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5  Diskussion

5.1 Untersuchung des Freisetzungsmechanismus von ADRF an der Aorta

5.1.1 Kalziumabhängigkeit der ADRF-Freisetzung

Um die Mechanismen der Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe der Aorta der Ratte zu charakterisieren, wurden Bioassay-Experimente durchgeführt. Die Inkubation von Gefäßringen (+)fat mit kumulativen Dosen Kalzium in der Organbadflüssigkeit und die Applikation dieser Lösung auf die Gefäßringe (-)fat zeigten, dass die Freisetzung von ADRF ein kalziumabhängiger Prozess ist. Es ließ sich eine steile Beziehung zwischen ADRF-Freisetzung und Kalziumkonzentration bei physiologischer extrazellulärer Kalziumkonzentration nachweisen. Die halbmaximale ADRF-Freisetzung war bei 4.7 mM extrazellulärer Kalziumkonzentration gegeben.

Löhn et al. konnten zeigen, dass das periadventitielle Fettgewebe von isolierten Ringsegmenten der Aorta der Ratte einen antikontraktilen Effekt auf die Stimulation der Gefäßringe mit vasokonstriktorischen Substanzen ausübt. In Bioassay-Experimenten konnte nachgewiesen werden, dass dieser Effekt durch einen humoralen, transferablen Faktor bedingt ist, der vom periadventitiellen Fett produziert wird und in die Organbadflüssigkeit freigesetzt wird (Löhn et al., 2002). Es zeigte sich, dass diese Substanz relativ stabil ist und bei Transfer auf (-)fat-Ringe ähnliche antikontraktile Effekte ausübt. (Löhn et al., 2002).

In dieser Arbeit konnte erstmals die Hypothese bekräftigt werden, dass der Effekt von ADRF vollständig reversibel ist. Applikation von Aliquots der Organbadflüssigkeit aus (+)fat-Donorgefäßringen auf (-)fat-Akzeptorgefäßringe führte zu einer dosisabhängigen Relaxation, die durch Ersetzen der Flüssigkeit durch normale PSS komplett reversibel war. Diese Ergebnisse bestätigen die Vorbefunde von Löhn et al., [Seite 73↓]dass ADRF ein eigenständiger, transferabler Faktor ist, der seine Wirkung an der glatten Gefäßmuskulatur ausübt.

In einer aktuellen Arbeit von Dubrovska et al. (Dubrovska et al., 2003) konnten außerdem weitergehende Erkenntnisse über die Identität von ADRF gewonnen werden. In Versuchen bezüglich der Freisetzung von ADRF aus den perivaskulären Adipozyten konnte nachgewiesen werden, dass Freisetzung und Wirkung von ADRF nicht von Vanilloid-, Cannabinoid- CB1/CB2 und CGRP-Rezeptoren abhängig ist. Durch den Einsatz von spezifischen Antagonisten ließ sich belegen, dass die antikontraktile Wirkung von ADRF nicht verändert war (Dubrovska et al., 2003). Auch die Inhibition von neuronalen N-Typ-Kalziumkanälen und spannungsabhängigen Natriumkanälen veränderte nicht die Freisetzung oder die Wirkung von ADRF.

5.1.2 Die Rolle intrazellulärer Signaltransduktionsmoleküle für die Freisetzung von ADRF an der Aorta

Auf den Vorbefunden über die Transferabilität des Faktors aufbauend, stellte sich die Frage, welche Mechanismen in die Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe involviert sind. Es wurden wichtige intrazelluläre Signaltransduktionswege untersucht. Man untersuchte, ob durch Inkubation der Gefäßringe (+)fat und (-)fat mit einem spezifischen Antagonisten der PKA (H-89), Tyrosinkinase (AG82, Genistein, Daidzein, ST-638) und PKG (KT5823) eine Änderung des antikontraktilen Effekts des periadventitiellen Fettgewebes resultierte. Um in der Folge differenzieren zu können, ob dem veränderten antikontraktilen Effekt eine veränderte Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe oder eine veränderte Wirkung des Faktors an der glatten Gefäßmuskulatur zugrunde liegt, wurde mittels Bioassay-Experimenten zwischen freisetzender [Donor, (+)fat] und empfangender Seite [Akzeptor, (-)fat] unterschieden.

5.1.2.1 PKA

Um die Hypothese zu prüfen, ob die Freisetzung von ADRF aus dem perivaskulären Fettgewebe der Ratte ein PKA-abhängiger Prozess ist, wurde der spezifische [Seite 74↓]Antagonist der PKA H-89 angewendet. Es zeigte sich, dass die Inkubation der Gefäßringe (+)fat mit H-89 (9 µM) eine signifikante Reduktion des antikontraktilen Effekts, also eine signifikant stärkere kontraktile Antwort auf Stimulation mit Serotonin (2 µM) zur Folge hatte. Die Durchführung des gleichen Experiments an den Gefäßringen (-)fat zeigte keine Änderung in der kontraktilen Antwort. Das führte zur Bestätigung der Annahme, dass die Freisetzung von ADRF aus dem perivaskulären Fettgewebe der Ratte ein Prozess ist, der vom intrazellulären Signaltransduktionweg der PKA abhängig ist.

An dieser Stelle konnte jedoch noch keine Aussage darüber gemacht werden, ob die Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe der Aorta durch Blockade von PKA supprimiert wurde, oder ob die glattmuskuläre PKA und damit die Wirkung von ADRF an den VSMC der Aorta betroffen war. Um dies zu differenzieren, wurden Bioassay-Experimente durchgeführt, durch die zwischen Freisetzung und Wirkung von ADRF unterschieden werden konnte. Es konnte nachgewiesen werden, dass der Einsatz des PKA-Antagonisten H-89 (9 µM) die Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe unterdrückte.

In glatten Gefäßmuskelzellen stellt die Aktivierung der PKA einen Schlüsselmechanismus der β-adrenergen, agonistengesteuerten Vasorelaxation dar. Das Signal von β12-Rezeptoren führt zu einer Aktivierung von stimulatorischen G-Proteinen (Gs), einer Aktivierung der Adenylatzyklase, zur Produktion von zyklischem AMP (cAMP) und subsequenter Aktivierung der PKA (Carvajal et al., 2000).

Auch für verschiedene endogene Peptide, die nicht über den adrenergen Weg wirken, spielt eine Aktivierung der PKA im glattem Muskel eine wichtige Rolle. Für Adenosin ist erforscht, dass es den glatten Gefäßmuskel über Hyperpolarisation der Zellmembran relaxiert. Dieser Effekt ist zumindestens zum Teil einer Aktivierung von KATP-Kanälen zuzuschreiben (Kleppisch et al., 1995a). Kleppisch und Nelson betrachten die Stimulation der cAMP-abhängigen PKA als das Bindeglied zwischen Adenosin A2-Rezeptor und KATP-Kanal. Vor allem Prostazyklin entfaltet seine Wirkung über Erhöhung der cAMP-Konzentration. Stimulation des Prostazyklin-Rezeptors in der Zellmembran der VSMC führt zu Erhöhung von cAMP, das wiederum seine Effekte bezüglich der Reduktion des intrazellulären Kalziums [Seite 75↓]entfaltet (Parkington et al., 1993). Die glattmuskuläre PKA ist jedoch nach den hier gewonnenen Ergebnissen nicht für die ADRF-Wirkung verantwortlich.

In Adipozyten sind die Rezeptoren des adrenergen Systems exprimiert (Klein et al., 1999). Auch hier findet man den „klassischen“ Weg der PKA-Aktivierung von β-Rezeptor-Aktivierung, G-Protein- und Adenylatzyklasen-Aktivierung, Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration und schließlich Aktivierung der PKA. Auch für die β3-adrenerge Aktivierung von Transkriptionsfaktoren in braunen Adipozyten ist eine PKA-vermittelte Phosphorylierung von Bedeutung (Lindquist et al., 2000). Ebenso konnte gezeigt werden, dass die Expression des potenten angiogenetischen Faktors Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in Primärkulturen brauner Adipozyten der Ratte durch PKA vermittelt wird (Fredriksson et al., 2000).

In dieser Arbeit konnte die Hypothese bekräftigt werden, dass die Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe durch Aktivierung der PKA vermittelt wird. An dieser Stelle können jedoch noch keine Aussagen über die vorgeschalteten Rezeptoren gemacht werden, auch nicht über die nachfolgenden Wege. Ein Regulationsmechanismus analog zur adrenergen Signaltransduktion, der zur subsequenten Aktivierung der PKA und dadurch Produktion und Freisetzung von ADRF führt, ist jedoch denkbar.

5.1.2.2 Tyrosinkinase

Löhn et al. konnten zeigen, dass Inkubation von Ringsegmenten der Aorta mit dem Blocker der Tyrosinkinase Genistein die antikontraktile Wirkung des Fettgewebes blockierte. Sie vermuteten, dass die antikontraktile Wirkung von perivaskulärem Fettgewebe über den Signaltransduktionsweg der Tyrosinphosphorylierung geschieht (Löhn et al., 2002).

In der vorliegenden Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass die Inkubation der Gefäßringe (+)fat mit dem Inhibitor der Tyrosinkinase Tyrphostin A25 (AG 82, 10 µM) den antikontraktilen Effekt des periadventitiellen Fettgewebes reduzierte. Inkubation der Gefäßringe (-)fat mit dem Wirkstoff resultierte in keiner Änderung der kontraktilen [Seite 76↓]Antwort auf Stimulation mit Serotonin (2 µM). Tyrphostin ist ein strukturell dem Genistein nicht verwandter Inhibitor der Tyrosinkinase (Yan et al., 2002).

In Bioassay-Versuchen konnte daraufhin nachgewiesen werden, dass die veränderte kontraktile Antwort der Gefäßringe (+)fat nach Applikation von 2 µM Serotonin auf eine Inhibition der Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe und nicht auf eine verminderte Wirksamkeit von ADRF am glatten Gefäßmuskel zurückzuführen ist. Das bestätigte die Vermutung, dass die intrazellulären Signaltransduktionswege der Tyrosinphosphorylierung an der Freisetzung von ADRF aus dem perivaskulären Fettgewebe beteiligt sind.

Um die Beteiligung der Tyrosinkinase an der Freisetzung von ADRF näher zu beleuchten, wurden vergleichende Experimente mit aktiven und inaktiven Tyrosinkinaseinhibitoren unter Stimulation mit Phenylephrin durchgeführt. In den Ergebnissen zeigte sich, dass der aktive Inhibitor der Tyrosinkinase Genistein den antikontraktilen Effekt des Fettgewebes bei den Gefäßringen (+)fat, die mit 100 nM Phenylephrin vorkontrahiert wurden, blockierte. Die inaktiven Tyrosinkinaseinhibitoren waren dazu nicht in der Lage.

Diese Befunde sind eine weitere Verstärkung der Hypothese, dass die beobachtete antikontraktile Wirkung des perivaskulären Fettgewebes durch Beteiligung des Signaltransduktionswegs der Tyrosinkinase vermittelt wird. Aufgrund dieser Ergebnisse und vor allem aufgrund der Ergebnisse aus den Bioassay-Experimenten ist es wahrscheinlich, dass die Tyrosinkinase eine wichtige Rolle bei der Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe spielt.

In Adipozyten besitzt die Tyrosinkinase vielfältige Funktionen. Tyrosinphosphorylierung durch Tyrosinkinase ist in die insulinabhängige Glukoseaufnahme in Fettzellen involviert (Klein et al., 1999). Tyrosinkinase spielt eine Rolle bei der Norepinephrin-induzierten Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (Lindquist et al., 2000). Die vorliegenden Ergebnisse sprechen für eine Beteiligung der Tyrosinkinase bei der Freisetzung von ADRF. Eine Interaktion von PKA und Tyrosinkinase ist denkbar, da gezeigt werden konnte, dass die Inhibierung von PKA und Tyrosinkinase durch H-89 (9 µM) und Tyrphostin A 25 (AG 82, 10 µM) nicht additiv ist (Dubrovska et al., 2003). Beide Signaltransduktionswege scheinen also an [Seite 77↓]der Freisetzung von ADRF unabhängig voneinander, bzw. gleichzeitig, beteiligt zu sein.

5.1.2.3 PKG

Um die Beteiligung des Signaltransduktionsweges der PKG zu prüfen, wurde der selektive Antagonist KT5823 (1 µM) eingesetzt. In den Ergebnissen zeigte sich, dass die Inkubation der Gefäßringe (+)fat und (-)fat keine signifikante Änderung der kontraktilen Antwort auf Stimulation mit Serotonin (2 µM) ergab.

Durch Blockade der PKG konnte der antikontraktile Effekt bei den Gefäßringpräparationen (+)fat nicht aufgehoben werden. Es konnte keine signifikante Modifikation der kontraktilen Antwort durch Inkubation mit KT5823 erzielt werden.

Es lässt sich daraus der Schluss ziehen, dass der intrazelluläre Signaltransduktionsmechanismus der PKG nicht an der Wirkung oder Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe der Aorta der Ratte beteiligt ist.

Abb. 5.1 stellt die gewonnenen Ergebnisse schematisch dar.


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Abb. 5.1: Schematische Darstellung der Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe der Aorta. Über die Beteiligung von Tyrosinkinase und von PKA wird vermutlich die Freisetzung von ADRF reguliert. Die relaxierende Wirkung von ADRF an der Glattmuskelzelle scheint nicht von der Beteiligung von Tyrosinkinase und von PKA abzuhängen. Vgl. Abb. 2.2.


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5.2  Antikontraktiler Effekt des periadventitiellen Fettgewebes auf die Mesenterialarterie der Ratte

5.2.1 Dosisabhängigkeit der Kontraktilität

Das periadventitielle Fettgewebe der Mesenterialarterie der Ratte übt einen antikontraktilen Effekt auf die Gefäßringe (+)fat aus. In isometrischen Kontraktionsmessungen konnte eine signifikant abgeschwächte kontraktile Antwort der Gefäßringe (+)fat auf die vasoaktiven Hormone Serotonin, Phenylephrin und Endothelin I nachgewiesen werden. Der antikontraktile Effekt des periadventitiellen Fettgewebes ist hier zum ersten Mal für Arterien des mesenterialen Strombettes der Ratte gezeigt worden. Diese Ergebnisse stehen in Einklang mit den Untersuchungen von Löhn et al. (Löhn et al., 2002) und Soltis et al. (Soltis et al., 1991), die aufweisen konnten, dass es Unterschiede in der kontraktilen Antwort für Gefäßringpräparationen (+)fat und (-)fat der Aorta der Ratte gibt.

Löhn et al. beobachteten in ihren initialen Studien zu ADRF an der Aorta der Ratte bereits, dass die Gefäßringe (+)fat der Aorta der Ratte eine signifikant abgeschwächte kontraktile Antwort auf die vasokonstriktorischen Agonisten Serotonin, Angiotensin II und Phenylephrin hatten.

Hierbei ergaben sich jedoch Differenzen in der Stärke des beobachteten Effekts zu den in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnissen (Löhn et al., 2002). Während die Abschwächung der maximalen Kontraktion der Aorta bei Kontraktion mit Serotonin 80 % betrug, konnte an der Mesenterialarterie nur eine um ca. 40 % schwächere Kontraktion beobachtet werden. Das läßt vermuten, dass es Unterschiede in Mechanismus und Art des antikontraktilen Effekts geben könnte.

Die Untersuchungen von Löhn et al. wurden an der Aorta der Ratte durchgeführt, die als großlumiges Blutgefäß nicht direkt an der Regulation des TPR beteiligt ist. Die Aorta ist anatomisch-funktionell ein Windkesselgefäß und primär für die Verteilung der Blutströmung verantwortlich (Aalkjaer et al., 1983; Angus, 2000). Bis zu der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von ADRF noch nicht an einem Blutgefäß beschrieben, dass anatomisch-funktionell über die Komponente des TPR an der Blutdruckregulation teilnimmt. Die Gefäße der mesenterialen Strombahn sind ein [Seite 80↓]solches Gefäßstromgebiet (Christensen et al., 2001). Die Eigenschaft, zugleich an der Kontrolle des Blutflusses in Ruhe sowie unter veränderten Bedingungen teilzunehmen, erfüllen am ehesten Mesenterialarterien, die aktiv und passiv an der Aufrechterhaltung und Kontrolle der intestinalen Durchblutung teilnehmen (Christensen et al., 2001).

Die anatomisch-physiologischen Unterschiede zwischen Aorta und Mesenterialarterien zeigen sich in der unterschiedlichen Expression von Rezeptoren und Kanalproteinen der VSMC (Bradley et al., 1999; Cox et al., 2001; Nelson et al., 1995). Ebenso spiegeln sich diese Unterschiede in den verschiedenen Eigenschaften des die jeweiligen Gefäße umgebenden Fettgewebes wider (Cinti et al., 2000). Auf den Sachverhalt der unterschiedlichen Expression von Kaliumkanälen wird im Folgenden näher eingegangen werden.

In der vorliegenden Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass es eine Korrelation zwischen der Menge des perivaskulären Fettgewebes und des beobachteten antikontraktilen Effekts gibt. In den Präparationen (½)fat zeigte sich ein nicht so stark ausgeprägter antikontraktiler Effekt des perivaskulären Fettgewebes wie bei den Gefäßringen (+)fat. Es war jedoch eine signifikante Abschwächung des antikontraktilen Effekts gegenüber den Gefäßringen (-)fat zu beobachten. Das bestätigt zum Einen, dass das perivaskuläre Fett keine mechanische Barriere für die in das Badvolumen applizierten Wirkstoffe darstellt. Zum Anderen belegen diese Ergebnisse, dass es eine direkte Beziehung zwischen der Menge des perivaskulären Fettgewebes und der Stärke des antikontraktilen Effekts gibt.

Es konnte gezeigt werden, dass das Endothel nicht für den an der Mesenterialarterie gefundenen antikontraktilen Effekt verantwortlich ist. Diese Ergebnisse bestätigten die an der Aorta gefundenen Resultate und zeigten den Weg auf für die weitere Charakterisierung eines vom perivaskulären Fettgewebe ausgehenden antikontraktilen Faktors, unabhängig von den bereits charakterisierten Faktoren der endothelabhängigen Vasodilatation.


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5.2.2  Die Rolle von Kaliumkanälen

Die Inkubation der Gefäßringe (+)fat und (-)fat mit 60 mM KCl-Lösung wies keine Unterschiede in der kontraktilen Antwort zwischen beiden Gruppen auf. Die Gefäßringe reagierten in gleicher Weise kontraktil, ohne die bei Applikation mit vasokontrahierenden Hormonen aufgetretenen Unterschiede.

Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Soltis et al. (Soltis et al., 1991), sowie Löhn et al. (Löhn et al., 2002) bei ihren Untersuchungen der Aorta der Ratte. Soltis et al. fanden ebenfalls die gleiche kontraktile Antwort auf die Applikation hoch konzentrierter Kaliumchloridlösungen in den Gefäßringen (+)fat und (-)fat. Sie deuteten ihre Befunde mit einer verstärkten Wiederaufnahme von Substraten des adrenergen Nervensystems durch sympathische Nervenendigungen und eine dadurch abgeschwächte Wirkung des sympathisch-adrenergen Nervensystems (Soltis et al., 1991). Löhn et. al. konnten zeigen, dass der antikontraktile Effekt der Gefäßringe (+)fat durch ADRF vermittelt ist. Die antikontraktile Wirkung entfaltete ADRF vermutlich über die Aktivierung von KATP-Kanälen der glatten Gefäßmuskulatur.

Durch Anheben der extrazellulären Kaliumkonzentration auf 60 mM wird die Zellmembran von Gefäßmuskelzellen auf ca. –20 mV depolarisiert (Gollasch et al., 1996) und der Unterschied zwischen K+-Gleichgewichtspotential und Ruhemembranpotential minimiert. Ein Kaliumkanalöffner kann die Gefäßmuskelzellen bei externen Kaliumkonzentrationen von > 40mM nicht mehr hyperpolarisieren, da sich der elektrochemische Gradient verschoben hat (Standen et al., 1989). Betrachtet man die erheblichen Differenzen der kontraktilen Antwort auf die vasokonstriktorischen Agonisten vor dem Hintergrund der gleichartigen kontraktilen Antwort der Gefäßringe (+)fat und (-)fat auf Applikation von 60 mM KCl-Lösung, so bestätigt das die Hypothese, dass der beobachtete Effekt auch an der in dieser Arbeit untersuchten Mesenterialarterie der Ratte durch einen Kaliumkanal-Öffner vermittelt ist.

Die in beiden Gefäßgruppen [(+)fat und (-)fat] gleich ausgeprägte kontraktile Antwort auf Applikation von 60 mM haltiger KCl-Lösung diente auch als Gradmesser für die Lebendigkeit des Gewebes und bestätigte, dass die Gefäßringe keine Schäden bei [Seite 82↓]der Präparation genommen hatten. Die kontraktile Antwort auf Applikation von 60 mM KCl fungierte als Bezugspunkt zur Normalisierung der Messwerte und damit zur besseren Vergleichbarkeit der beiden Untersuchungsgruppen (+)fat und (-)fat. Die Kaliumlösung induzierte in beiden Untersuchungsgruppen gleichstarke Kontraktionen. Auf dieser Basis war die Normierung aller Messwerte auf die 60 mM KCl-induzierten Kontraktionskraftwerte möglich.

5.2.3 U46619 und Cromakalim

Bei Erstellen der Dosis-Wirkungskurve mit dem Thromboxan-A2-Analogon U46619 fiel auf, dass es keine Unterschiede in der kontraktilen Antwort der Gefäßringe (+)fat und (-)fat auf Inkubation mit dem Wirkstoff gab. Im Gegensatz zu den Ergebnissen mit Serotonin, Phenylephrin und Endothelin kam es bei U46619 nicht zu einer abgeschwächten kontraktilen Antwort des perivaskulären Fettgewebes.

Cromakalim ist ein Kaliumkanalöffner, der maximale Relaxation durch Öffnen von KATP-Kanälen verursacht (Cohen et al., 1995; Gollasch et al., 1995; McCarron et al., 1991). McPherson et al. (McPherson et al., 1991) haben für Koronararterien des Hundes gezeigt, dass durch U46619 kontrahierte Gefäßringe nicht mit Cromakalim relaxiert werden konnten. Im Gegensatz dazu ließen sich mit Phenylephrin und Serotonin kontrahierte Gefäßringe durch Applikation von Cromakalim wie erwartet relaxieren. Die Autoren deuteten diese Unterschiede mit der größeren kontraktilen Kraft, die U46619 im Gegensatz zu anderen vasokonstriktorischen Agonisten entfaltet (McPherson et al., 1991).

In einer aktuellen Studie konnten Crane und Garland zeigen, dass Inkubation von isiolierten Mesenteralarterien der Ratte mit U46619 zu einem Verlust der EDHF-evozierten Hyperpolarisation führt (Crane et al., 2004). Die Autoren deuteten dies mit einer Inaktivierung von SK-Kanälen im Endothel. Andere Autoren konnten bereits zeigen, dass U46619 Kaliumkanäle in der Koronararterie des Schweins blockiert (Scornik et al., 1992). Eine genaue Untersuchung, welcher Kaliumkanaltyp blockiert wird, wurde nicht durchgeführt.


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In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass durch U46619 kontrahierte Gefäßringe nicht durch Applikation von Cromakalim relaxiert werden konnten. Im Gegensatz dazu hatte die Inkubation der Gefäßringe (+)fat und (-)fat mit Serotonin (2 µM) den beschriebenen Unterschied in der kontraktilen Antwort der beiden Gefäßgruppen zur Folge. Die Applikation von Cromakalim (100 nM) auf die durch Serotonin präkontrahierten Ringe resultierte in einer kompletten Relaxation beider Gruppen von Gefäßringen. Dies war nicht der Fall, wenn die Gefäßringe mit U46619 präkontrahiert wurden. Es zeigte sich kein Unterschied in der kontraktilen Antwort zwischen (+)fat und (-)fat. Nachfolgende Applikation von Cromakalim (100 nM) resultierte in keiner Relaxation.

Diese Ergebnisse sind eine weitere Bekräftigung der Hypothese, dass der antikontraktile Effekt der Gefäßringe (+)fat an der Mesenterialarterie durch einen von periadventitiellen Adipozyten sezernierten Faktor vermittelt wird, der Eigenschaften eines Kaliumkanalöffners aufweist. Wenn ein synthetischer Kaliumkanalöffner, wie Cromakalim, nicht in der Lage ist, durch U46619 induzierte Kontraktionen zu relaxieren, so trifft das aller Wahrscheinlichkeit nach auch auf andere Kaliumkanalöffner zu. Dementsprechend ist es wahrscheinlich, dass auch ein ADRF, der Eigenschaften eines Kaliumkanalöffners aufweist, durch U46619 ausgelöste Kontraktionen nicht relaxieren kann. Ebenso besteht die Möglichkeit, dass glattmuskuläre Kaliumkanäle durch U46619 blockiert werden und dadurch ADRF seine Wirkung nicht entfalten kann.

5.2.4 KV-Kaliumkanäle als Vermittler des antikontraktilen Effekts an der Mesenterialarterie der Ratte

Die bis zu diesem Punkt diskutierten Ergebnisse erhärten die Hypothese, dass der antikontraktile Effekt, der in den Gefäßringpräparationen (+)fat beobachtet wurde, durch die Aktivierung von Kaliumkanälen zustande kommt. In der Folge sollte nun geklärt werden, welcher Kaliumkanaltyp in der glatten Gefäßmuskulatur die antikontraktile Wirkung des Fettgewebes vermittelt. Zu diesem Zweck wurden verschiedene Blocker von glattmuskulären K+-Kanälen eingesetzt.


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In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Applikation von zwei spezifischen KV-Kanal-Blockern, 4-AP (2 mM) und 3,4-DAP (1 mM) eine nahezu vollständige Hemmung des antikontraktilen Effekts des perivaskulären Fettgewebes bei den Gefäßringen (+)fat zur Folge hatte. Die kontraktile Antwort der Gefäßringe (-)fat blieb nach Applikation von 2 mM 4-AP und 1 mM 3,4-DAP nahezu unverändert. Glibenclamid (3 µM) und Apamin (1 µM) hatten keinen Einfluss auf Serotonin-abhängige Kontraktionen von Gefäßringen (+)fat und (-)fat. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass glattmuskuläre KV-Kanäle den antikontraktilen Effekt von perivaskulärem Fettgewebe in der Mesenterialarterie vermitteln. Hingegen scheinen KATP- und SK-Kanäle nicht an dieser Wirkung beteiligt zu sein.

In Patch-Clamp-Versuchen konnte nachgewiesen werden, dass langsam-inaktivierende KV-Kanäle in den glatten Gefäßmuskelzellen der hier verwendeten Gefäßpräparation exprimiert sind (Nelson et al., 1990; Nelson et al., 1995). Diese Kanäle können mit 4-AP und 3,4-DAP blockiert werden, jedoch nicht mit TEA (Nelson et al., 1995). Im Gegensatz zu glatten Gefäßmuskelzellen sind KV-Kanäle in Adipozyten schnell-inaktivierend, sensitiv auf TEA (Ramirez-Ponce et al., 2003; Ringer et al., 2000; Russ et al., 1993) und relativ resistent gegenüber 4-AP (Ramirez-Ponce et al., 2002; Ramirez-Ponce et al., 1996; Wilson et al., 2000).

Zusätzlich konnte der Nachweis geliefert werden, dass das Membranpotential in glatten Gefäßmuskelzellen der Gefäßringe (+)fat negativer ist als in den Gefäßringen (-)fat (Verlohren et al., 2003). Dieser Unterschied des Membranpotentials zwischen den Gefäßringen (+)fat und (-)fat ließ sich durch Applikation von 4-AP (2 mM) rückgängig machen. Die Daten sind eine weitere Bestätigung der Hypothese, dass glattmuskuläre KV-Kanäle an der Vermittlung des antikontraktilen Effekts des perivaskulären Fettgewebes beteiligt sind.

Löhn et al. fanden für die Aorta der Ratte, dass Glibenclamid (3 µM) die ADRF-Wirkung an den Gefäßringen (+)fat reduzierte. Die Inkubation der Gefäßringe (+)fat mit 3µM Glibenclamid und die erneute Stimulation mit 2 µM Serotonin zeigten eine signifikante Reduktion des antikontraktilen Effekts (Löhn et al., 2002). 4-AP (2 mM) hatte nur einen geringen inhibitorischen Effekt auf die antikontraktile Wirkung von perivaskulärem Fettgewebe. Sie interpretierten die Ergebnisse, dass ein [Seite 85↓]transferabler Faktor vom perivaskulären Fettgewebe in das Organbad sezerniert wird, der seine Wirkung zumindest zum Teil über die Aktivierung von KATP-Kanälen der glatten Muskelzelle entfaltet.

Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Löhn et al. an der Aorta hemmte 3 µM Glibenclamid die antikontraktile Wirkung des perivaskulären Fettgewebes nicht, wohl aber eine Blockade von KV-Kanälen mit 4-AP (2 mM) und 3,4-DAP (1 mM). Es gibt mehrere Möglichkeiten der Interpretation dieser scheinbar widersprüchlichen Ergebnisse.

5.2.4.1 Differentielle KATP-Kanal-Expression in verschiedenen VSMC

Eine mögliche Erklärung für die Beteiligung unterschiedlicher Kaliumkanäle an der ADRF-Wirkung an Aorta und Mesenterialarterie ist, dass KATP-Kanäle in Aorta und Mesenterialarterie entsprechend ihrer unterschiedlichen anatomisch-physiologischen Lage und Funktion unterschiedliche Eigenschaften aufweisen. Elektrophysiologische Untersuchungen konnten belegen, dass KATP-Kanäle großer Leitfähigkeit (~190 pS), die sensitiv auf intrazelluläres ATP reagieren, in der Aorta, aber nicht in der Mesenterialarterie, gefunden wurden (Janigro et al., 1993; Matzno et al., 1995; Quayle et al., 1995). In Mesenterialarterien der Ratte konnten KATP-Kanäle geringer Leitfähigkeit gefunden werden (~25 pS), die durch Nukleosiddiphosphate (UDP oder GDP) und ATP von der Innenseite der Zelle aus reguliert werden (Davie et al., 1998; Zhang et al., 1995).

Darüber hinaus ist die molekulare Identität der KATP-Kanäle in Aorta und Mesenterialalarterie nicht endgültig geklärt. Ein KATP-Kanal setzt sich aus vier Kir6.x-Untereinheiten (Kir 6.1 oder Kir 6.2), und vier Sulfonylharnstoff-Rezeptoren, SUR1 bzw. SUR2, zusammen. Die vier Kir6.x bilden die Kanalpore. SUR1 und SUR2 fungieren als regulatorische Untereinheiten. Zusätzlich gibt es mindestens zwei Splice-Varianten von SUR2, die als SUR2A und SUR2B bezeichnet werden (Wang et al., 2003). Die Eigenschaften eines KATP-Kanals sind abhängig von der Zusammensetzung dieser Untereinheiten. Verschiedene Kombinationen von Kir6.x und SUR scheinen möglich, d.h. Homotetramere vs. Heterotetramere von Kir6.x in [Seite 86↓]Kombination mit Homotetramere vs. Heterotetramere von SUR1, SUR2A bzw. SUR2B. Der in der Mesenterialarterie der Ratte beschriebene KATP-Kanaltyp weist Eigenschaften auf, die am ehesten mit den biophysikalischen Eigenschaften des Kanals Kir6.1/SUR2B übereinstimmen (Wang et al., 2003; Yamada et al., 1997; Zhang, 1995; Zhang et al., 1996), während diese Übereinstimmung für den KATP-Kanaltyp der Aorta noch nicht etabliert werden konnte (Miki et al., 2002; Suzuki et al., 2001). In der Aorta konnte eine Expression sowohl von Kir 6.1 und 6.2 und SUR2B nachgewiesen werden (Ren et al., 2001). Zu den Eigenschaften des mesenterialen KATP-Kanaltyps gehört die oben beschriebene Stimulierbarkeit durch interne Nukleosiddiphosphate, weswegen der Kanaltyp auch KNDP-Kanal genannt wird (Wang et al., 2003).

Aufgrund dieser molekularen Diversität ist es möglich, dass aortale und mesenteriale KATP-Kanäle unterschiedlich auf ADRF reagieren.

5.2.4.2 Differentielle KV-Kanal-Expression

Eine weitere Erklärungsmöglichkeit der Rolle der KV-Kanäle bei der Vermittlung des ADRF-Effekts an der Mesenterialarterie, im Gegensatz zu den Daten der Aorta-Versuche, ist eine differentielle Expression der KV-Kanäle in beiden Geweben.

Spannungsregulierte, verzögert rektifizierende KV-Kanäle konnten in allen glatten Gefäßmuskelzellen, die bisher untersucht wurden, nachgewiesen werden (Nelson et al., 1995). KV-Kanäle leiten eine K+-Auswärtsströmung, die das Membranpotential beeinflusst und zur Replolarisation von Aktionspotentialen beiträgt.

In funktionellen und elektrophysiologischen Untersuchungen konnte erforscht werden, dass KV-Kanal-Blockierung mit 4-AP zu einer gesteigerten Antwort bei erhöhtem intravaskulärem Druck führt (Cole et al., 1996). Für KV-Kanäle wurde nachgewiesen, dass sie auch durch intrazelluläre Signaltransduktionsmechanismen reguliert werden, die die Aktivierung von PKA und PKC involvieren (Aiello et al., 1998; Aiello et al., 1995; Cole et al., 1996; Waldron et al., 1998). Für Zerebralarterien der Ratte belegte man, dass KV-Kanal-Aktivierung durch Adenylat-zyklasenaktivierung und Aktivierung der PKA durch PGI2-Rezeptoraktivierung geschieht. (Waldron et al., 1999). Eine Beteiligung von KV-Kanälen an der [Seite 87↓]physiologischen Regulation des arteriellen Durchmessers durch lokal freigesetzte oder zirkulierende vasoaktive Faktoren ist damit wahrscheinlich (Cole et al., 1996; Knot et al., 1995; Liu et al., 2001; Terata et al., 2000).

Die molekulare Identität von vaskulären, 4-AP sensitiven KV-Kanälen ist noch nicht endgültig etabliert. In aktuellen Veröffentlichungen wurde jedoch die Expression verschiedener KV-Kanal-Subtypen in VSMCs beschrieben. Ein KV-Kanal setzt sich aus vier porenbildenden K-Untereinheiten und vier regulatorischen K-Untereinheiten zusammen. K-Proteine werden von neun verwandten Genfamilien enkodiert, KV1-9. Die Proteine formen homotetramere Kanäle oder vereinigen sich mit Mitgliedern der selben Familie zu heterotetrameren Kanälen (Martens et al., 1999). Zusätzliche Verschiedenheit wird erreicht, wenn sich K-Untereinheiten mit verschiedenen K-Untereinheiten zusammenlagern. Für K Proteine kodieren 4 Gene, KVβ1-4, wobei Splice-Varianten von KVβ1 und KVβ2 identifiziert worden sind (Accili et al., 1997; Heinemann et al., 1996; Rhodes et al., 1997; Trimmer, 1998).

Für Mesenterialarterien der Ratte konnte gezeigt werden, dass Kanalproteine der Genfamilien KV1.2, KV1.3, KV1.5 und KV2.1 sowie KVβ1,KVβ2 und KVβ3 exprimiert werden (Cox et al., 2001; Xu et al., 1999). In der Aorta wurden dagegen die Kanaluntereinheiten von KV1.1 und KV1.6 exprimiert, die auch in der Pulmonalarterie vorkommen, nicht jedoch in der Mesenterialarterie (Xu et al., 1999). Für die Pfortader der Ratte konnte die Struktur des dort exprimierten KV-Kanaltyps auf einen heterotetrameren Kanal bestehend aus KV1.4, KV1.5, sowie KVβ1.2, KVβ1.3 und KVβ2.1 festgelegt werden (Thorneloe et al., 2001). Eine weitere Studie konnte beweisen, dass es eine größere Dichte dieser Kanäle in der Mesenterialarterie als in der Aorta von Ratten gab (Cox et al., 2001).

Aufgrund dieser molekularen Vielfalt der Expression von KV-Kanal-Untereinheiten kann es auf funktioneller Ebene zu Besonderheiten kommen. So ist für den KV-Kanal der Pulmonalarterie beschrieben, dass Hypoxie KV-Ströme reduziert. Das konnte für mesenteriale KV-Kanäle nicht verifiziert werden (Yuan et al., 1993). Diese Unterschiede weisen auf eine gewebsspezifische Expression und Regulation von K- sowie K-Untereinheiten hin, die der Erfüllung von unterschiedlichen Aufgaben in verschiedenen Geweben dienen. Somit kann spekuliert werden, dass es [Seite 88↓]spezifische KV-Kanaltypen in der Mesenterialarterie gibt, die die antikontraktile Wirkung von ADRF in der Mesenterialarterie vermitteln und nicht in der Aorta exprimiert werden. Es ist auch denkbar, dass es KATP-Kanaltypen gibt, die nicht in der Mesenterialarterie vorkommen, aber die antikontraktilen Effekte von ADRF in der Aorta bewirken. Zusammengefasst könnte es sich bei ADRF um ein und denselben Faktor handeln, der verschiedene K+-Kanaltypen reguliert. Diese Kanäle dienen als Zielstruktur für ADRF und werden differentiell in den verschiedenen Gefäßmuskelarten exprimiert. Abb. 5.2 fasst diese Vorstellung schematisch zusammen.

Abb. 5.2 Mögliche Verhältnisse bezüglich der K+-Kanäle an Aorta und Mesenterialarterie. ADRF relaxiert aortale und mesenteriale Gefäßmuskelzellen durch Öffnung von KATP- bzw. Kv-Kanälen. Die molekulare Diversität der exprimierten K+-Kanäle könnte die gewebespezifische Beteiligung von unterschiedlichen K+-Kanälen am ADRF-Effekt in beiden Präparaten erklären. Hier liegt ein möglicher Erklärungsansatz für die unterschiedliche Wirkungsweise des perivaskulären Fettgewebes. Für nähere Erläuterungen siehe Text.


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Alternativ könnte ADRF an einen oder verschiedene ADRF-Rezeptoren binden und über unterschiedliche intrazelluläre Signalwege Kv-Kanäle oder KATP-Kanäle in der Mesenterialarterie bzw. Aorta aktivieren. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass H-89 (9 µM), KT5823 (0,5µM) und Tyrphostin A25 (10µM) nicht die Wirkung von ADRF an der Aorta hemmt. So ist zu vermuten, dass die Aktivierung von KATP-Kanälen in der Aorta nicht durch Proteinkinase A, Proteinkinase G oder Tyrosinkinase vermittelt wird. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die ADRF-regulierten KATP- und KV-Kanäle in den Gefäßmuskelzellen zu identifizieren und die beteiligten intrazellulären Signalwege zu charakterisieren. Zukünftige Patch-Clamp-Untersuchungen an isolierten Gefäßmuskelzellen könnten den Nachweis der beteiligten K+-Kanäle erbringen.

5.2.4.3 Wirkung von TEA, TPeA und Iberiotoxin

In den vorliegenden Versuchen bewirkten TEA (1 mM), TPeA (10 µM) und Iberiotoxin (100 nM) eine ca. 20-30%ige Steigerung der kontraktilen Antwort in mesenterialarteriellen Gefäßringen (+)fat und (-)fat. Es ist möglich, dass diese Effekte durch Hemmung von BK-Kanälen induziert wurden. Iberiotoxin (100 nM) hemmt spezifisch BK-Kanäle in Gefäßmuskelzellen (Nelson et al., 1995). TEA und TPeA gehören zur Gruppe der quarternären Ammoniumionen (Yao et al., 2000). Da die Effekte in beiden Gefäßringgruppen beobachtet wurden, sind BK-Kanäle vermutlich nicht an der antikontraktilen Wirkung des perivaskulären Fettgewebes beteiligt.

Obwohl TPeA in der angewendeten Konzentration ein bekannter Blocker von vaskulären KATP-Kanälen ist (Kovacs et al., 1991) und Cromakalim-induzierte Relaxationen von Arterien bewirkt (Yao et al., 2000), wurden kürzlich auch hemmende Effekte auf BK-Kanäle in VSMC beschrieben (Yao et al., 2000).

TEAblockiert in der angewendeten Konzentration (1 mM) KCa 2+-Kanäle in VSMC (Nelson et al., 1995). Die Applikation von TEA führt beispielsweise in isobarischen Messungen an zerebralen Arterien des Hasen zur Konstriktion des Gefäßes durch Blockade von BK-Kanälen. In höheren Konzentrationen blockiert TEA auch andere [Seite 90↓]Kanäle, wie KV-Kanäle (EC50, 7 mM) und KATP-Kanäle (EC50, 10 mM) (Nelson et al., 1995). Andere Untersuchungen konnten eine Steigerung der kontraktilen Antwort auf verschiedene Vasokonstriktoren nach Inkubation mit TEA belegen (Champion et al., 1997). In der vorliegenden Arbeit führte die Inkubation der Gefäßringe (+)fat und (-)fat mit TEA, Iberiotoxin und TPeA zu einer verstärkten kontraktilen Antwort auf erneute Stimulation mit Serotonin (2 µM). In Einklang mit der Literatur ist diese verstärkte Kontraktion am ehesten mit der Hemmung von BK-Kanälen zu erklären, die einen hemmenden Einfluss auf den Gefäßtonus ausüben. Eine spezifische Inhibition des ADRF-Effekts durch TEA, TPeA oder Iberiotoxoin trat hierbei nicht auf.

5.2.4.4 Verschiedene ADRFs? Eine Analogie zu EDHF

Eine andere Erklärungsmöglichkeit für den unterschiedlichen Wirkungsmechanismus des perivaskulären Fettgewebes von Aorta und Mesenterialarterie ist, dass das Fettgewebe verschiedene vasorelaxierende Faktoren (ADRFs) sezerniert. Möglicherweise besteht eine dem jeweiligen Gewebe angepasste Produktion von verschiedenen ADRFs.

Eine analoge Situation findet sich in dem vom Endothel der Blutgefäße gebildeten Hyperpolarisationsfaktor EDHF. In der derzeitigen Forschung gibt es verschiedene Hypothesen über Ursprung und Wirkung von EDHF. Epoxide der Arachidonsäure gelten als Kandidaten für diesen Faktor (Adeagbo et al., 1993; Campbell, 1996; Campbell et al., 1999; Cowan et al., 1991; Mombouli et al., 1997; Quilley et al., 2000).

Quilley et al. fassten zusammen, dass verschiedene EDHFs existieren, die auf verschiedene Kanäle wirken, abhängig von untersuchter Spezies und untersuchtem Gefäßbett (Quilley et al., 2000). Insbesondere die vaskuläre Aktivität der EETs ist abhängig von untersuchter Gefäßregion, Gewebe und Spezies. So konnte man zeigen, dass die vasodilatierende Wirkung von EETs mit geringer werdendem Durchmesser des Gefäßes zunimmt, was mit einer zunehmenden EDHF-Bedeutung an kleiner werdenden Gefäßen übereinstimmt (Quilley et al., 2000). In der Aorta wird eine Produktion von EETs normalerweise nicht beobachtet (Pfister et al., 1991). [Seite 91↓]Vasodilatatorische Wirkungen von EETs wurden vor allem in kleinen, mehr peripher gelegenen Gefäßregionen, wie intestinalen (Proctor et al., 1987), zerebralen (Gebremedhin et al., 1992), renalen (Zou et al., 1996) und koronaren Arterien (Rosolowsky et al., 1993; Rosolowsky et al., 1996; Rosolowsky et al., 1990), beobachtet. EETs hyperpolarisieren die VSMC, eine essentielle Eigenschaft eines EDHF-Kandidaten, durch Öffnung von K+-Kanälen (Campbell et al., 1996; Quilley et al., 1997).

Analog zur Situation im Bereich der EDHF-Forschung ist eine solche Unterschiedlichkeit der exprimierten ADRFs, abhängig von untersuchter Gefäßregion und letztendlich Spezies, vorstellbar. Die Produktion von unterschiedlichen ADRFs könnte erklären, dass unterschiedliche K+-Kanäle als Zielstrukturen in der Aorta und der Mesenterialarterie durch perivaskuläres Fettgewebe reguliert werden. Abb. 5.3 fasst den Erklärungsansatz schematisch zusammen.

An dieser Stelle ist es wichtig zu bemerken, dass ADRF nicht EDHF ist. Die Beteiligung des Endothels an den ADRF-Wirkungen konnte durch mechanische Entfernung des Endothels ausgeschlossen werden, sowohl an der Aorta (Löhn et al., 2002) als auch in den Untersuchungen in dieser Arbeit (Siehe Abb. 4.14). Zum jetzigen Zeitpunkt ist es jedoch noch nicht möglich, eine Aussage über die Identität von ADRF zu machen. Es fand ausschließlich eine indirekte Charakterisierung des Faktors mit pharmakologischen Mitteln statt. Weitergehenden Studien müssen sich anschließen, um den Faktor selbst zu isolieren und zu charakterisieren.


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Abb. 5.3 Modell der möglichen Wirkungsweise von ADRF an Aorta und Mesenterialarterie. Mindestens zwei unterschiedliche ADRFs (ADRF 1, ADRF 2) werden vom perivaskulären Fettgewebe der Aorta bzw. Mesenterialarterie produziert. ADRF 1 relaxiert die Aorta durch Öffnung von glattmuskulären KATP-Kanälen, ADRF 2 die Mesenterialarterie durch Öffnung von KV-Kanälen. ADRF1 und ADRF2 werden möglicherweise direkt aus den Adipozyten freigesetzt.


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5.3  Perivaskuläres Fettgewebe und adipozytäre Dysfunktion – klinischer Bezug

In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das perivaskuläre Fettgewebe sowohl der Aorta als auch der Mesenterialarterie der Ratte einen antikontraktilen Effekt auf die Gefäßringe (+)fat ausübt. Im Wirkmechanismus zeigten sich jedoch Unterschiede. Weitergehende Experimente müssen nun vor allem die biochemischen Eigenschaften von ADRF charakterisieren. In der vorliegenden Arbeit erfolgte eine pharmakologische Charakterisierung des Faktors und seiner Wirkung am Gefäßmuskel. Es muss herausgefunden werden, ob der Faktor (die Faktoren) aus dem Fettgewebe oder doch nur aus der Adventitia freigesetzt wird (werden). In dieser Richtung sollten sich weitere Studien anschließen.

Die Assoziation von Übergewicht mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren wie arteriellem Hypertonus und Adipositas ist seit langem klinisch nachgewiesen (Kannel et al., 1967). Die frühe Gefäßschädigung durch kardiovaskuläre Risikofaktoren und damit das Entstehen einer endothelialen Dysfunktion sind wichtige pathogenetische Schritte auf dem Weg zu chronischen Gefäßkrankheiten des Menschen (Higashi et al., 2001).

In der vorliegenden Arbeit wurde der Hypothese nachgegangen, ob das viszerale, periadventitielle Fettgewebe den Gefäßtonus von groß- und geringlumigen Arterien der Ratte reguliert. Geringlumige Mesenterialarterien sind eine wesentliche Determinante des TPR und direkt in viszerales Fettgewebe eingebettet. Es ist denkbar, dass ADRF eine Rolle in der Regulation des TPR und damit des Blutdrucks beim Menschen spielt. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass das perivaskuläre Fettgewebe einen antikontraktilen Effekt auf Gefäßringe humaner Mesenterialarterien ausübt (Verlohren et al., 2004). Eine Fehlfunktion des Fettgewebes bzw. eine Zunahme, z.B. bei Adipositas, hätte Auswirkungen auf den Gefäßtonus von Mesenterialarterien und möglicherweise auf den TPR und arteriellen Blutdruck. Viele Autoren bezeichnen Adipositas als einen pathologischen Zustand des adipozytären Organs, was sich auch an den morphologisch-funktionellen Merkmalen der Adipozyten (Hausman et al., 2001), wie auch in einer veränderten [Seite 94↓]Expression adipozytenspezifischer Produkte wie Leptin (Considine et al., 1996) und Adiponektin (Arita et al., 1999) festmachen lässt.

Eine solche „adipozytäre Dysfunktion“ mit fehlgesteuerter Produktion von ADRF bei übergewichtigen und besonders fettleibigen Individuen stellt einen interessanten, neuartigen Erklärungsansatz für eine pathologische arterielle Gefäßregulation bei Adipositas und möglicherweise bei anderen chronischen Gefäßkrankheiten dar.


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28.09.2005