3 Einleitung und Fragestellung

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Innerhalb der physiologischen Regulation des Gefäßradius und der Morphologie der Gefäßwand spielt das Endothel mit seinen Einflüssen eine wichtige Rolle. Die physiologischen Aufgaben des Endothels sind unter anderem die Bildung einer antithrombogenen Oberfläche[1], die Kontrolle des trans- und perizellulären Stofftransportes und die Produktion von Mediatoren, die die Gefäßstruktur, den Gefäßtonus, die Koagulation, die Fibrinolyse und die Entzündungsreaktion steuern[2]. Eine schwerwiegende Veränderung der normalen Endothelfunktion, die auch als endotheliale Dysfunktion bezeichnet wird, ist eine der wichtigsten pathophysiologischen Faktoren für die Genese von Hypertonie und Atherosklerose[3]. Diese Volkskrankheiten bilden die Grundlage für die zahlreichen kardiovaskulären Ereignisse, wie z.B. Myokardinfarkte oder zerebrale Insulte. Neben diesen Risikofaktoren treten Veränderungen des Plasmalipidprofils zunehmend in den Fokus. Seit einer langen Zeit ist aus epidemiologischen Studie bekannt, dass die Verminderung der HDL-Plasmakonzentration einen eigenständigen Risikofaktor für die gesteigerte Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen darstellt[4, 5, 6]. Dabei wurde über einen Zeitraum von mehr als 40 Jahren den HDL-Molekülen eine antiatherogene Wirkungen durch deren Fähigkeit zum reversen Cholesterintransport und der damit verbundenen Verminderung der Cholesterinkonzentration zugesprochen[7]. 2001 konnte die Arbeitsgruppe um Yuhanna zeigen, dass HDL-Moleküle zu einer direkten Aktivierung der eNOS führen[8]. Die HDL-Moleküle sind jedoch sehr komplex strukturierte Moleküle und die Bedeutung der einzelnen HDL-Komponenten auf die eNOS Aktivierung konnte nicht geklärt werden. 2003 wurden von der Arbeitsgruppe um Gong die HDL-assoziierten Östrogene für die eNOS Aktivierung verantwortlich gemacht, wobei nur isoliertes HDL aus dem Plasma von weiblichen Probanden eNOS aktivierende Eigenschaften besitzen sollte[9]. Da kardiovaskuläre Erkrankungen heutzutage weiterhin an der Spitze der Todesursachen liegen[3], ist neben der Behandlung der klassischen Risikofaktoren eine wesentliche Aufgabe, protektive Faktoren zu finden, durch die ein Ansatz zur Senkung der kardiovaskulären Morbidität und der sich daraus ergebenden Mortalität ergibt. Aus diesen Gründen ergeben sich die Zielstellungen für den ersten Teil dieser Publikationspromotion:
Welche Komponenten der komplex aufgebauten HDL-Moleküle sind für die Aktivierung der eNOS verantwortlich?
Über welchen Rezeptor wird die eNOS Aktivierung ggf. vermittelt?
Welcher Signaltransduktionsweg ist in die eNOS Aktivierung ggf. eingeschaltet?
Gibt es signifikante Unterschiede zwischen weiblichem und männlichem HDL?
Die auf Glycerol oder auf Sphingosin basierenden Phospholipide sind unabkömmliche strukturelle Komponenten von Zellmembranen. Diese Komponenten werden in verschiedene polare Metaboliten verstoffwechselt, wie beispielsweise Eicosanoide oder LPL[10]. Die letzteren Moleküle beinhalten u.a. S1P, SPC, LSF und darüber hinaus Lysophosphatidsäure (LPA) und Lysophosphatidylcholin (LPC). In früheren Zeiten wurden die LPLs lediglich als intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle betrachtet[11]. Die Ansicht hat sich nach der Entdeckung von durch LPL aktivierte Plasmamembranrezeptoren gewandelt, so dass zunehmend Effekte von LPL erkannt werden, die über extrazelluläre rezeptorgesteuerte Mechanismen vermittelt werden[12]. S1P ist der Hauptvertreter einer der beiden großen Untergruppen von LPL. Es sind derzeit fünf spezifische S1P-Rezeptoren bekannt (S1P1-S1P5 Rezeptor) bekannt[13]. LPL haben u.a. Wirkungen auf das kardiovaskuläre System und insbesondere auf das Immunsystem[14, 15]. Ein strukturelles Homolog des S1P ist der Immunmodulator FTY720[16]. Die Aktivierung des S1P1-Rezeptors durch FTY720 bewirkt eine irreversible Internalisierung dieses Rezeptors. Die Aktivierung dieses Rezeptors ist jedoch von entscheidender Bedeutung in der Rekrutierung von Lymphozyten aus den Lymphorganen in die zirkulierende Blutbahn[16]. Durch die Internalisierung des Rezeptors werden die Lymphozyten in den primären und sekundären Lymphorganen festgehalten, aus denen diese sich nicht mehr mobilisieren können. Durch diese immunologischen Zusammenhänge stellen LPL heutzutage in der Transplantationsmedizin einen hoffnungsvollen Ansatz zur Immunmodulation dar. Ein bekanntes Problem in der Behandlung von nierentransplantierten Patienten ist die durch die Entwicklung einer Transplantationsvaskulopathie bedingte Verschlechterung der Transplantatfunktion[17]. Ein wichtiger Faktoren für die Pathogenese der Transplantatvaskulopathie ist die endotheliale Dysfunktion[18]. In dem zweiten Abschnitt dieser Publikationspromotion soll auf den Einfluss von FTY720 auf die endotheliale Funktion eingegangen werden. Dabei sollen folgende Fragen beantwortet werden:
Wird durch FTY720 die eNOS aktiviert?
Über welchen Rezeptor wird die eNOS Aktivierung ggf. vermittelt?
Welcher Signaltransduktionsweg ist in die eNOS Aktivierung ggf. eingeschaltet?
Dem Endothel wird ein wichtiger Einfluss auf die Gefäßphysiologie zugeschrieben. Dabei hat die Fähigkeit der Endothelzellen, vasodilatative Mediatoren, wie NO oder Prostacyclin, zu sezernieren über Jahre im Mittelpunkt des Interesses gestanden. Die Fähigkeit in ausreichendem Maße diese Mediatoren zu sezernieren bestimmt die sogenannte endotheliale Kapazität. Ist diese Kapazität eingeschränkt wird das Endothel als dysfunktionell beschrieben. Die Bedeutung von Endothelzellen als sezernierende Zellen von vasokonstriktiven Substanzen ist hingegen weniger stark untersucht worden. Nach der Entdeckung des potenten Vasokonstriktors Endothelin wurde zum ersten Mal die Rolle des Endothels als Produzent von vasokonstringierenden Substanzen deutlich[19]. Neben diesem Vasokonstriktor konnten noch eine Reihe von anderen vasoaktiven Mediatoren (Metabolite der Arachidonsäure[20], reaktive Sauerstoffradikale (ROS)[21] , Nukleosid- und Dinukleosidpolyphosphate[22]) identifiziert werden, die aus dem Endothel freigesetzt werden. Im dritten und letzten Teil dieser Promotionsarbeit soll auf die Identifizierung und Charakterisierung von vasokonstriktiv wirkenden Substanzen aus dem Überstand von humanen mikrovaskulären Endothelzellen (HMEC) eingegangen werden. Seit längerer Zeit ist bekannt, dass erhöhte Scheerkräfte zu einer Stimulation der Sekretion von vasoaktiven Substanzen aus dem Endothel und den glatten Gefäßmuskelzellen führen. Von diesen Substanzen ist bisher nur ein kleiner Anteil erfolgreich identifiziert und charakterisiert. HMECs wurden durch mechanische Kräfte und chemischen Stimulantien zur Sekretion von Hormonen in den Überstand angeregt. Durch diesen Versuchsansatz sollen folgende Fragen untersucht werden:
Identifikation eines neuartigen vasoaktiven Faktors aus dem Überstand von stimulierten Endothelzellen
Eingrenzung der biochemischen Zugehörigkeit dieses Faktors.
Pharmakologische Charakterisierung dieses Faktors.


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13.11.2006