Die arteriellen Blutgefäße

Die essentielle Bluthochdruckkrankheit des Menschen geht mit einem erhöhten Blutdruck bei initial normalem Herzminutenvolumen einher (Mulvany et al., 1976). Der totale periphere Widerstand (TPR) ist dabei erhöht. Alle Gefäße im menschlichen Körper nehmen an der Determination des TPR teil, jedoch ist der Anteil und die Bedeutung kleinerer Arterien und Arteriolen am Gesamtwiderstand größer (Mulvany et al., 1976). Kleine Arterien und Arteriolen sind entscheidende Determinanten des Blutdrucks. Durch Kontraktion und Relaxation der arteriellen Blutgefäße wird der TPR und damit der Blutdruck reguliert. Schäden an den Blutgefäßen, wie zum Beispiel jene am Endothel im Rahmen der Atherosklerose und der endothelialen Dysfunktion, sind wichtige ätiopathologische Schritte auf dem Weg zu kardiovaskulären Erkrankungen. Daher konzentrieren sich seit Jahren intensive Forschungsbemühungen auf die einzelnen Schichten der Blutgefäße, um ihren pathophysiologischen Beitrag zur Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen zu klären (Drexler, 2000).

Das Endothel der Blutgefäße

Das Endothel ist die innerste Schicht der Blutgefäße. Es ist auf der dem Lumen zugewandten Seite in direktem Kontakt mit der Blutströmung und auf der dem Lumen abgewandten Seite in unmittelbarem Kontakt mit der Gefäßmuskulatur. Das Endothel wurde lange Zeit lediglich als eine das Lumen auskleidende Schicht ohne Funktion angesehen. Die Entdeckung der endothelialen Vasodilatation änderte diese Sichtweise.

Endothelium-Derived Relaxing Factor (EDRF)

1980 entdeckten Furchgott und Zawadzki, dass das Endothel vasoaktive Substanzen produziert (Furchgott et al., 1980). In Organbad-Experimenten an isolierten Gefäßringen konnten sie zeigen, dass für die Azetylcholin-abhängige Vasodilatation ein intaktes Endothel notwendig ist. Sie folgerten, dass die Endothelzellschicht der Blutgefäße einen Faktor produzieren muss, der relaxierend auf die Gefäßmuskelzellen wirkt und nannten ihn, ohne Kenntnis seiner molekularen Struktur Endothelium-Derived Relaxing Factor (EDRF). Dieser Faktor konnte in der Folgezeit als Stickstoffmonoxid (NO) identifiziert werden (Vanheel et al., 1994). Nach der Bestätigung der Ergebnisse in vivo an Tiermodellen, konnte schon 1986 das Prinzip der Regulation des Gefäßtonus durch das Endothel klinisch am Menschen getestet und betätigt werden (Ludmer et al., 1986). Die Ergebnisse bestätigten, dass arteriosklerotische Gefäße nicht in der Lage sind, NO nach Stimulation durch Acetylcholin freizusetzen. In der weiteren Forschung wurde NO als ein Schutzfaktor der Arterie angesehen. Die Fähigkeit des Endothels NO zu produzieren hilft, die ischämischen Auswirkungen der Atherosklerose zu verhindern (Egashira et al., 2002).

Mittlerweile ist die Substanz NO sehr gut untersucht. Besondere Bedeutung hat es vor allem in großen Gefäßen. Dort wird es als Antwort auf physikalische Stimuli, wie zum Beispiel eine vergrößerte Schubspannung oder durch rezeptorabhängige Agonisten, wie Bradykinin und Azetylcholin, freigesetzt. Die Wirkung von NO ist in vielen verschiedenen Gefäßen beschrieben worden. Seine relaxierende Wirkung ist zum Beispiel an der Mesenterialarterie der Ratte (Garland et al., 1992) und an der Aorta der Ratte (Vanheel et al., 1994) gezeigt worden.

Durch die oben genannten Stimuli erhöht sich die Kalziumkonzentration in der Endothelzelle. Die NO-Synthase wird aktiviert, die die Aminosäure L-Arginin zu NO und Citrullin umsetzt. NO aktiviert die Guanylatzyklase, die GTP zu cGMP umsetzt. Dadurch wird die Proteinkinase G aktiviert, die mit der Phosphorylierung von Proteinen über verschiedene Mechanismen, wie z.B. die Aktivierung von Ionenkanälen, der Reduktion der Kalziumsensitivität des kontraktilen Systems, der Inhibierung des Inositriphosphatrezeptors, die globale intrazelluläre Kalziumkonzentration in der glatten Muskelzelle senkt und damit eine Relaxation erzeugt (Carvajal et al., 2000).

Prostazyklin (PGI₂)

Das Endothel produziert außer NO noch eine Vielzahl anderer Substanzen, die relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur wirken und damit den TPR modulieren: Aus der Arachidonsäure wird über die Zyklooxygenase (COX) Prostazyklin (PGI₂) gebildet. Prostazyklin führt über eine Konzentrationserhöhung von cAMP ebenfalls zu einer Relaxation von glatten Gefäßmuskelzellen. Das geschieht durch die Ausfuhr von Kalzium (Ca²⁺) aus dem Zytosol und durch Verminderung der Kalziumsensitivität des kontraktilen Systems und Aktivierung von Kaliumkanälen der Zellmembran. Es ist beschrieben worden, dass K_ATP-Kanäle durch PGI₂ aktiviert werden. (Jackson et al., 1993; Nakashima et al., 1995; Parkington et al., 1993).

Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor (EDHF)

Im Laufe der Endothel-Forschung ist es zu der Beobachtung gekommen, dass die endothelbedingte Hyperpolarisation und nachfolgende Relaxation der Arterien nicht ausschließlich über NO und PGI₂erklärt werden konnten (Cowan et al., 1991; Ding et al., 2000). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass ein weiterer Faktor vom Endothel gebildet werden muss, der diese Wirkung vermittelt. Nach Hemmung der NO-Synthase (z.B. durch LNNA) und der COX (z.B. durch Indometacin) konnte weiterhin eine Dilatation erzeugt werden. Da die NO/PGI₂-unabhängige Vasodilatation mit einer Hyperpolarisation der glatten Muskelzellen verbunden war, wurde angenommen, dass ein weiterer Faktor der endothelabhängigen Vasodilatation existiert. Man gab ihm den Namen EDHF, Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor (Busse, 2002; Campbell, 1996; Quilley, 1997).

EDHF verursacht eine Hyperpolarisation der glatten Muskelzellen, aus der eine Vasodilatation durch Inhibition von spannungsabhängigen Kalziumkanälen (Nagao et al., 1992) resultiert. Diese Veränderung des Membranpotentials muss durch eine Veränderung des Kalium-Flusses zustande kommen, da ein Anheben der Kaliumkonzentration auf 25-40 mM oder die Inhibition spezifischer Kaliumkanäle, wie BK- und SK-Kanäle, die EDHF-Wirkungen blockiert (Dora et al., 2001; Nagao et al., 1992).

Als Kandidaten für EDHF gelten Epoxide der Arachidonsäure (Adeagbo et al., 1993; Cowan et al., 1991; Mombouli et al., 1997). Über das Zytochrom-P-450-System (CYP 450) findet im Endothel die Umwandlung der Arachidonsäure in kurzlebige Epoxide statt: Epoxyeikosatriensäure (EET) (Campbell et al., 1996; Campbell et al., 1999; Quilley et al., 2000; Quilley et al., 1997). Verschiedene EETs mit unterschiedlichen Wirkungen an unterschiedlichen Blutgefässen konnten identifiziert werden, wie 5,6-, 8,9-, 11,12-, 14,15-EET und auch Hydroxyeikosatetraensäuren wie 20- und 19-HETE. Für Koronararterien des Schweins wurde nachgewiesen, dass 14,15 EET eine Vasorelaxation durch Öffnung von K_Ca ²⁺-Kanälen bewirkt (Campbell et al., 1999; Campbell et al., 2002; Lauterbach et al., 2002). Lauterbach et al. zeigten an Zerebralarterien der Ratte, dass auch die Epoxyeikosatetraensäure 17,18-EETeTR, ein Epoxid der Eikosapentaensäure (EPA), zu einer Aktivierung von BK-Kanälen führt (Lauterbach et al., 2002).

Abb. 2.1: Einfluss des Endothels auf die glatte Gefäßmuskulatur. Modell der endothelabhängigen Vasodilatation. Die Endothelzelle produziert über die Zyklooxygenase Prostaglandine, z.B. PGI2 und über die NO-Synthase NO. Durch Aktivierung der Adenylatzyklase und Guanylatzyklase in der glatten Gefäßmuskelzelle kommt es zur Aktivierung von Proteinkinasen, PKA und PKG, wodurch Kaliumkanäle, wie KATP- und BK-Kanäle, geöffnet werden. Außerdem existiert ein weiterer Faktor der endothelabhängigen Vasodilatation: EDHF. Als Kandidaten für diesen noch nicht einheitlich identifizierten Faktor gelten Epoxyeikosatriensäuren (EETs) und Epoxyeikosatetraensäuren (EETeTRs), die über das Zytochrom-P-450-System der Endothelzelle gebildet werden. Zielstruktur in der glatten Gefäßmuskelzelle sind ebenfalls Kaliumkanäle, wie BK-Kanäle. Die Öffnung von Kaliumkanälen führt zu verstärktem Kaliumausstrom, zu Hyperpolarisation der Zellmembran und zur Relaxation der glatten Gefäßmuskelzelle.

Die Media der Blutgefäße Glatte Gefäßmuskelzellen

Die glatten Gefäßmuskelzellen der kontraktilen Schicht der Blutgefässe, der Media, regulieren durch Kontraktion und Dilatation die Weite des Gefäßlumens und damit den Strömungswiderstand des Blutes. Eine wichtige Funktion haben hierbei die Kaliumkanäle der Zellmembran, die das Membranpotential der arteriellen glatten Muskelzellen regulieren (Nelson et al., 1995). Das Öffnen der K⁺-Kanäle in der Zellmembran erhöht den K⁺-Ausstrom, wodurch das Membranpotential hyperpolarisiert wird. Das führt zum Schließen spannungsabhängiger Ca²⁺-Kanäle, zu einem geringeren Ca²⁺-Einstrom in die Gefäßmuskelzelle und damit zu Vasodilatation. Viele endogene Vasodilatatoren wirken über die Aktivierung von Kaliumkanälen. Die Inhibierung von Kaliumkanälen verursacht Membrandepolarisation, die zu Vasokonstriktion führt (Nelson et al., 1995).

Die Kaliumkanäle der glatten Gefäßmuskelzelle

Vier Gruppen von K⁺-Kanälen wurden bisher im glatten Muskel identifiziert (Nelson et al., 1995):

2.2.2.2.1

ATP-abhängige K⁺ (K_ATP)-Kanäle

2.2.2.2.2

Einwärtsgerichtete K⁺ (K_ir)-Kanäle

2.2.2.2.3

Ca²⁺-aktivierte K⁺ (K_Ca ²⁺)-Kanäle

2.2.2.2.4

Spannungsabhängige K⁺(K_V)-Kanäle

K_ATP-Kanäle

K_ATP-Kanäle, die zuerst am Herzen entdeckt wurden (Noma et al., 1983), finden sich in einer Vielzahl von Geweben, wie zum Beispiel der β-Zelle des Pankreas und bestimmten Neuronen (Ashcroft et al., 1990). Sie sind auch in der glatten Gefäßmuskulatur von Aorta und der Mesenterialarterie lokalisiert (Quayle et al., 1994). Diese Kanäle zeichnen sich dadurch aus, dass sie durch intrazelluläres ATP geschlossen werden (Nelson et al., 1995). Damit haben sie eine wichtige Aufgabe im zellulären Stoffwechsel. Außerdem werden sie durch eine Reihe endogener Vasodilatatoren aktiviert. Die resultierende Hyperpolarisation der Zellmembran verursacht Vasodilatation (Nelson et al., 1995).

K_ATP-Kanäle sind in unterschiedlichen Geweben verschiedenartig exprimiert. Ein K_ATP-Kanal setzt sich zusammen aus einer Kir6.x-Untereinheit (Kir 6.1 oder Kir 6.2) und einem Sulfonylharnstoff-Rezeptor-Subtyp, SUR1 oder SUR2 (Wang, 2003). Die Kir6.x-Untereinheit bildet die Pore des Kanals, während die SUR-Region die regulatorische Untereinheit darstellt. Die physiologischen Eigenschaften eines K_ATP-Kanals sind abhängig von der Zusammensetzung dieser Untereinheiten.

Verschiedene endogene Vasodilatatoren wirken über eine Aktivierung von K_ATP-Kanälen. Adenosin ist ein potenter Vasodilatator von Koronararterien. Es aktiviert K_ATP-Ströme in Koronararterien via A1-Rezeptor (Dart et al., 1993). Ein weiterer endogener Vasodilatator, der K_ATP-Kanäle aktiviert, ist Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP). Es aktiviert den Kanal über den Adenylatcyclase-Proteinkinase-A-Weg (Quayle et al., 1994). Das legt nahe, dass auch andere endogene Vasodilatatoren über diesen Signaltransduktionsweg wirken könnten.

Ein selektiver K_ATP-Kanal-Blocker ist Glibenclamid (halbmaximaler Block 20-100 nM, keine Antagonisierung anderer Kalium-Kanäle bei 10 µM)(Nelson et al., 1995). Tetrapenthylammonium (TPeA) ist in der Konzentration von 10 µM ebenfalls ein K_ATP-Kanal-Blocker (Kovacs et al., 1991), blockt jedoch in der Konzentration von 1,49 mM (EC₅₀) auch BK-Kanäle (Yao et al., 2000). Cromakalim (100 nM) ist ein Öffner des K_ATP-Kanals (Nelson et al., 1995).

K_ir-Kanäle

K_ir-Kanäle sind in sehr kleinen Gefäßen des mesenterialen, koronaren und zerebralen Stromgebiets der Größe 200 µm nachgewiesen worden (Edwards et al., 1988; Hirst et al., 1986; Quayle et al., 1993).

Sie sind einwärts rektifizierend und leiten einwärts gerichtete Strömungen bei Membranpotentialen negativ zum Kalium-Gleichgewichtspotential (EK) in größerem Maße als kleinere auswärts gerichtete Strömungen bei Membranpotentialen positiv zu EK (Nelson et al., 1995).

Die K_ir-Kanäle, die bis jetzt in arteriellen glatten Muskelzellen identifiziert wurden, gehören zur K_ir–Subfamilie K_ir2 (Bradley et al., 1999). K_ir-Ströme in isolierten Glattmuskelzellen von zerebralen, koronaren und mesenterialen Arterien der Ratte scheinen beispielsweise durch Kir2.1, aber nicht Kir2.2 und Kir2.3, vermittelt zu sein (Zaritsky et al., 2000). Molekulare Untersuchungen zeigten, dass in Mesenterialarterien der Ratte nur K_ir2.1 exprimiert wird (Bradley et al., 1999; Dora et al., 2001).

K_ir-Kanäle werden durch Barium-Ionen (Ba²⁺) in der Konzentration von 2 µMhalbmaximal blockiert (Nelson et al., 1995).

K_Ca ²⁺-Kanäle
Die K_Ca ²⁺-Kanäle bilden eine heterogene Familie, deren Vertreter in drei Klassen eingeteilt werden: Ca²⁺-aktivierte K⁺ (K_Ca ²⁺)-Kanäle großer- (BK), mittlerer- (IK), und kleiner- (SK) Leitfähigkeit. K_Ca ²⁺-Kanäle finden sich in nahezu allen glatten Gefäßmuskelzellen und erfüllen dort vielfältige Aufgaben (Nelson et al., 1990).

In glatten Gefäßmuskelzellen werden K_Ca ²⁺-Kanäle großer Leitfähigkeit (BK) in der Zellmembran durch lokal begrenzte intrazelluläre Ca²⁺-Freisetzung, genannt Ca²⁺-Sparks, durch die Aktivierung von Ryanodin-Rezeptoren aktiviert (Gollasch et al., 1998; Nelson et al., 1995). Ca²⁺-Sparks führen zu Hyperpolarisation der Zellmembran, reduziertem Ca²⁺-Influx in die Zelle und damit zu Vasodilatation (Gollasch et al., 2000). Der BK-Kanal ist aus zwei Untereinheiten aufgebaut, α- und β1-Untereinheit. In Experimenten mit BKβ1-knockout-Mäusen konnte gezeigt werden, dass die β1-Untereinheit für die Feineinstellung der Eigenschaften des BK-Kanals für die Anforderungen der VSMC entscheidend ist (Brenner et al., 2000; Plüger et al., 2000). So spielt die BKβ1-Untereinheit eine entscheidende Rolle in der Regulation des menschlichen Baroreflexes und damit der Blutdruckregulation (Gollasch et al., 2002).

BK-Kanäle werden durch die Skorpiontoxine Charybdotoxin (halbmaximaler Block bei 1-10 nM) und Iberiotoxin (halbmaximaler Block bei 1-10 nM), sowie durch Tetrapentylammonium (TEA) blockiert (halbmaximaler Block bei 1 mM) (Nelson et al., 1995). Charybdotoxin und Iberiotoxin blocken weder K_V, K_ATP noch K_ir, während TEA als unspezifischer Kaliumkanalblocker in einer EC₅₀-Konzentration von 10mM auch K_V-Kanäle blockiert, in der Konzentration von 1 mM aber weder K_ATP noch K_ir (Nelson et al., 1995). BK-Kanäle sind im glatten Gefäßmuskel, nicht jedoch im Endothel der Blutgefäße, exprimiert (Mistry et al., 1998).

K_Ca ²⁺-Känale mittlerer Leitfähigkeit (IK-Kanäle) sind nicht in der glatten Gefäßmuskelzelle selbst lokalisiert, sondern im Endothel der Gefäßmuskulatur (Crane et al., 2003; Doughty et al., 1999; Edwards et al., 1998; Walker et al., 2001). Diese Kanäle spielen eine wichtige Rolle in der endothelabhängigen Vasodilatation. Die Aktivierung der IK-Kanäle führt zur Hyperpolarisation der Endothelzelle und nachfolgender Hyperpolarisation und Relaxation der vaskulären Glattmuskelzelle. Die Wirkung von EDHF geschieht auf diesem Weg (Busse et al., 2002). Die IK-Kanäle werden von Charybdotoxin (1-10nM) geblockt (Dora et al., 2001).

K_Ca ²⁺-Kanäle kleiner Leitfähigkeit (SK-Kanäle) sind sowohl in der Endothelzelle (Crane et al., 2004; Edwards et al., 1998) als auch in der glatten Muskelzelle der Blutgefäße präsent (Gauthier et al., 2004). Die Kanäle werden typischerweise von Apamin geblockt (EC₅₀, 1 µM). Deren Öffnungswahrscheinlichkeit ist nicht spannungsabhängig (Kohler et al., 1996). SK-Kanäle sind vielfältig in die Prozesse der endothelabhängigen Vasodilataion involviert (Crane et al., 2003). Verschiedene Autoren belegen die Beteiligung des Apamin-sensitiven Kanals an der NO-Wirkung (Murphy et al., 1995; Qiu et al., 2001).
K_V-Kanäle
K_V-Kanäle bilden verschiedene Unterfamilien. Einige von ihnen sind in glatten Muskelzellen nachgewiesen worden (Clement-Chomienne et al., 1996; Cole et al., 1996), wie zum Beispiel in menschlichen Mesenterialgefäßen (Smirnov et al., 1992). K_V-Kanäle bestehen, wie auch die K_Ca ²⁺-Kanäle, aus einerporenbildenden α- und einer modulatorischen β-Untereinheit (Thorneloe, 2001). Ein K_V-Kanal setzt sich aus vier porenbildenden K_Vα-Untereinheiten und vier regulatorischen K_Vβ-Untereinheiten zusammen. K_Vα Proteine werden von neun verwandten Familien enkodiert, K_V1-9. K_V1-4. Diese Proteine formen homotetramere Kanäle oder vereinigen sich mit Mitgliedern der selben Familie zu heterotetrameren Kanälen (Martens et al., 1999). Zusätzliche Verschiedenheit wird erreicht, wenn sich K_V1α-Untereinheiten mit verschiedenen K_Vβ-Untereinheiten zusammenlagern. Für K_Vβ-Proteine kodieren 4 Gene, K_Vβ1-4 wobei Splice-Varianten von K_Vβ1 und K_Vβ2 identifiziert worden sind (Accili et al., 1997; Heinemann et al., 1996; Rhodes et al., 1997; Trimmer et al., 1998).

KV-Kanäle werden geöffnet, wenn das Membranpotential der Zelle depolarisiert wird(Hille et al., 1992; Knot et al., 1995). Der Kaliumausfluss durch KV-Kanäle erhöht sich mit der Depolarisation auf Grund der spannungsabhängigen Aktivierung. Der elektrochemische Gradient für den K+-Ausfluss aus der Zelle nimmt zu. Auf diese Weise verhindern sie eine weitere Depolarisation. Nach der Depolarisation werden sie inaktiviert. Die Aktivität des 4-AP-sensitiven KV-Kanals wird von Agonisten beeinflusst, die über den Signaltransduktionsweg der Proteinkinase A und C wirken (Waldron et al., 1999).

Der selektivste K_V-Kanal-Blocker im glatten Gefäßmuskel ist 4-AP (halbmaximaler Block bei 1 mM) (Robertson et al., 1994). 4-AP blockt weder K_ir- noch K_Ca ²⁺-Kanäle in der Konzentration, in der es K_V-Kanäle inhibiert, während es K_ATP-Kanäle bei einer EC₅₀-Konzentration von 0,2 mM blockt (Nelson et al., 1995). Auch andere Stoffe, wie 3,4-Diaminopyridin inhibieren K_V-Kanäle effektiv (halbmaximaler Block bei 1 mM) (Jaggar et al., 1998a).
Intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle
Eine wichtige Rolle für die Weiterleitung der Informationen extrazellulär zirkulierender Botenstoffe an intrazelluläre Effektoren spielen intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle. Hierbei wird ein extrazellulärer Stimulus über die rezeptorgebundene Aktivierung von G-Proteinen und subsequente Aktivierung von Proteinkinasen weitergeleitet. In VSMC sind Proteinkinase A, G und Tyrosinkinase wichtige intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle, die verschiedenste Antworten der Zelle, so auch kontraktile Antworten modulieren können (Jaggar et al., 1998b; Muller et al., 1996). In Adipozyten sind intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle ebenfalls an der Weiterleitung hormonaler Informationen beteiligt. (Anderson el al., 1993; Fredriksson et al., 2000; Klein et al., 1999; Lindquist et al., 2000; Sordella et al., 2003).
Proteinkinase A (PKA)
Das intrazelluläre Signaltransduktionsmolekül PKA spielt eine wichige Rolle in vaskulären glatten Muskelzellen (Jaggar et al., 1998b; Muller et al., 1996). Für die glatte Gefässmuskulatur konnte gezeigt werden, dass die Proteinkinase A sich in kleinen Arterien, die einen myogenen Tonus aufbauen, in aktiviertem Zustand befindet (Schubert et al., 1999). Selektive Inhibition der Proteinkinase A durch H-89 resultierte in einer Kontraktion des untersuchten Gefäßes, was zu der Schlussfolgerung führte, dass die PKA an der Aufrechterhaltung des myogenen Tonus beteiligt ist. Der Effekt der PKA wird teilweise auf die Aktivierung von BK-Kanälen zurückgeführt (Schubert et al., 1999). Auch für die Wirkung der endogenen Vasodilatatoren Adenosin und CGRP ist die Aktivierung der Proteinkinase A von Bedeutung. Adenosin, das eine bedeutende Rolle in der hypoxischen Vasodilatation und ischämieinduzierten Hyperämie spielt, scheint zum Teil über eine Öffnung von K_ATP-Kanälen zu wirken (Kleppisch et al., 1995b).

In Adipozyten spielt der β-adrenerge Weg der PKA-Aktivierung ebenfalls eine wichtige Rolle für verschiedenste zelluläre Funktionen. Die Rezeptoren des adrenergen Systems sind in Adipozyten exprimiert (Klein et al., 1999). Auch hier findet man den „klassischen“ Weg der PKA-Aktivierung von β-Rezeptor-Aktivierung, G_s- und Adenylatzyklasen-Aktivierung, Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration und schließlich Aktivierung der PKA. Für die β₃-adrenerge Aktivierung von Transkriptionsfaktoren in braunen Adipozyten ist eine PKA-vermittelte Phosphorylierung von Bedeutung (Lindquist et al., 2000). Ebenso konnte gezeigt werden, dass die Expression des potenten angiogenetischen Faktor VEGF in Primärkulturen brauner Adipozyten der Ratte durch PKA vermittelt wird (Fredriksson et al., 2000).
Tyrosinkinase (TK)
Der Signaltransduktionsmechanismus der Tyrosinkinase ist sowohl am glatten Muskel (Murphy et al., 2002; Murphy et al., 2001; Spurrell et al., 2000; Yan et al., 2002), als auch in Adipozyten (Fredriksson et al., 2000; Klein et al., 1999; Lindquist et al., 2000; Sordella et al., 2003) von Bedeutung. Die Tyrosinphosphorylierung ist ein wichtiger regulatorischer Mechanismus für die Zellfunktion. Das gilt nicht nur für wachstumsbezogene Antworten der Zelle, wie Gentranskription und Zellteilung, sondern auch für schnelle zelluläre Antworten, wie Muskelkontraktion (Spurrell et al., 2000).

In der glatten Muskulatur ist für Kalziumkanäle eine Beteiligung der Tyrosinkinase nachgewiesen worden. Die Blockade der Tyrosinkinase durch Genistein und Tyrphostin, aber nicht durch Daidzein reduzierte die Aktivität der L-Typ-Kalzium-Kanäle. Diese Kanäle scheinen teilweise über Tyrosinkinase reguliert zu werden (Keef et al., 2001). In der α1-adrenergen Vasokonstriktion spielt die Signaltransduktion über Tyrosinkinase ebenfalls eine Rolle (Yan et al., 2002).

In Adipozyten besitzt die Tyrosinkinase vielfältige Funktionen. Die Tyrosinphosphorylierung durch Tyrosinkinase ist in die insulinabhängige Glukoseaufnahme in Fettzellen involviert (Klein et al., 1999). Hier konnte auch eine Interaktion mit adrenergen, PKA-abhängigen Mechanismen festgestellt werden (Klein et al., 1999).
Proteinkinase G (PKG)
Im glatten Gefäßmuskel fungiert PKG als Vermittler vasorelaxierender Effekte, so in der Wirkungskausalität von Stickstoffmonoxid (NO). Das NO aktiviert die Guanylatzyklase, die GTP zu cGMP umsetzt. Dadurch wird Proteinkinase G aktiviert, die dann die NO-Wirkung über verschiedene Mechanismen vermittelt (Cohen et al., 1995). Durch die aktivierte PKG werden verschiedene Zielproteine phosphoryliert, darunter kalziumkontrollierende Enzyme, Ionenpumpen und Ionenkanäle (Carvajal et al., 2000). Die Aktivierung des BK-Kanals durch die cGMP-abhängige Proteinkinase spielt eine wichtige Rolle in der Vermittlung der NO-Wirkung am glatten Gefäßmuskel (Robertson et al., 1993).
Die Adventitia und das perivaskuläre Fettgewebe
Die Adventitia umschließt die Blutgefäße nach außen. Sie ist zwischen der Gefäßmuskulatur und den umgebenden Organen und Strukturen gelegen und dient als Stützschicht für die Blutgefäße. Sie besteht aus Zellen, vor allem Fibroblasten, Bindegewebe, elastischen Fasern und Fettzellen und ist stark innerviert (Gutterman et al., 1999).
Arten des perivaskulären Fettgewebes
Man kann Fettgewebe in braunes und weißes Fett unterteilen. Beides hat unterschiedliche Aufgaben und Baupläne. Braunes Fettgewebe kommt beim Menschen nahezu ausschließlich beim Säugling vor. Es hat hier vor allem temperaturschützende Aufgaben und verschwindet fast vollständig beim Erwachsenen. In Ratten gibt es auch bei erwachsenen Tieren unterschiedliche Anteile braunen und weißen Fettgewebes (Cinti et al., 2000).
Fettgewebe: Eigenschaft und Funktion
Unterschiedliche Studien haben nachgewiesen, dass das Fettgewebe ein endokrin aktives, sekretorisches Organ ist. Es sezerniert eine Vielzahl von Substanzen, die das innere Milieu des Körpers beeinflussen (Engeli et al., 2000; Sharma et al., 2001).

Verschiedene Vertreter des Angiotensinsystems, wie Angiotensinogen, Angiotensin-Converting-Enzyme und Angiotensin-Rezeptoren wurden im Fettgewebe identifiziert (Cassis et al., 1988; Engeli et al., 2002; Engeli et al., 2001). Die Stimulierung der Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Rezeptoren in Adipozyten lösen eine Freisetzung von Prostazyklin aus Adipozyten aus (Darimont et al., 1994).

Fettgewebe ist eine Produktionsstätte für Prostaglandine. Vorherrschend finden sich PGE₂ und PGI₂, die beide potente Vasodilatatoren sind. In situ Studien mit Mikrodialysetechnik im Fettgewebe der Ratten zeigten, dass Prostaglandine eine große Rolle betreffs des lokalen Metabolismus spielen, da das Fettgewebe außerdem hormonell reguliert ist (Crandall et al., 1997).

Zwei weitere Substanzen, denen kürzlich in der Forschung viel Aufmerksamkeit geschenkt wurde, sind Leptin und Adiponektin. Sie eröffnen interessante Perspektiven in der Rolle des Fettgewebes für das Gefäßsystem.

Leptin wird hauptsächlich vom weißen Fettgewebe produziert (Kimura et al., 2000). Die Produktion ist bei Übergewichtigen erhöht (Considine et al., 1996). Jüngere Untersuchungen zeigten, dass Leptin eine signifikante Rolle in der Pathogenese des Adipositas-bezogenen Bluthochdrucks spielen kann (Engeli et al., 2000). In einer anderen Studie konnte demonstriert werden, dass Leptin auch vasodilatierende Wirkungen auf die Mesenterialarterie der Ratte hat. In den in vitro Experimenten relaxierte das Leptin die Gefäßringpräparationen dosisabhängig (Kimura et al., 2000). Die Vasorelaxation durch Leptin war endothelabhängig und durch NO vermittelt.

Adiponektin ist ein in Adipozyten produziertes Hormon. Es hat primäre Aufgaben in der Energiehomöostase und im Insulin-Metabolismus (Zhang et al., 2002). Die Expression und daraus resultierende Serumspiegel von Adiponektin sind bei Menschen und Tieren mit Insulin-Resistenz und Übergewicht erniedrigt (Arita et al., 1999). In Untersuchungen an Adiponektin-knockout-Mäusen, sowie klinischen Untersuchungen, konnte darüber hinaus ein Zusammenhang zwischen Hypoadiponektämie und endothelialer Dysfunktion hergestellt werden. Bei hypertensiven, übergewichtigen Patienten bestand eine signifikante Korrelation zwischen erniedrigten Adiponektin-Serumspiegeln und einer beeinträchtigten endothelabhängigen Vasorelaxation (Ouchi et al., 2003).