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6  Zusammenfassung

In klinischen Studien konnte Adipositas als eigenständiger Risikofaktor für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen identifiziert werden. Über die zugrunde liegenden Mechanismen herrscht weitgehend Unklarheit. Bei experimentellen Untersuchungen an isolierten Blutgefässen in Organbad-Experimenten wurde bisher routinemäßig das die Blutgefässe umgebende periadventitielle Fettgewebe entfernt. Löhn et al. konnten zeigen, dass das periadventitielle Fettgewebe einen antikontraktilen Effekt auf die Aorta der Ratte ausübt. Es konnte die Existenz eines transferablen antikontraktilen Faktors nachgewiesen werden, der aus dem periadventitiellen Fettgewebe freigesetzt wird. Er erhielt den Namen ADRF: Adventitium-Derived Relaxing Factor (Löhn et al., 2002).

In der vorliegenden Arbeit wurden zelluläre Mechanismen der Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe der Aorta der Ratte untersucht. Es wurde die Wirkung des perivaskulären Fettgewebes auf Mesenterialarterien der Ratte mit Hilfe von isometrischen Kontraktionsmessungen an isolierten Gefäßringen untersucht. Es kamen Gefäßringpräparationen zum Einsatz, bei denen das umgebende periadventitielle Fettgewebe entfernt wurde [Gefäßringe (-)fat] oder intakt belassen wurde [Gefäßringe (+)fat]. Die wichtigsten Ergebnisse sind im Einzelnen:

  1. Die Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe der Aorta ist ein kalziumabhängiger Prozess (EC50 ~ 4.7 mM). Durch den Einsatz von spezifischen Antagonisten der PKA (H-89, 9 µM) und Tyrosinkinase (Tyrphostin A25 10 µM, Genistein 10 µM) konnte gezeigt werden, dass die Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe der Aorta vermutlich über die intrazellulären Signaltransduktionsmoleküle PKA und Tyrosinkinase reguliert wird.
  2. Das periadventitielle Fettgewebe der Mesenterialarterie der Ratte zeigte einen antikontraktilen Effekt, wenn Gefäßringe (+)fat und (-)fat durch vasokonstriktorische Agonisten stimuliert wurden. Applikation von Serotonin, Phenylephrin und Endothelin I resultierten in einer bis zu 75 % abgeschwächten kontraktilen Antwort der Gefäßringpräparationen (+)fat im Vergleich zu Gefäßringen (-)fat. Die Applikation von U46619 resultierte in keiner signifikant unterschiedlichen kontraktilen Antwort. Cromakalim (100 nM) relaxierte [Seite 96↓]vollständig Serotonin-kontrahierte Gefäßringe (+)fat und (-)fat, aber konnte nicht U46619-kontrahierte Gefäßringe (+)fat und (-)fat relaxieren.
  3. Bei Applikation von Kaliumchloridlösung (60 mM) bestand zwischen mesenterialarteriellen Gefäßringen (+)fat und (-)fat keine Differenz der kontraktilen Antwort. Die Blocker glattmuskulärer KV-Kanäle 4-AP (2 mM) und 3,4-DAP (1 mM) konnten den antikontraktilen Effekt des perivaskulären Fettgewebes aufheben. Im Gegensatz dazu konnten Blocker von KATP-Kanälen (Glibenclamid, 3 µM), BK-Kanälen (Iberiotoxin, 100 nM), SK-Kanälen (Apamin, 1 µM), sowie unspezifische Kaliumkanalblocker (TEA, 1 mM; TPeA, 10 µM ) den antikontraktilen Effekt nicht aufheben. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass KV-Kanäle den antikontraktilen Effekt des perivaskulären Fettgewebes in der Mesenterialarterie der Ratte vermitteln.

Durch pharmakologische Versuchsprotokolle gelang die Charakterisierung des Freisetzungsmechanismus von ADRF aus der Rattenaorta. Weiterhin wurde nachgewiesen, dass perivaskuläres Fettgewebe eine antikontraktile Wirkung auf Mesenterialarterien der Ratte ausübt. Die Identität von ADRF ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht bekannt. Weitere Studien sollten an dieser Stelle folgen.

Die verminderte Freisetzung oder Wirkung eines vom perivaskulären Fettgewebe freigesetzten antikontraktilen Faktors stellt einen neuen Erklärungsansatz für die Ätiopathogenese Adipositas-assoziierter kardiovaskulärer Erkrankungen dar. Eine „Adipozytäre Dysfunktion“ könnte somit eine wichtige Rolle bei der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen durch Adipositas spielen.


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28.09.2005