezeptor FcεRI[ 9], der aus einer IgE bindenden α-Kette, einer signalamplifizierenden β-Kette und zwei homologen signalübermittelnden γ-Ketten besteht[ 10, 11]. Letztere werden bisweilen auch als homodimere Untereinheit beschrieben. Über ITAMs (Immunotyrosine Based Activation Motifs) sind in Abhängigkeit vom Phosphorylierungszustand die Tyrosinkinasen Lyn und Syk an die β- beziehungsweise γ-Kette gebunden[ 12, 13]. Gehen nun die während der spezifischen Sensibilisierungsphase bei der Typ-I-Sofortreaktion von Plasmazellen produzierten Immunglobuline der Klasse E eine Bindung mit der α-Kette ein, so wird eine Signalkaskade ausgelöst[ 14]. Notwendige Voraussetzung hierfür ist die Quervernetzung der an Antigene gebundenen Moleküle auf der Mastzelloberfläche. Auch eine direkte Stimulation des Rezeptors, durch bivalente Antikörper kann eine Mastzellaktivierung bewirken.

Zu Beginn der Signalweiterleitung steht die Phosphorylierung der Tyrosinkinase Lyn, die nun ihrerseits Syk und Btk (Bruton’s tyrosine kinase) aktiviert[ 15-17]. Letztere sind in der Lage die Phospholipase Cγ (PLCγ) zu phosphorylieren, die so aus dem membranständigen Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat (PIP2), Inositoltriphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG) abspalten kann. IP3 bewirkt eine Kalziumfreisetzung aus intrazellulären Speichern, was eine Konzentrationserhöhung des Elektrolyts nach sich zieht[ 18]. Zusätzlich bindet Calcium an sogenannte CRAC-Kanäle (Calcium Release Activated Calcium), so dass diese geöffnet werden und Calcium entlang des Konzentrationsgefälles aus dem Extrazellulärraum einströmen kann[ 19]. Calcium aktiviert das frei im Zytoplasma vorliegende Calcineurin, welches so den phosphorylierten [Seite 4↓]Transkriptionsfaktor NF-AT (Nuclear Factor of Activated T-Cells) durch seine Bindung dephosphorylieren kann. Dieser Komplex vermag nun in den Zellkern einzudringen, wo sich das Calcineurin von NF-AT wieder trennt und zurück ins Zytoplasma wandert[ 20].

Die durch das DAG aktivierte Proteinkinase C kann, wie auch die Tyrosinkinase Btk, die MAPK-Kaskade (Mitogen Activated Protein Kinase) aktivieren. Bestehend aus gestaffelt angeordneten Kinasen ist diese Kaskade in der Lage Transkriptionsfaktoren wie AP1 (Activator Protein 1) so zu modifizieren, dass eine Translokation in den Nucleus möglich ist. Dort wird dann zusammen mit dem Transkriptionsfaktor NF-AT die Zytokinproduktion, beispielsweise von TNF-α, induziert.

Wie die Sekretion der präformierten in Granula gespeicherten Mediatoren im Einzelnen funktioniert, ist noch ungeklärt. Man geht heute jedoch davon aus, dass ein Calcium bindendes Protein CE, GTP bindende Proteine, wie Rac 1 und 2 und Cdc 42 aktiviert und so letztendlich die Fusion von Vesikel- und Zellmembran bewirkt. Eine Schlüsselrolle scheint dabei das Zusammenspiel von SNARE-Proteinen (Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachement protein receptor) zu haben, die sich auf beiden Zellstrukturen befinden (vesicle SNARE und target SNARE). Durch die Fusion beider Membranen werden nicht nur die gespeicherten Mediatoren ausgeschüttet, sondern auch die auf der Vesikelmembran befindlichen LAMPs (Lysosome Associated Membrane Proteins), zu denen CD107a, CD107b und CD63 gehören, vermehrt auf der Zelloberfläche exprimiert[ 21-24]. Über die Funktion dieser erst kürzlich im Rahmen der Mastzelldegranulation entdeckten Membranproteine ist man sich noch im Unklaren.

Neuere Forschungsergebnisse belegen, dass besonders Nervenendigungen die das Neuropeptid Substanz P freisetzen, Gewebe mit einer sehr hohen Mastzelldichte in ihrer Umgebung aufweisen[ 25-29]. Die direkte Wirkung auf Mastzellen mit der folgenden Degranulation und Histaminfreisetzung konnte ebenfalls nachgewiesen werden. Es ließ sich zeigen, dass niedrige Dosen des Neuropeptids (im picomolaren Bereich) über Neurokininrezeptoren (NK-Rezeptoren; bei Substanz P besonders der Nk1-Rezeptor) G-Proteine aktivieren und somit die Mastzelle stimulieren[ 30-33]. Bei Gabe höherer Dosen (im mikromolaren Bereich) erfolgt zusätzlich eine direkte Aktivierung des Pertussistoxin sensitiven G-Proteins an der Innenseite der Plasmamembran[ 34, 35]. Dieser Vorgang wird wahrscheinlich durch die spezielle Strukturformel von Substanz P (Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2) verursacht. In Untersuchungen mit modifizierten [Seite 5↓]Substanz P Molekülen konnte gezeigt werden, dass die histaminfreisetzende Aktivität bedingt ist durch die basische Nh2 Gruppe neben hydrophobe COOH Gruppe[ 36].

PKC

Abb. 1 : Schematische Darstellung zur Aktivierung der Mastzelle[37, 38]
(Abkürzungen: AP1 = Activator Protein 1; Btk = Bruton’s tyrosine kinase; DAG = Diacylglyzerin; IP3 = Inositoltrisphosphat; MAPK = Mitogen Activated Protein Kinase; NF-AT = Nuclear Factor of Activated T-cells; PIP2 = Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat; PKC = Proteinkinase C; PLCγ = Phospholipase Cγ).


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1.5  Die Mediatoren der Mastzelle

Neben der direkten Interaktion mit Effektorzellen vermag die Mastzelle über die Ausschüttung ihrer Mediatoren mit der näheren Umgebung zu kommunizieren. Diese Freisetzung gliedert sich in drei zeitlich aufeinander folgende Schübe, von denen der erste innerhalb von Minuten und der letzte innerhalb von Stunden stattfindet. Histamin, Proteoglykane und neutrale Proteasen liegen präformiert in der Mastzellgranula vor und können so direkt nach der Aktivierung sezerniert werden (erster Schub). Der sich anschließende zweite Schub zeichnet sich durch Lipidmediatoren aus, wobei aus membranständiger Arachidonsäure über die Cyclooxygenase Prostaglandine und über die Lipoxygenase Leukotriene synthetisiert werden. Die durch DNA Transkription gebildeten Zytokine entstehen in der Spätphase.

Gemeinsam ist den meisten Mediatoren, dass sich ihr Wirkort auf die Umgebung ihres Freisetzungsortes beschränkt, da sie im Blut relativ schnell abgebaut werden.

1.5.1 Die erste Phase der Mediatorfreisetzung

Die Granula der Mastzelle enthält Histamin, Tryptase, Chymase, Carboxypeptidase A, Cathepsin G, Heparin, Chondroitinsulfat E, Exoglykosidasen und TNF-α.

Das durch Decarboxylierung von Histidin entstehende Histaminliegt mit durchschnittlich 3-8 pg pro Mastzelle gebunden an Proteine oder Proteoglykane vor und kann nach Exozytose an spezifische Rezeptoren binden[ 7]. Dabei bewirkt die Aktivierung des sogenannten H1- Rezeptors eine Senkung des Blutdrucks, Erweiterung und Erhöhung der Durchlässigkeit der Blutgefäße, Erregung der glatten Darmmuskulatur, Kontraktion der Bronchien und die von H2-Rezeptoren eine Verstärkung der Magensaftsekretion und Herzfrequenzsteigerung[ 39]. Über die Interaktion von Histamin mit Nervenendigungen werden unerwünschte Wirkungen des biogenen Amins, wie Pruritus oder Schmerz ausgelöst.

Zu dem wichtigsten Vertreter der granulagebundenen Proteoglykane gehört Heparin, welches neben der antikoagulierenden Wirkung, Proteasen der MC stabilisiert und die biologische Aktivität vieler Enzyme beeinflusst.


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Der Gehalt an Tryptase in humanen Mastzellen variiert je nach Lokalisation. So beinhaltet die dermale Mastzelle durchschnittlich 35pg[ 40], was einem geschätzten Anteil von 20% am Gesamtproteingehalt entspricht, die Lungenmastzelle 10pg und die Vorhautmastzelle 36pg[ 40, 41].

Die Tryptase greift auf unterschiedlichste Art und Weise in den Entzündungsmechanismus ein. Sie steigert die Permeabilität der dermalen Kapillaren, fördert die Adhäsion beziehungsweise die Migration von Leukozyten, inaktiviert neurogene Peptide und erleichtert über eine gerinnungshemmende Wirkung den Plasmaeinstrom ins Gewebe. Auch ein Einfluss auf den Auf- und Umbau von Gewebe wird diskutiert. So hat die Serinprotease einen stimulierenden Effekt auf die Synthese und Sekretion von Typ I Kollagen und gilt als potenter Wachstumsfaktor für Fibroblasten, Epithel- und glatte Muskelzellen. Darüber hinaus kann sie Mitglieder der Familie der Matrix-Metalloproteasen aktivieren, die praktisch alle Bestandteile der extrazellulären Matrix degradieren können und in der Haut durch UV Strahlung und Zytokine reguliert werden. Im klinischen Alltag ist die Tryptase als Indikator für Mastzellaktivierung in Blut und Körperflüssigkeiten von Bedeutung, da sie eine längere Halbwertszeit als Histamin besitzt[ 42-46]. So kann beispielsweise bei einer anaphylaktischen Reaktion schon nach 15 Minuten ein erhöhter Tryptasespiegel nachgewiesen werden; Gipfel treten nach ein bis zwei Stunden auf und im Falle einer verzögerten Anaphylaxie sogar noch später.

Auch der Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) wird in nicht unerheblicher Weise in dieser ersten Phase freigesetzt und nimmt so eine Sonderstellung unter den Mediatoren ein, weil sein Hauptanteil in der Spätphase sezerniert wird. Seine Synthese erfolgt vorrangig in aktivierten Makrophagen, aber auch in T- und B- Lymphozyten, NK-Zellen, Endothelzellen, Mastzellen und Astrozyten[ 47]. Die biologisch aktive Form von TNF-α ist ein trimer strukturiertes, aus 157 Aminosäuren bestehendes Polypeptid, dass durch seine pleiotropen Funktionen imponiert. Es stimuliert die Immunantwort, sowie die Synthese von Zytokinen und Lymphokinen; es aktiviert katabolische Prozesse und Endothelzellen und Fibroblasten; es führt mit Interleukin-1 zu einer Gerinnungsaktivierung und hat eine direkte toxische Wirkung für einige Tumorzellen[ 48-53].


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Kommt es zu einer Überproduktion des Zytokins, so können daraus funktionelle Störungen in der Autoimmunantwort[ 54], Kachexie[ 55] oder ein septischer Schock[ 56, 57] resultieren.

1.5.2 Die zweite Phase der Mediatorfreisetzung

Die durch die Lipoxygenase aus Arachidonsäure entstehenden Leukotriene (zum Beispiel LTC4, LTD4, LTE4) vermögen ebenso wie Histamin die Bronchien zu kontrahieren, allerdings mit einer 10-1000 fach potenteren Wirkung[ 58]. Sie fördern die bronchiale Sekretion, steigern die Gefäßpermeabilität und induzieren Kontraktionen der glatten Muskulatur in Gefäßen und im Gastrointestinaltrakt. Zusammen mit den Prostaglandinen (zum Beispiel PGD2), die ebenfalls bei der Bronchokonstriktion und der vermehrten Schleimsekretion mitwirken, sind sie an der Chemotaxis beteiligt und können Neutrophile und Eosinophile Granulozyten aktivieren.

1.5.3 Die dritte Phase der Mediatorfreisetzung

In dieser Spätphase werden neben dem Fibroblast growth factor, dem Vascular endothelial growth factor und TNF-α auch Interleukine sezerniert, von denen IL-6 und IL-8 im Folgenden näher beschrieben werden.

Interleukin-6, auch B cell stimulatory factor -2 genannt, ist ein multifunktionales Protein, welches in seiner aktiven Form aus 184 Aminosäuren besteht und in seiner Tertiärstruktur ein Vier-Helix-Bündel zeigt. Die Synthese erfolgt beispielsweise durch Makrophagen, Monozyten, T- und B-Lymphozten, Keratinozyten und Mastzellen. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Immunantwort, bei der es die B-Zell Differenzierung und Antikörperproduktion stimuliert. T-Lymphozyten werden zu ihrer Produktion von Interleukin-2 und Interferon-γ angeregt und die Differenzierung zu zytotoxischen T-Zellen wird ebenfalls gefördert. Interleukin-6 induziert die Synthese und die Sekretion der Akute-Phase-Proteine in den Hepatozyten und auch in der Hämatopoese spielt es eine nicht unwichtige Rolle. So verkürzt es gemeinsam mit IL-3 die G0 Periode der hämatopoetischen Stammzellen und stimuliert das Wachstum von Blastenzellen[ 52, 59-61].


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Das wegen seiner Molekülgröße (je nach Syntheseort zwischen 69 und 79 Aminosäuren) und der Konservierung von vier verschiedenen Cysteinresten zur neutrophil-spezifischen CXC-Unterfamilie der Chemokine gehörende Interleukin-8 ist in erster Linie ein potenter Mediator für die neutrophile Chemotaxis[ 51, 62]. Es wird synthetisiert durch Makrophagen, T-Lymphozyten, eosinophilen Granulozyten, Mastzellen und anderen Zellen.

Tabelle 1 : Übersicht über die Mediatorenfreisetzung von dermalen Mastzellen, geordnet nach zeitlichem Verlauf
Kursiv: die in der Studie untersuchten Mediatoren

Phase der Mediatorenfreisetzung

Synthese

Mediator

Erste Phase

(wenige Minuten nach der Stimulation)

Präformiert und in Granula gespeichet

Histamin,

Tryptase, Chymase, Carboxypeptidase,

Heparin

(TNF- α )

Zweite Phase

(innerhalb von ungefähr 30 Minuten)

Aus Arachidonsäure über Cyclooxygenase

Prostaglandine

Aus Arachidonsäure über Lipoxygenase

Leukotriene

Dritte Phase

(innerhalb von Stunden)

Zytokinbildung über mRNA-Synthese

Interleukine:

IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13

TNF- α

1.6 Die Physiologie und Pathophysiologie der Mastzelle

Physiologischerweise kann die Mastzelle phagozytieren, also Antigene aufnehmen, und diese auf ihrer Oberfläche präsentieren. Hierbei spielt insbesondere der MHC II (Major Histocompatibility Complex) Rezeptor eine wichtige Rolle, der neben dem MHC I [Seite 10↓]Rezeptor, den ICAMs (Intercellular Adhesion Molecule) und mehreren Mitgliedern der CD (Cluster of Differentiation) -Nomenklatur (zum Beispiel CD63, CD107a und CD107b) auf Mastzellmembranen vorkommt[ 22, 23]. Unter diesem Gesichtspunkt wird die Interaktion zwischen Mastzellen und B-Lymphozyten diskutiert, bei der direkt, also ohne Beteiligung von T-Lymohozyten, eine Differenzierung zu Plasmazellen mit folgender Antikörperproduktion angeregt wird.

In der Pathophysiologie findet man die Mastzellen als Vermittler der anaphylaktischen Reaktion, die durch Hypersensitivität im Rahmen der allergischen Reaktion vom Typ I auftreten. Neben der anaphylaktischen Reaktion sind auch die allergische Rhinitis, das allergische Asthma und die Urtikaria mastzellassoziierte Erkrankungen, denen gemeinsam der IgE und FcεRI vermittelte Auslösemechanismus ist.

Aber auch bei einer Reihe von weiteren Entzündungsreaktionen, seien sie chronischer oder proliferativer Art, kann man die Zunahme von Mastzellen am Ort des Geschehens feststellen. Die mit einer Mutation am SCF Rezeptor assoziierten systemische Mastozytose gehört zu diesen Erkrankungen, genauso wie rheumatische Erkrankungen (die chronischen Polyarthritis und die Arthritis psoriatica) und einige fibrotische Erkrankungen (Lungenfibrose und zystische Fibrose).[ 63]

Die typische Mastzellvermehrung am Ort der Entzündung lässt sich mit einer gesteigerten Rekrutierung von Vorläuferzellen und deren Differenzierung, sowie mit einer verstärkten Migration aus benachbartem Gewebe erklären. Außerdem sollen auch reife Mastzellen über ein gewisses Proliferationspotenial verfügen.

1.7 Die Phototherapie

Bei leichten Verläufen mastzellassoziierter Erkrankungen werden zunächst Antihistaminika verabreicht, um symptombezogen zu therapieren. In schwereren Fällen (quälender Juckreiz, Atemnot, Übelkeit, Hypotonie) sind Kortikosteroide hoher Dosierung und gegebenenfalls Adrenalin angezeigt. Jedoch ist bei länger andauernder systemischer Gabe von Kortikosteroiden der Umfang von möglichen Nebenwirkungen beachtlich. So können beispielsweise Osteoporose, Diabetes mellitus, Hypertonie, [Seite 11↓]Stammfettsucht, Muskel- und Hautatrophie, Ödemausbildung und bei Kindern Wachstumsverzögerungen auftreten. Zudem steigt wegen der allgemeinen immunsuppressiven Wirkung die Infektanfälligkeit, das Risiko für maligne Neoplasien und die Ausbreitung opportunistischer Keime.

Unter diesem Gesichtspunkt erscheinen alternative Möglichkeiten, unter denen eine Kortikosteroiddosierung reduziert werden kann um so interessanter. Neben allgemeinunterstützender Maßnahmen, wie Diät, Klima, Kleidung, Wohnhygiene und Berufsberatung hat nicht selten die UV Therapie eine Besserung des Hautbefundes erzielt. Hierbei sollte neben Stadium und Schweregrad der Erkrankung auch die Art der Bestrahlung berücksichtigt werden. So zeigt sich beispielsweise, dass bei der akut exazerbierten atopischen Dermatitis[ 64-67] und auch bei der Sklerodermie[ 68] das längerwellige UVA-1 Licht (340-400 nm) seine Anwendung findet. Bei der chronischen moderatenen Verlaufsform der atopischen Dermatitis erzielt die UVB Bestrahlung (280-315 nm) die besten Ergebnisse und die PUVA-1 Therapie zeigt sich besonders wirkungsvoll bei der Bekämpfung von psoriatischen Erkrankungen. Auch polymorphe Lichtdermatosen, der Lichen ruber planus, die Mastozytose, die Urticaria pigmentosa, die Mycosis fungoides und andere niedrig maligne T-Zell-Lymphome der Haut können mit PUVA-1 behandelt werden. Man hat hierbei die Möglichkeit, den für die PUVA-1 Bestrahlung notwendigen Photosensibilisator 8-Methoxypsoralen (8-MOP) lokal und somit sehr gezielt anzuwenden oder aber systemisch zu verabreichen.

1.8 Die Wirkmechanismen der UVB-, UVA-1- und PUVA-1-Therapie

Die Wirkmechanismen der Phototherapie haben sich als äußerst vielfältig erwiesen. So können Schäden an der Zellmembran, der DNA und von einigen Transkriptionsfaktoren beobachtet werden. Des weiteren findet sich im bestrahlten Gewebe eine veränderte Zytokinzusammensetzung, die die Interaktion verschiedenster Zelltypen beeinflusst.

Die einzelnen Bestrahlungsarten verfügen über unterschiedliche Angriffspunkte. UVB mit einer Wellenlänge zwischen 290 und 315 nm erreicht vorrangig Zellverbände der [Seite 12↓]Epidermis, während das längerwellige UVA-1 mit 315 bis 400 nm verstärkt auf die Dermis einwirkt[ 69].

Betrachtet man die durch unterschiedliches UV Licht bestrahlten Zellverbände genauer, so sind die strukturellen Veränderungen ähnlich. Die DNA wird in Form von Pyrimidindimeren geschädigt[ 70], da diese Photoprodukte RNA- und DNA-Polymerasen blockieren und potentiell mutagen sind[ 71]. Auf diesen durch UV Belastung entstandenen Schaden kann die Zelle mit Schutzmechanismen reagieren[ 72-76]. Einer ist die Produktion des Tumor-Suppressor-Proteins p53, dessen Funktion darin besteht, den weiteren Verlauf der Zelle inklusive der Einleitung der Apoptose zu bestimmen.

Ein weiterer Abwehrmechanismus ist folgender: die blockierte Polymerase kann das Ausschneiden des entsprechenden Nukleotids einleiten, so dass bei rechtzeitiger Elimination der fehlerhaften DNA-Sequenz der Entstehung eines Tumors vorgebeugt werden kann (NER = Nucleotide Excision Repair)[ 77].

Wegen seiner Wellenlänge kann UVB direkt von der DNA absorbiert werden und sie daher unmittelbar schädigen. UVA-1 hingegen wird nur zu einem geringen Teil absorbiert und führt eher indirekt zu einer Störung des Erbgutes. Es werden reaktive Sauerstoffmoleküle wie Hydroxylradikale und Singulett-Sauerstoff gebildet[ 78], die bei unzureichend vorhandener Schutzmechanismen, wie Antioxidantien, die Zelle in einen Zustand des oxidativen Stresses befördern[ 79]. Hierdurch kann es zur Oxidation von Membranlipiden kommen, was wiederum den Verlust der Membranintegrität und -funk-tion nach sich zieht. Als Nachweis dieser Störung kann die Laktatdehydrogenase (LDH) herangezogen werden, die als stabiles zytoplasmatisches Enzym in nahezu allen Zellen vorhanden ist und wegen der nicht mehr intakten Membran extrazellulär nachweisbar wird.

Der oxidative Stress kann Schäden der DNA hervorrufen, die Transkription und Replikation unterbrechen und so Mutationen induzieren[ 80]. Auch kann auf den oxidativen Stress eine Proteolyse des Eisenspeicherproteins Ferritin folgen[ 81]. Daraus resultiert eine ansteigende intrazelluläre Konzentration von freiem Eisen mit negativen Folgen für die Zelle. So kann Eisen als Katalysator in Reaktionen zwischen reaktiven Sauerstoffspezies und Biomolekülen fungieren, wodurch es beispielsweise zu Lipidperoxidationen kommen kann[ 82-84].


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Eine dritte Form der Bestrahlung stellt die PUVA-1 Therapie da. Hierbei wird vor der Bestrahlung mit UVA-1 ein Photosensibilisator, meistens 8-Methoxypsoralen (8-MOP), entweder lokal aufgetragen oder oral verabreicht. Es sind zweierlei Effekte durch die Photoaktivierung mit PUVA-1 nachgewiesen. Zum einen entstehen Quervernetzungen der einzelnen DNA Stränge und zum anderen entstehen zwischen dem aktivierten 8-MOP und den Pyrimidinbasen der DNA Photoaddukte[ 85-87]. Daraus resultiert eine Hemmung der DNA Synthese und der Zellproliferation. Außerdem kann PUVA-1 wie auch UVA-1 durch oxidativen Stress Schäden an der DNA herbeiführen. Für die Bestimmung des Ausmaßes der Störung kann die gebildete Menge an 8-Hydroxy-2’Desoxyguanosin herangezogen werden[ 88].

Die aufgeführten Veränderungen, die durch die drei Bestrahlungsarten entstehen können, zeigen sich bei einer Vielzahl unterschiedlichster Zellarten. So werden nicht nur Mastzellen, sondern auch andere immunologisch kompetente Zellen, wie Monozyten, Keratinozyten, Natürliche Killerzellen(NK-Zellen), Langerhanszellen und T-Zellen in ihrer gegenseitigen Interaktion beeinflusst[ 89].

Aus diesen komplexen Zusammenhängen, die einerseits die vielfältigen Wirkmechanismen und andererseits die Wechselwirkungen unterschiedlichster Zellarten umfassen, resultiert letztendlich der Erfolg der Bestrahlungstherapie.


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31.01.2005