Grundlagen

Einleitung

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Grundsätzlich ist im menschlichen Organismus die Aufrechterhaltung von Homöostase in zahlreichen physiologischen Systemen von fundamentaler Bedeutung. Ein Ungleichgewicht zwischen den beteiligten Komponenten kann zu pathologischen Zuständen führen, die den Organismus gefährden und unter Umständen vital bedrohen können, indem wichtige physiologische Funktionen nicht mehr erfüllt werden können.

So muss beispielsweise durch die Regulation des Blutdruckes (unter anderem über Barorezeptor-Reflexe unter Einbeziehung des autonomen Nervensystems) gewährleistet werden, dass unter verschiedenen physiologischen und pathosphysiologischen Bedingungen der Kreislauf weder stark hypoton wird, was beispielsweise zu orthostatischen Problemen oder gar Organ-Ischämien führen würde, noch dass es zu hypertensiven Entgleisungen kommt, was im Extremfall fatale Konsequenzen (zum Beispiel intrazerebrale Blutungen) haben kann. Das Gerinnungssystem unterliegt durch Aktivierung / Deaktivierung spezieller Faktoren einer äußerst sensiblen Regulation, die unter physiologischen Bedingungen ein Gleichgewicht zwischen notwendiger Koagulation und ebenso notwendiger Antikoagulation, sowie zwischen Fibrinolyse und Antifibrinolyse sicherstellt. Gerät dieses Gleichgewicht ins Wanken, kann zum einen eine übermäßige Blutungsneigung, zum anderen eine übermäßige Gerinnung folgen, wobei beide Zustände fatale Konsequenzen haben können. Weitere Beispiele sind der Säure-Basen-Haushalt, der durch Puffersysteme des Blutes, durch die Atmung und die Nierenfunktion in engen Grenzen konstant gehalten werden muss, und der Hormonhaushalt, der in vielen Fällen einer sekretions-hemmenden Feedback-Kontrolle (Kontrolle durch negative Rückkopplung) unterliegt; die Liste ließe sich beliebig fortsetzen.

Nichtsdestotrotz kann das Umschlagen solcher Gleichgewichte auf die eine oder andere Seite vorrübergehend physiologisch „gewünscht“, also notwendig sein, um die Körperfunktionen notwendigerweise an bestimmte Umwelt- oder pathologische Bedingungen temporär anzupassen (zum Beispiel Blutdruck-Steigerung unter körperlicher Aktivität, Überwiegen der lokalen prokoagulatorischen Aktivität bei Blutungen, und andere), allerdings zeichnen sich solche Zustände in aller Regel dadurch aus, dass sie zeitlich und / oder lokal begrenzt bleiben, so dass das Gleichgewicht zwischen den Komponenten des Systems, die Homöostase, bald wieder hergestellt ist.

Homöostase von Inflammation und Antiinflammation

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Das Phänomen der physiologisch notwendigen Aufrechterhaltung einer Homöostase lässt sich nach heutigem Stand der Wissenschaft in ähnlicher Weise auf das „Wechselspiel“ zwischen Entzündung (Inflammation) und Entzündungshemmung beziehungsweise Entzündungs-Gegenregulation (Antiinflammation) übertragen [1].

Auf unterschiedliche schädigende Reize (chemische, physikalische Noxen, Eindringen von mikrobiellen Erregern, Gewebsnekrosen, endogene Noxen) reagiert der menschliche Organismus mit einer gewünschten, physiologischen Entzündungs-Antwort, um das Ausmaß lokal zu begrenzen und Schaden für den gesamten Organismus abzuwenden [2,3]. Erreicht der Entzündungsprozess systemisches Niveau, so spricht man vom „Systemic Inflammatory Response Syndrome“ (SIRS) [4,5], einer allgemeinen systemischen Entzündung, die den Blutkreislauf erreicht hat und sich klinisch in allgemeinen Krankheitszeichen (Fieber, Krankheitsgefühl) und paraklinischen Befunden (zum Beispiel Erhöhung von Leukozyten im Blut und C-reaktivem Protein (CRP)) niederschlägt. Dieses Stadium der Entzündung besitzt per se Krankheitswert und kann zu irreversiblen Organschäden führen [1,6,7].

Begleitet wird dieses Syndrom von einer Gegenregulation, die eine überschießende Entzündung verhindern soll: „Compensatory Antiinflammatory Response Syndrome“ (CARS) [1,7]. Durch die physiologisch sinnvolle Entzündungshemmung wird jedoch gleichfalls die Fähigkeit des Organismus eingeschränkt, Krankheitserreger abzuwehren und Gewebe zu reparieren. Im Zustand der Homöostase befinden sich diese beiden Gegenspieler im Gleichgewicht, ein Überwiegen der einen oder anderen Seite führt unter Umständen zu lebensbedrohlichem Schock oder zu ungehinderter Ausbreitung bereits vorhandener oder neu aufgetretener opportunistischer Erreger [1,7,8].

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Insofern ist auch in bezug auf Entzündung / Anti-Entzündung ein ausgewogenes Gleichgewicht, eine Homöostase, von fundamentaler Bedeutung, was in den folgenden Ausführungen verdeutlicht und konkretisiert werden soll.

1.1 SIRS – CARS – MARS

Die Prozesse im Rahmen einer systemischen Immunreaktion zeichnen sich durch das komplexe Zusammenwirken einer Vielzahl von löslichen Mediatoren, intrazellulären Faktoren und membran-gebundenen Molekülen aus, deren Verständnis für Diagnostik und Therapie von kritisch Kranken, vor allem nach größeren operativen Eingriffen, entscheidend ist.

Systemische Entzündung und Sepsis

Eine systemische Entzündungsreaktion des Körpers, SIRS, kann durch zahlreiche Stimuli verursacht werden. Dazu zählen neben lokal nicht zu beherrschenden Infektionen auch nicht-infektiöse Ursachen wie schwere Traumata, große Operationen, Strahlenschäden, Verbrennungs-Verletzungen, sterile Pankreatitis und der Einsatz der Herzlungenmaschine (HLM) (siehe Kapitel 1.3), worauf der Körper mit der Initiierung einer Entzündungskaskade im Rahmen der angeborenen, unspezifischen Immunität reagiert [2,4,5]. Die systemische Entzündungsantwort auf eine Infektion wird als Sepsis bezeichnet und entspricht im Endstadium (Septischer Schock / Multiorganversagen (MOV)) der schwersten Form einer Infektion [6].

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Sepsis und Septischer Schock zählen heutzutage zu den häufigsten Todesursachen auf nicht-kardiologischen Intensivstationen; die medizinischen Fortschritte bei der Behandlung von früher nicht behandelbaren Erkrankungen und speziell die Intensivmedizin führen zu zunehmender Inzidenz und Prävalenz dieser Krankheitsbilder. Allerdings sind diese laut der Deutschen Sepsis-Gesellschaft e.V. entgegen ihrer beträchtlichen klinischen Relevanz und gesundheitsökonomischen Bedeutung in den medizinischen Fachgesellschaften nicht adäquat repräsentiert [9]. In Nordamerika beträgt die jährliche Inzidenz für Schwere Sepsis circa 300/100.000 Einwohner und liegt damit höher als die Inzidenzen für Darm- oder Brustkrebs [10]. Die Mortalität ist vergleichbar mit der durch akuten Herzinfarkt, in den USA circa 200.000 pro Jahr. In Deutschland werden die Kosten für septische Krankheitsbilder auf mehrere Milliarden Euro pro Jahr geschätzt, mit durchschnittlichen Behandlungskosten von über 20.000 Euro pro Patient [11].

Bei einer Sepsis kommt es durch Bestandteile aus der Wand gram-negativer Bakterien (Lipopolysaccharide (LPS) = Endotoxin) beziehungsweise gram-positiver Bakterien (Peptidoglykane und Lipoteichonsäuren) oder auch durch Pilzstrukturen zur Aktivierung von Immunzellen (Monozyten / Makrophagen, Lymphozyten, Natürliche Killer (NK)-Zellen, neutrophile Granulozyten) und Endothelzellen, sowie vom Gerinnungs- und Komplementsystem [12].

Am besten untersucht ist die Reaktion des Immunsystems auf bakterielle Endotoxine, die im Blut an das von Hepatozyten gebildete LPS binding Protein (LBP) binden, und als LPS-LBP-Komplex an das auf der Oberflächenmembran von Monozyten / Makrophagen gelegene und als Komplex mit dem Toll Like Receptor (TLR)-4 vorliegende Oberflächenmolekül Cluster of Differenciation (CD) 14 (sogenannter „Pattern Recognition Receptor“) andocken [12]. Dies führt zu einer Aktivierung der Monozyten / Makrophagen über eine intrazelluläre Signalkaskade, an deren Ende über eine Aktivierung des Nuclear Factor (NF)-κB die Expression und Sekretion von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α, Interleukin (IL)-1β und IL-6 steht, jene Zytokine, die als zentrale Mediatoren der proinflammatorischen Antwort bis hin zum Septischen Schock gelten. Sie sind an der Entwicklung allgemeiner Krankheitssymptome wie Fieber und Schwächegefühl beteiligt und induzieren die Bildung von Akut-Phase-Proteinen (zum Beispiel CRP, Fibrinogen, LBP, Mannose binding Protein (MBP)) in der Leber. Akut-Phase-Proteine werden unter anderem infolge großer Traumata, Verbrennungsverletzungen und systemischer Entzündungsreaktionen gebildet und sind maßgeblich an der Erhöhung der Erythrozyten-Sedimentationsrate (Blut-Senkungsgeschwindigkeit (BSG)) beteiligt. Im Falle des CRP wird durch Opsonierung die Phagozytose begünstigt [2,12,13].

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Weitere wichtige Substanzen, die im Rahmen einer proinflammatorischen Antwort von aktivierten Monozyten / Makrophagen gebildet werden, sind unter anderem Substanzen mit Wirkung auf den Tonus glatter Gefäßmuskulatur (zum Beispiel Eikosanoide, NO), Stoffe mit dem Potenzial Zellen abzutöten (zum Beispiel reaktive O2-Radikale), Substanzen, die das Gerinnungssystem aktivieren (zum Beispiel Plättchen-aktivierender Faktor (PAF)), und zahlreiche weitere Mediatoren. Aktivierte Endothelzellen produzieren neben IL-1β und IL-6 chemotaktische Zytokine wie zum Beispiel IL-8, welches über die Entstehung eines Konzentrationsgradienten zwischen Infektionsherd und Peripherie Entzündungszellen „anzulocken“ vermag („Homing“ von zum Beispiel neutrophilen Granulozyten), und ebenfalls NO [2,7,12]. Aktivierte neutrophile Granulozyten produzieren ebenfalls eine Vielzahl chemotaktisch und zytotoxisch wirkender Substanzen entsprechend ihrer Funktion als Phagozyten, sowie Proteasen (zum Beispiel Elastase), die dazu dienen, Reste abgestorbener Zellen zu zersetzen [2,14,15]. Außerdem lassen sich zahlreiche Veränderungen in der Dichte bestimmter Oberflächen-Proteine von Immunzellen nachweisen, so zum Beispiel von CD11b (Bindung dieses Integrins an seinen auf aktivierten Endothelzellen exprimierten Liganden Intercellular Adhesion Molecule (ICAM)-1 führt zum „Homing“ (und damit zur Akkumulation) im Entzündungsherd) [16,17,18,19,20,21,22], CD64 (FcγR-I, derjenige mit der höchsten Affinität zum Immunglobulin (Ig) G unter den drei wichtigsten Fcγ-Rezeptoren) [22,23,24,25,26], und andere.

Diese Immunprozesse können als systemische inflammatorische Antwort auf eine Infektion (Sepsis) zu Organdysfunktion bis hin zum MOV führen (Schwere Sepsis und Septischer Schock, siehe Kapitel ) [4,5].

In der Tat gibt es Belege für eine Progression vom sterilen SIRS über Sepsis, Schwere Sepsis bis zum Septischen Schock, sowohl klinisch als auch auf Zytokinebene (siehe Kapitel 1.2) [27,28]. Große Probleme bei der Behandlung von Patienten im Septischen Schock bereitet das Versagen einzelner oder auch mehrerer Organsysteme, was häufig in einen letalen Ausgang mündet. Die Mechanismen, die zum Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS) / MOV führen, waren lange Zeit unklar, beziehungsweise sind auch heute noch nicht komplett verstanden. Man kann mit einiger Sicherheit Organschäden auf direkte Wirkungen einiger genannter Zytokine zurückführen, sowie auf O2-Mangelzustände infolge Hypoperfusion und durch kleinste Fibrin-Gerinnsel (durch Gerinnungs-Aktivierung), O2-Mangel infolge starker Vasodilatation durch NO, auf Effekte durch PAF, Prostaglandine, Histamin, reaktive Sauerstoffradikale und Proteasen aus aktivierten Phagozyten (zum Beispiel Elastase), und andere [4,5,6,7,12]. Außerdem könnte eine Rolle spielen, dass aktivierte Granulozyten durch hohe systemische IL-8-Spiegel und den dadurch bedingten Wegfall des Konzentrationsgradienten zwischen Infektionsherd und Peripherie weniger stark zum Infektionsherd als ihrem eigentlichen „Einsatzort“ geleitet werden und auf diese Weise Schäden an anderen Organen mit verursachen. (H.D. Volk, persönliche Mitteilung). In einer Studie konnte gezeigt werden, dass in vitro die chemotaktische Funktion von IL-8 für Neutrophile bei Septikern im Vergleich zu gesunden Kontrollen signifikant reduziert war [29].

Systemische Antiinflammation

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Da die übermäßige systemische Entzündung mit ihren Entzündungsmediatoren ursächlich für den schlechten Verlauf septischer Patienten zu sein schien, wurden viele Hoffnungen mit der Entwicklung von Medikamenten verbunden, die die Entzündungskaskade durch Blockierung zentraler Zytokine und Bakterienbestandteile stoppen sollten, zum Beispiel mit Antikörpern gegen TNF-α, LPS, und andere. Fast sämtliche Studien konnten allerdings keinen positiven Effekt zeigen, manche Substanzen schienen die Letalität sogar zu erhöhen [30,31].

Grund hierfür war die aus heutiger Perspektive zu einseitige Sicht dessen, was im Rahmen einer systemischen Entzündungsantwort auf Infektion im Körper passiert. Man vernachlässigte ein weiteres Phänomen im Krankheitsverlauf einer Sepsis: die bereits erwähnte Gegenregulation einer Entzündung, die auf systemischem Niveau als systemische Antiinflammation imponiert („Compensatory Antiinflammatory Response Syndrome“ (CARS)) [1,7,8,12]. Physiologischerweise dient sie dazu, einer in Gang gesetzten Entzündungskaskade entgegenzuwirken, den Organismus somit vor übermäßiger, unkontrollierter Inflammation zu schützen. Als Mediatoren fungieren dabei vor allem IL-10, löslicher TNF-α-Rezeptor (sTNF-α-R), IL-1-Rezeptor-Antagonist (IL-1-RA) und Transforming Growth Factor (TGF)-β, IL-4, Prostaglandin (PG)-E2 sowie Stresshormone wie Adrenalin und Glukokortikoide [1,7,8,12,32]. Erwähnenswert in diesem Zusammenhang ist die Tatsache, dass sich die systemische Antiinflammation aus zwei Komponenten zusammensetzt: zum einen auf direkter Ebene der Entzündungszellen als Gegenregulation infolge systemischer Entzündung, und zum anderen indirekt durch die Induktion und Wirkung von Stresshormonen / -mediatoren.

Die Immunantwort des Organismus auf eine schwere Infektion wird somit als ein zweiphasiges Konzept verstanden, mit einer initialen systemischen Inflammation (SIRS), die einhergeht mit einer systemischen Antiinflammation (CARS), wobei beide Phänomene überlappend vorliegen. Mit zunehmender Zeit dominiert dann das CARS (Abbildung 1) [1,7,8,12]. Bone nannte dieses Nebeneinander von systemischer Inflammation und Antiinflammation „Mixed Antagonistic Response Syndrome“ (MARS) [1].

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Abbildung 1 : Nach schwerer Infektion, Trauma oder großer Operation kommt es zunächst zu einer Phase mit dominierender systemischer Immunaktivierung (SIRS), gefolgt von beziehungsweise einhergehend mit einer Phase dominierender Antiinflammation (CARS), in der der Patient einer erhöhten Infektanfälligkeit ausgesetzt ist. (In Anlehnung an Tom van der Poll, Lancet Infect Dis, 2001 [30])

Immundepression

Man erkannte, dass bei Patienten nach ausgeprägter Immunaktivierung (SIRS) die Fähigkeit einiger Immunzellen, inflammatorisch zu reagieren, stark reduziert war. So zeigten in zahlreichen Sepsisstudien Monozyten eine stark verminderte Expression des Humanen-Leukozyten-Antigens (HLA)-DR, ein Protein, das für die Präsentation exogener Peptid-Antigene im Rahmen der erworbenen, spezifischen Immunität verantwortlich ist [2]. Eine persistierende Reduzierung der monozytären HLA-DR-Expression führte zu einer Art immun-paralytischem Zustand. Dieser wurde zuerst an organtransplantierten Patienten beobachtet („Immunparalyse“, Volk et al. [33]), später aber auch bei intensivmedizinischen nicht-transplantierten Patienten, wo er mit signifikant schlechterem Krankheitsverlauf und höherer Anfälligkeit für septische Komplikationen einherging [8,33,34,35,36,37,38,39]. Ebenso reduziert war das Potenzial von Monozyten, nach ex vivo LPS-Stimulation TNF-α zu produzieren, eine Fähigkeit, die man für bedeutend hinsichtlich adäquater Immunreaktion auf pathogene Stimuli (zum Beispiel Mikroorganismen) im Rahmen der unspezifischen, angeborenen Immunreaktion hält [34,40,41,42,43,44].

Man nimmt heute an, dass die Imbalance zwischen Immunaktivierung und Immundepression zugunsten letzterer ursächlich beteiligt ist an der hohen Letalität septischer Krankheitsverläufe, indem wichtige Funktionen proinflammatorischer Zytokine supprimiert werden, die im Rahmen der Abwehr des zu Grunde liegenden Infektes oder neu auftretender nosokomialer Infekte wichtig sind, trotz der in den obigen Ausführungen beschriebenen schädigenden Wirkungen. Vor diesem Hintergrund erscheinen jene im vorherigen Abschnitt erwähnten Studien, in denen bei Septikern beispielsweise TNF-α oder LPS geblockt wurde, in einem anderen Licht. So sei auf die physiologische Bedeutung der proinflammatorischen Mediatoren in bezug auf Wundheilung hingewiesen, beziehungsweise wird bei der Reparation von Organschäden durchaus eine positive Rolle der proinflammatorischen Zytokine gesehen [7,30]. Verabreichung von Interferon (IFN)-γ, einem potenten immunstimulierenden Zytokin, führte in einer nicht-kontrollierten nicht-randomisierten Pilot-Studie bei Sepsis-Patienten zu einer schnelleren Erholung der stark erniedrigten monozytären HLA-DR-Expression und ex vivo TNF-α-Produktion, mit deutlichen Hinweisen für eine verbesserte Erholung von der Sepsis [34].

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Die Herunterregulierung von monozytärem HLA-DR und die Erniedrigung der ex vivo TNF-α-Produktion erfolgen unter anderem unter dem Einfluss von IL-10 [41,43,45,46]. Dabei wird IL-10 zum einen als direkte Gegenregulation im Rahmen inflammatorischer Reize gebildet. Zum anderen wird über die unter „inflammatorischen Bedingungen“ aktivierte Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HPA)-Achse und über das autonome Nervensystem die IL-10-Sekretion (vor allem in der Leber) gesteigert. Interessant scheint ferner die Tatsache, dass IL-10 sowohl durch Aktivierung des sympathischen Anteils des autonomen Nervensystems unter dem Einfluss von Katecholaminen, als auch über eine Aktivierung des parasympathischen Nervensystems (Nervus vagus) verstärkt sezerniert wird [32,47,48,49,50].

1.2 Klinische Definitionen

Lange Zeit bereiteten unterschiedliche klinische Definitionen für das Vorliegen einer systemischen Entzündungs-Antwort auf eine Infektion Schwierigkeiten. Es gab keine eindeutigen Kriterien, wann genau man von einer „Sepsis“ sprechen konnte; klar war, dass die unkontrollierte systemische Infektion größte Probleme bereitete in der Behandlung von ITS (Intensivstations)-Patienten, sei es in Form einer primären Infektion als Ursache für die Intensivpflichtigkeit, oder in Form einer sekundären Infektionen als Komplikation bei kritisch Kranken. Aufgrund hoher Letalität, diesbezügliche Prozentangaben lagen meist im zweistelligen Bereich, und von Fortschritten im Verständnis der systemischen Immunantwort als eine Art eigenständiges Krankheitsbild, schien der Versuch angezeigt, für in der Literatur häufig verwendete Begriffe wie zum Beispiel SIRS, Sepsis, septisches Syndrom, Septikämie klare Definitionen festzulegen.

Im Jahre 1992 wurde ein Bericht der ACCP/SCCM Consensus Conference veröffentlicht, in dem dieser Versuch unternommen wurde [4]. Die darin enthaltenen Definitionen dienten in den folgenden Jahren in zahlreichen Studien als Grundlage für Patienteneinteilungen. Demnach spricht man bei einem Patienten

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● von einem „SIRS“, wenn mindestens zwei der folgenden vier typischen Symptome (möglichst für >24h) vorliegen:

  

○ Hyperthermie >38°C oder Hypothermie <36°C

  

○ Herzfrequenz >90 Schläge / Minute

  

○ Atemfrequenz >20 / Minute oder arterieller CO2-Partialdruck (Pa(CO2)) <32 mmHg

  

○ Leukozytose >12 oder <4 GPT / L oder >10 % unreife Vorläuferzellen

 

● von einer „Sepsis“, wenn ein SIRS als Folge einer Infektion angesehen werden kann, in Abwesenheit anderer potentieller Ursachen für die Symptome des SIRS

● von „Schwerer Sepsis“ („Severe Sepsis“), wenn eine Sepsis einhergeht mit Organdysfunktion, Hypoperfusion (zum Beispiel Laktatazidose als Zeichen für O2-Mangel in peripheren Geweben, Oligurie als Zeichen beginnender Niereninsuffizienz, Verschlechterung des Mental-Status als allgemeines Zeichen für eine Hypoperfusion des ZNS (Zentrales Nervensystem)) oder Hypotension (systolischer Blutdruck <90 mmHg oder systolische Blutdruck-Reduktion >40 mmHg vom Ausgangswert) in Abwesenheit anderer Ursachen für den Blutdruck-Abfall

 

● und von „Septischem Schock“ („Septic Shock“) bei einer Sepsis mit arterieller Hypotonie trotz adäquater Flüssigkeitssubstitution und Zeichen von Organdysfunktion (siehe oben).

Das Endstadium besteht in einem „Multiple Organ Dysfunction Syndrome“ (MODS) mit Funktionseinschränkungen mehrerer Organsysteme (zum Beispiel Lunge, Nieren, Leber) bis hin zum Multiorganversagen (MOV), was häufig (in circa 50-60 %) in einen letalen Ausgang mündet, wobei vor allem Vorerkrankungen und zunehmendes Lebensalter für ungünstige Krankheitsverläufe prädisponieren [51,52]. Die Verwendung von Begriffen wie „Septisches Syndrom“ oder „Septikämie“ wird nicht mehr empfohlen.

Die genannten Syndrome wurden als Krankheits-Zustände zunehmender Schwere verstanden; wie oben bereits erwähnt konnte eine klinische Progression vom sterilen SIRS über Sepsis, Schwere Sepsis bis zum Septischen Schock in einer großen Studie (n=3708) gezeigt werden [27]. Bei 68 % aller auf Intensiv- und Normal-Stationen eingeschlossenen Patienten wurde die Diagnose SIRS gestellt, von den SIRS-Patienten entwickelten 26 % eine Sepsis, 18 % eine Schwere Sepsis und 4 % einen Septischen Schock. Die zunehmende Schwere korrelierte mit zunehmender Organdysfunktion und der Letalität; letztere betrug 7 % bei Patienten mit einfachem SIRS, 16 % bei den Patienten mit der Diagnose Sepsis, 20 % bei Patienten mit Schwerer Sepsis und 46 % bei Patienten im Septischen Schock. Diese Zahlen unterstreichen außerdem die klinische Relevanz dieser Krankheitsbilder.

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Obwohl über die Bestimmung von SIRS-Kriterien als Determinante für das Vorhandensein systemischer Infektion mitunter gute Studienergebnisse erzielt wurden hinsichtlich der Prädiktion des weiteren Krankheitsverlaufes [53,54], blieb und bleibt dennoch das Manko der sehr unspezifischen Kriterien, die zwar hoch sensitiv sind, aber unter einer Vielzahl von pathologischen Zuständen auftreten können. Im Jahre 2001 wurde auf der SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference eine Art Bilanz der vergangenen 10 Jahre, in denen auf der Grundlage oben angeführter klinischer Definitionen gearbeitet wurde, gezogen, mit dem Ziel, diese Definitionen hinsichtlich klinischer Nützlichkeit und unter dem Eindruck erfolgter Fortschritte im theoretischen Verständnis der Krankheitsbilder zu überprüfen [5]. Es wurde festgestellt, dass die Einteilung auch circa 10 Jahre nach dem Bericht der Consensus Conference prinzipiell sinnvoll sei, vor allem die Definitionen für Sepsis, Schwere Sepsis und Septischen Schock entsprächen nach wie vor der klinischen Realität. Mit Blick auf die Unspezifität der Diagnose „SIRS“ anhand der oben erwähnten Kriterien wird jedoch für die Zukunft die Notwendigkeit gesehen, zunehmend biologische Parameter anstelle der klinischen Kriterien einzusetzen, beziehungsweise wird die Entwicklung weiterer biologischer oder biochemischer Parameter als ein bedeutendes Ziel zukünftiger Studien angesehen.

1.3 Herzlungenmaschine als Initiator eines SIRS

Die Herzlungenmaschine (HLM) stellt einen künstlichen Ersatz von Herz und Lunge, das heißt des kleinen Kreislaufs inklusive dem linken Herz, dar, so dass die Funktionen des Herzens als Kreislauf-Pumpe und der Lunge als Organ des Gasaustausches vorrübergehend ersetzt werden (extrakorporale Zirkulation), und auf diese Weise Operationen am offenen Herzen möglich werden. Zu den Indikationen des HLM-Einsatzes zählen Herzklappenoperationen, Bypassoperationen, Operationen thorakaler Aortenaneurysmen und Korrekturen angeborener Herzfehler [55].

Allerdings stellt der Einsatz der HLM, zumal in Kombination mit einer Operation größeren Ausmaßes (Herzoperation), für den Patienten eine außergewöhnliche, man möchte fast sagen einzigartige Situation dar: vorrübergehend wird der Kreislauf durch eine kontinuierliche, gleichmäßige Pumpleistung (im Unterschied zur physiologischen pulsatilen Pumpweise des Herzens) aufrecht erhalten, und die Anreicherung des Blutes mit Sauerstoff sowie die Wärmeregulation mit der im Rahmen der Operation notwendigen Erzeugung von Hypothermie werden außerhalb des Körpers vorgenommen, in den „künstlichen Gefäßen“ der HLM, durch die das gesamte Blutvolumen des Organismus geleitet wird. Dieser Zustand weicht stark von der physiologischen Situation ab. Ausgehend von der grundsätzlichen Annahme, dass in der Medizin möglichst physiologische Zustände für den Körper am günstigsten sind, beziehungsweise extreme nicht-physiologische Situationen dem Körper schaden können (zum Beispiel künstliche Beatmung versus frühzeitige Extubation, parenterale versus enterale Ernährung), erscheinen die auf den Einsatz der HLM zurückzuführenden Veränderungen (siehe unten) nicht überraschend. Dem entspricht ein Zitat von Westaby aus dem Jahre 1983 [56]: “„It would be naive to expect the body to tolerate exposure of its total blood volume to the foreign material in the bypass circuit without some sort of defence response.””

Funktionsprinzip der Herzlungenmaschine

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Hauptkomponenten der HLM sind die Blutpumpe, mit der kontinuierlich oder pulsatil die Blutzirkulation aufrechterhalten wird, der Oxygenator, der mittels einer semi-permeablen Membran eine O2-Aufnahme bei gleichzeitiger CO2-Abgabe ermöglicht, der Wärmetauscher für das rasche Kühlen und Erwärmen des Perfusates und damit des Patienten, und schließlich der Sauger, mit dem intraoperativ aus dem Herzen abgesaugtes Blut der HLM und damit der Zirkulation zurückgeführt wird [55].

Für den Anschluss des Kreislaufs an die HLM wird über zwei Katheter, die die obere und untere Vena cava drainieren, das venöse Blut zur HLM geleitet, wo es durch den Wärmetauscher gekühlt und im Oxygenator unter CO2-Abgabe mit Sauerstoff angereichert wird. Über einen in der Aorta ascendens platzierten Katheter wird das Blut zurück in den Kreislauf geführt. Durch die Kühlung des Blutes erreicht man neben der Reduzierung von Stoffwechselvorgängen im Körper (weniger Sauerstoffverbrauch und weniger Anfall schädigender saurer Metabolite) eine Abkühlung des Herzens mit der Folge des Auftretens von Kammerflimmern. Zusätzlich wird durch die Perfusion der Koronararterien mit einer kaliumreichen Lösung über einen selektiv eingebrachten Katheter eine elektromechanische Entkoppelung provoziert. Auf diese Weise wird das Herz in einen kardioplegischen Zustand versetzt, als Voraussetzung für die Operation am offenen Herzen [55].

Herzlungenmaschine und SIRS

Eine Reihe von Faktoren, die mittelbar oder unmittelbar durch den Einsatz der HLM bedingt sind, führen grundsätzlich zu einer systemischen Immunaktivierung [57,58,59]. Eine wichtige Rolle in diesem Zusammenhang spielen dabei der Kontakt des Blutes mit den körperfremden Oberflächen des HLM-Apparates (Aktivierung von Inflammation und Gerinnung) und Ischämie-Reperfusionsschäden infolge der Umstellung der extrakorporalen auf die physiologische Zirkulation am Ende der Operation (Bildung von O2-Radikalen, Lipid-Peroxidation). Außerdem gibt es zahlreiche Hinweise für eine Translokalisation von Endotoxin durch die Darmmukosa ins Blut, bedingt durch ischämische Zustände im Splanchnikus-Gebiet während der extrakorporalen Zirkulation [57,58,59,60,61,62].

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Äquivalent zu den Ausführungen über systemische Inflammation (siehe Kapitel 1.1) kommt es zur Sekretion einer Reihe von Zytokinen, darunter TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6 und IL-8. Aktivierung von neutrophilen Granulozyten führt zur Produktion von reaktiven O2-Radikalen [63] und Elastase [64], sowie zur verstärkten Expression zum Beispiel von CD11b [61]. Aktivierte Endothelzellen exprimieren verstärkt Adhäsionsmoleküle wie zum Beispiel ICAM-1, außerdem wird durch die „inducible Nitric Oxide Synthase“ (iNOS) die Produktion von NO verstärkt [65]. Auswirkungen auf das zelluläre Immunsystem schlagen sich in einem Anstieg der CD8-positiven und einer Verminderung der CD4-positiven T-Zellen, vor allem der TH1-Zellen [58], nieder. Eine Gegenregulation der Entzündung findet unter anderem über sTNF-α-R, IL-1-RA und IL-10 statt [57,62].

Studien, die einen Vergleich zwischen konventionellen Herzoperationen (mit HLM-Einsatz) und Herzoperationen ohne Einsatz der HLM („Operation am schlagenden Herzen“) zum Gegenstand hatten, ergaben eine signifikant stärkere Expression von Immunaktivierungsmarkern und Adhäsionsmolekülen bei Patienten nach konventionellen Herzoperationen [66,67,68,69], ex vivo Untersuchungen an isolierten HLM-Einheiten mit Spenderblut ergaben ebenfalls eine Erhöhung proinflammatorischer Zytokine [61]. Dadurch wird die bedeutende Rolle der HLM bei der Induktion einer systemischen Entzündung als zusätzlicher Trigger neben dem operativen Eingriff unterstrichen.

Die HLM stellt für die Patienten einen großen Risikofaktor dar und wird für den oft komplikationsträchtigen postoperativen Verlauf (Organdysfunktionen, SIRS) mit verantwortlich gemacht [63,65]. Die Häufigkeit von Schwerer Sepsis nach HLM-OP liegt bei etwa 2 % (so in einer großen prospektiven Studie [70]), wobei insbesondere Patienten mit diversen Vorerkrankungen wie stark reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion, eingeschränkter Nierenfunktion oder Lungenerkrankungen, sowie Patienten höheren Alters einen stärker komplikationsträchtigen Verlauf mit höherer postoperativer Morbidität und Letalität zeigen [70,71,72,73]. Während das Risiko für postoperative Infektionen insgesamt mit einigen Prozent eher gering ist, steigt es mit zunehmender Anzahl an Risikofaktoren und zunehmendem Alter auf zweistellige Prozentwerte.


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11.04.2006