Zusammenfassung

Die Aufrechterhaltung einer Homöostase zwischen Inflammation und Antiinflammation ist für den menschlichen Organismus von großer Bedeutung. Der Einsatz der Herzlungenmaschine in der Herzchirurgie führt durch die Induktion der Sekretion von proinflammatorischen Mediatoren im allgemeinen zu einer systemischen Entzündung (SIRS). Damit einhergehend kommt es zur Sekretion antiinflammatorischer Mediatoren, die zusammen mit dem operativen Stress eine systemische Antiinflammation (CARS) induzieren. Das Gleichgewicht zwischen Inflammation und Antiinflammation kann derart gestört werden, dass letztere überwiegt und den Patienten anfällig macht für sekundäre Infektionen, die die Kosten erhöhen und zur Sepsis führen können. Septische Krankheitsbilder zählen zu den häufigsten Todesursachen auf nicht-kardiologischen Intensivstationen mit jährlichen Kosten in Milliardenhöhe. Für die klinische Prophylaxe und die rechtzeitige Einleitung der Therapie ist gerade die Früherkennung von größter Wichtigkeit. Bei der Suche nach neuen, potenten Infektionsmarkern ist das Verständnis der immunologischen Grundlagen von großer Bedeutung.

In einer prospektiven Kohortenstudie von Risikopatienten (Alter >70 Jahre und/oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion <25 %) nach Herzchirurgie sollte untersucht werden, ob

  1. das Modell „systemische Immunaktivierung – Gegenregulation mit Immundepression – hohe Infektanfälligkeit“ an diesem Patientenkollektiv bestätigt werden kann,
  2. es Marker gibt, die mit hoher Wahrscheinlichkeit postoperative infektiöse Komplikationen bei diesen Patienten frühzeitig vorhersagen können,
  3. diese Marker ein höheres diskriminatives Potenzial hinsichtlich der Entwicklung postoperativer infektiöser Komplikationen besitzen als konventionelle Routine-Marker wie SIRS oder CRP.

Die Patienten wurden vom 1. bis zum 3., wenn möglich bis zum 6. postoperativen Tag beobachtet.

Die Ergebnisse zeigen, dass alle Patienten postoperativ eine systemische Aktivierung des Immunsystems aufwiesen, die sich in der Erhöhung von total-IL-8 (nach Lyse der Erythrozyten), LBP, CRP und IL-6 im Plasma, sowie in einer vermehrten Neutrophilenaktivierung (ex vivo Elastase-Sekretion und neutrophile CD64-Expression) niederschlug. Eine Erniedrigung der leukozytären mRNA-Expression von Rantes und IL-8 deutet an, dass die Blutleukozyten nicht die (alleinigen) Produzenten für die proinflammatorischen Faktoren sind. Als Zeichen ausgeprägter Immundeaktivierung und –depression zeigten die Patienten eine allgemein erniedrigte Expression von monozytärem HLA-DR und CD86, ebenso wie eine Erniedrigung der ex vivo TNF-α-Produktion. Außerdem wiesen die Patienten erhöhte Plasma-IL-10-Spiegel und eine erhöhte leukozytäre mRNA-Expression von IL-10 und SOCS-3 auf.

Korrelationsanalysen und nonparametrische Varianzanalysen bestätigten den Zusammenhang zwischen hohen Werten in den Immunaktivierungsmarkern am Tag 1 postoperativ und niedrigerer monozytärer HLA-DR-Expression im 6-tägigen postoperativen Verlauf.

Patienten, die im postoperativen Verlauf Infektionen entwickelten, wiesen signifikant höhere Spiegel vor allem an total-IL-8 und PCT auf und zeigten eine höhere ex vivo Elastase-Produktion und eine höhere neutrophile CD64-Expression. Dementsprechend waren bei diesen Patienten die monozytäre HLA-DR-Expression und die ex vivo TNF-α-Produktion stark erniedrigt, bei erhöhten IL-10-Plasma-Spiegeln. Insofern kann das Modell „systemische Immunaktivierung – Gegenregulation mit Immundepression – hohe Infektanfälligkeit“ an diesem Patientenkollektiv als bestätigt angesehen werden. ROC-Analysen von diesen Markern am Tag 1 ergaben ein deutlich höheres diskriminatives Potenzial für die Prädiktion von postoperativer Infektion im Vergleich zum CRP und zu SIRS-Kriterien. Monozytäres HLA-DR am Tag 1 erreichte eine AUC von 0,75, total-IL-8 kam auf 0,73, ex vivo Elastase erreichte 0,72, PCT und Plasma-IL-10 erreichten jeweils 0,68. Dagegen konnte CRP am Tag 1 nicht signifikant zwischen Patienten mit versus ohne Infektion im postoperativen Verlauf unterscheiden, mindestens 2 positive SIRS-Kriterien erreichten eine AUC von nur 0,66. Für die Prädiktion von mikrobiologisch bestätigter Infektion (unter Ausschluss der Patienten lediglich mit klinischem Verdacht auf Infektion) betrug die AUC für monozytäres HLA-DR 0,85, für PCT 0,77, für total-IL-8 und Plasma-IL-10 jeweils 0,76. Für die Prädiktion von Infektion mindestens 24 Stunden vor ihrer klinischen Manifestation (Tag 1-Werte der Marker bezüglich Infektion ab Tag 2, unter Ausschluss derjenigen Patienten mit einer Infektion am Tag 1) erreichte das monozytäre HLA-DR eine AUC von 0,72 und ex vivo Elastase 0,68.

Diese Ergebnisse belegen das hohe diskriminative Potenzial einiger gemessener Parameter. Vor allem das monozytäre HLA-DR ist den konventionellen Infektionsmarkern eindeutig überlegen. Somit stellen die Ergebnisse einen wichtigen Beitrag bei der Suche nach neuen, potenten Infektions- / Sepsismarkern dar.

Die Verwendung hochstandardisierter Messverfahren (QuantibriteTM-Standard-Beads für die Bestimmung der Oberflächenmoleküle und die Verwendung des semi-automatischen IMMULITE®-Systems für einige der untersuchten löslichen Faktoren) macht eine bessere Quantifizierung der Störung der Homöostase zwischen Inflammation und Antiinflammation möglich und erfüllt eine wichtige Voraussetzung für die Etablierung dieser neuen Marker in der Klinik. Damit ist eine wichtige Basis für gezielte Interventionsstudien an auf diese Weise identifizierten Risikopatienten geschaffen.


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11.04.2006