Material und Methoden

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3.1  Studiendesign

Nach Genehmigung durch die lokale Ethikkomission (EK 1273) wurde die prospektive, randomisierte und doppelblinde Studie an der Klinik für Anästhesiogie und operative Intensivmedizin und der Klinik für Orthopädie der Universitätsklinik Charité der Humboldt-Universität zu Berlin durchgeführt. Durch präoperative Randomisierung wurden die teilnehmenden Patienten einer der beiden Studiengruppen zugeteilt, die sich hinsichtlich der postoperativen Schmerztherapie unterschieden. In der einen Gruppe erfolgte diese mittels patientenkontrollierter epiduraler Analgesie (PCEA-Gruppe), in der zweiten Gruppe mittels patientenkontrollierter intravenöser Analgesie (PCIA-Gruppe).

3.2 Patientengut

Patienten, die sich einer ventrodorsalen lumbalen Fusion über ein bis zwei Segmente der Etagen L4 bis S1 unterzogen, alle weiteren Einschlusskriterien erfüllten und kein Ausschlusskriterium aufwiesen, wurden ausführlich über Ablauf und Methodik der Studie informiert. Die Einwilligung zur Studienteilnahme, die jederzeit ohne Angaben von Gründen widerrufen werden konnte, ist schriftlich festgehalten worden.

3.2.1  Einschlusskriterien

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3.2.2  Ausschlusskriterien

3.2.3 Abbruchkriterien

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3.3 Besondere Vorbereitung der Patienten

Die teilnehmenden Patienten wurden im Rahmen der Studie präoperativ evaluiert und neurologisch untersucht. Neben Vorerkrankungen und Medikamenteneinnahme wurde besonders auf den derzeitigen Schmerzstatus eingegangen. Im Rahmen dessen wurden die Patienten mit der Visuellen Analogskala (VAS) vertraut gemacht. Diese bietet die Möglichkeit, das aktuelle Schmerzempfinden auf einer Skala von 0 mm (= kein Schmerz) bis 100 mm (= stärkster vorstellbarer Schmerz) auszudrücken. Des Weiteren ist die Bedienung der PCA-Pumpen ausführlich erläutert worden.

3.4 Narkoseführung und Einlage des Periduralkatheters

Die Patienten wurden am Vorabend mit 0,5-1 mg Flunitrazepam p. o. und am Operationstag mit 0,1 mg/kgKG Flunitrazepam p. o. auf Abruf prämediziert. Alle Patienten erhielten eine standardisierte Allgemeinnarkose und perioperative Antibiotika-prophylaxe. Die Narkose wurde mit 100-150 μg Fentanyl, 2-3 mg/kgKG Propofol und 0,1-0,15 mg/kgKG Cis-Atracurium eingeleitet. Nach der endotrachealen Intubation erfolgte die Anlage einer arteriellen Kanüle, eines zentralvenösen Katheters und eines Blasenkatheters. Die Narkose wurde mit Propofol (2-8 mg/kgKG/h), Cis-Atracurium (0,03 mg/kgKG/h) und bei Bedarf Fentanyl fortgeführt. Beatmet wurden die Patienten mit einem Gemisch aus Sauerstoff und Lachgas (FiO2=0,5) in Normoventilation (ETCO2=35-45 mmHg). Zur Gewährleistung der Analgesie unmittelbar nach der Operation erhielten die Patienten ca. 30 Minuten vor Operationsende 2 g Metamizol als Kurzinfusion und 100 μg Fentanyl.

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Die Einlage des PDK erfolgte bei den Patienten beider Studiengruppen intraoperativ durch den operierenden Orthopäden unter direkter Sicht wenige Zentimeter oberhalb des Operationsgebietes ca. 5 cm tief in den Periduralraum.

3.5 Postoperative Analgesie

Sobald die Patienten postoperativ ausreichend wach und ansprechbar waren, wurden sie erneut neurologisch untersucht, insbesondere hinsichtlich der Sensomotorik. Anschließend wurde bei allen Patienten, unabhängig davon, welcher Studiengruppe sie zugeteilt waren, die korrekte Lage des intraoperativ gelegten PDK getestet, um eine intrathekale oder intravasale Lage auszuschließen.

Ein von weiteren Untersuchungen bzw. Auswertungen unabhängiger Arzt leitete die nun für beide Gruppen unterschiedliche Therapie ein. Zuerst erfolgte die Gabe eines Initialbolus über den PDK. Dieser erhielt für Patienten der PCEA-Gruppe 14 mg Ropivacain 0,1% + 20 μg Sufentanil und für die Patienten der PCIA-Gruppe Placebo (NaCl 0,9%). Aus der blickdichten Tasche, in der sich die PCA-Pumpe befand, führten zwei Perfusorschläuche, von denen nun einer mit einem Schenkel des ZVK, der andere mit dem PDK konnektiert wurde. In der PCEA-Gruppe enthielt der mit dem ZVK konnektierte Schlauch Placebo und endete blind in der Tasche, entsprechend umgekehrt war es in der PCIA-Gruppe. Hier enthielt der mit dem PDK konnektierte Perfusorschlauch Placebo und endete blind in der Tasche. Der jeweils andere Schlauch endete an der PCA-Pumpe, die mit dem je nach Studiengruppe entsprechenden Verum bestückt war (siehe unten).Nach Ausschluß einer möglichen Toxizität durch das Lokalanästhetikum wurde in der PCEA-Gruppe die kontinuierliche Zufuhr über die PCA-Pumpe laut Studienplan begonnen. Außerdem war nun auch die Bolusabfrage in beiden Gruppen möglich.

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PCEA-Gruppe: Über einen Periduralkatheder (PDK) erhielten die Patienten 0,125% Ropivacain + 1,0 μg/ml Sufentanil. Zusätzlich zu der Basislaufrate von initial 12 ml/h war es möglich, maximal alle 15 Minuten einen Bolus von 5 ml abzurufen. Die Dosis der kontinuierlichen Infusion konnte bei Bedarf dem Befinden des Patienten angepasst werden.

PCIA-Gruppe: Die postoperative Analgesierung erfolgte über einen Zentralvenösen Katheder (ZVK) mit 2,0 mg/ml Morphin und einer Bolusgröße von 3 mg. Den Patienten war es möglich, mit einem zeitlichen Abstand von 15 Minuten, Boli abzurufen. Eine kontinuierliche Zufuhr des Analgetikums erfolgte nicht.

Um eine ausreichende Analgesie bis zur Nutzung der Studienpumpe zu gewährleisten wurde den Patienten bei Bedarf 10-20 mg MSI als i. v.-Bolus verabreicht. In beiden Studiengruppen erfolgte die postoperative Schmerztherapie mittels PCA-Pumpe bis zum Morgen des vierten postoperativen Tages. Während dieser Zeit wurde die korrekte Lage des Periduralkatheters täglich kontrolliert, um mögliche Komplikationen auszuschließen. Vom vierten postoperativen Tag bis einschließlich den siebenten postoperativen Tag erhielten die Patienten dreimal täglich 100 mg Tramadol und 4 g Metamizol.

3.6 Postoperatives Monitoring und Erfassen unerwünschter Nebenwirkungen

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Die Patienten wurden im Rahmen der Studie bis einschließlich den siebenten Tag postoperativ betreut. Untersuchungen fanden am Operationstag nach einem festgelegten Zeitplan von der Extubation bis einschließlich vier Stunden nach Starten der PCA-Pumpe, sowie am ersten bis dritten Tag postoperativ statt. Sie beinhalteten die Überprüfung der Analgesie, eine neurologische Beurteilung, sowie das Erfassen der Vitalparameter, den Grad der Mobilisierung und unerwünschter Nebenwirkungen. Vom vierten bis siebenten postoperativen Tag wurden weiterhin die Mobilisierung und mögliche auftretende Komplikationen kontrolliert.

3.7 Messmethoden und Messparameter

3.7.1  Immunologische Parameter

3.7.1.1  Zeitpunkte der Blutentnahmen

Blutentnahmen wurden zu folgenden Zeitpunkten durchgeführt:

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→ Beginn der studienspezifischen Schmerztherapie

Die Probenentnahme erfolgte arteriell beziehungsweise zentralvenös mit EDTA-, Citrat- und Serum-Monovetten® (Fa. Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland). Das Blut wurde innerhalb von 15 Minuten bei 3000 U/min für 10 Minuten zentrifugiert. Anschließend wurde der Überstand abpipettiert und bis zur Messung bei minus 80°C eingefroren.

3.7.1.2 Bestimmung löslicher Mediatoren

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Für die Bestimmung von Interleukin 6 (IL-6), Interleukin 8 (IL-8), Interleukin 10 (IL-10) und Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) in den Serumproben wurden ELISA (enzyme-linked immunoassay)-Milenia®-Testkits der Firma DPC Biermann GmbH, Bad Nauheim, Deutschland verwendet. Dabei wurde für IL-6 die Sensitivität mit 4 pg/ml angegeben, der Referenzbereich liegt bei 0-28 pg/ml. Die Sensitivität für IL-8 ist 5 pg/ml und der Referenzbereich liegt bei 0-31 pg/ml. Bei IL-10 besteht eine Sensitivität von 3 pg/ml und ein Referenzbereich von 2-24 pg/ml. Für TNF-α wurde die Sensitivität mit 6 pg/ml angegeben, der Referenzbereich reicht von 0-39 pg/ml. Die Variationskoeffizienten lagen sowohl für die Inter- als auch Intra-Assay-Präzision bei weniger als 10%. Die Zytokine Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1) und Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) in den Serumproben wurden mit ELISA (enzyme-linked immunoassay)-Testkits der Firma R &D Systems GmbH, Wiesbaden, Deutschland bestimmt. Dabei wurden die Sensitivitäten für MCP-1 mit 5 pg/ml und für MIF mit 32 pg/ml angegeben. Der Referenzbereich für MCP-1 ist 200-722 pg/ml. Für die Cortisolbestimmung im Serum wurden ELISA-Testkits der Firma IBL GmbH, Hamburg, Deutschland verwendet. Der Referenzbereich liegt zwischen 8-10 Uhr bei 138-635 nmol/l und um 16 Uhr bei 83-414 nmol/l. Es besteht eine Sensitivität von 6,9 nmol/l. Die Bestimmung der Zytokine erfolgte genau nach der Anleitung der ELISA-Kit Hersteller. Laut diesen gab es keine Kreuzreaktivitäten unter den gemessenen Zytokinen. Für die Messung der Extinktionen und die Berechnung der Mediatorkonzentrationen verwendeten wir das ELISA-Analysegerät MR5000 der Fa. Dynatech, Denkendorf, Deutschland.

3.7.1.3 Bestimmung zellulärer Mediatoren

Die Leukozytenzahlen wurden mit einem coulter counter (Cell dyn, Abbott, Wiesbaden, Deutschland) gemessen. Die Expression der Oberflächenmarker HLA-DR (Antigen-Präsentations-Marker), CD14 (Monozyten-Marker), CD86 (Kostimulations-Marker), CD71 (Transferrin Rezeptor), CD3 (T-Lymphozyten-Marker), CD4 (T-Helfer/Inducer Zell-Marker), CD8 (T-Suppressor/Zytotoxic-Zell-Marker), CD19 (B-Zell-Marker) und CD16 (NK-Zell-Marker) wurde mit monoklonalen Antikörpern, FACScan® und Lysis II® Software von Becton Dickinson, Heidelberg, Deutschland bestimmt.

3.7.2 Schmerzwerte

Die Quantität der Schmerzen wurde mit Hilfe der Visuellen Analogskala ermittelt, deren Anwendung den Patienten vorher ausführlich beschrieben worden ist. Dabei wurde mit Hilfe des Untersuchers auf der 10 cm langen Skala, die von „kein Schmerz“ bis „maximal vorstellbarer Schmerz“ reicht, die aktuelle Schmerzintensität eingestellt. Auf der Rückseite ist diese Skala numerisch von 0,0 bis 10,0 aufgegliedert, so dass der Untersucher die eingestellten Werte ablesen konnte.

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Die Patienten wurden sowohl präoperativ zu ihrer Schmerzsituation als auch postoperativ zum aktuellen Schmerzempfinden befragt. Am Operationstag selbst wurde dabei unmittelbar postoperativ nach dem Erwachen und somit vor Beginn der Schmerztherapie sowie 20 min, 40 min, 60 min, 120 min und 4 h nach Beginn der Schmerztherapie das Schmerzempfinden in Ruhe und beim Husten ermittelt. Am ersten postoperativen Tag wurden vormittags (9:00 Uhr) und nachmittags (16:00 Uhr) die Schmerzen in Ruhe und beim Husten und des Weiteren beim Drehen im Bett erhoben. Am zweiten und dritten postoperativen Tag wurden ebenfalls vor- und nachmittags die Patienten befragt, jedoch kam hier noch die Schmerzerfassung beim Stehen vor dem Bett und ein paar Schritte gehen, soweit dieses den Patienten möglich war, hinzu.

3.8 Statistische Methoden und Darstellung der Ergebnisse

Sowohl für die immunologischen Parameter als auch für die Schmerzparameter erfolgte die statistische Auswertung mit dem SPSS®-Programm (SPSS Inc., Chicag, IL) und SAS®-Programm (SAS Institute, Cary, NC) für Windows®. Das Signifikanzniveau wurde auf 5% (p<0,05) festgelegt.

Zur übersichtlichen Darstellung sind die Medikamentengruppen mit PCEA für Patientenkontrollierte Epidurale Analgesie und PCIA für Patientenkontrollierte Intravenöse Analgesie abgekürzt. Die Abkürzungen für die einzelnen Messzeitpunkte entnehmen Sie bitte dem Kapitel 3.7.1.1.

3.8.1  Statistische Analyse und Darstellung der immunologischen Parameter

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Aufgrund der niedrigen Fallzahlen sind wir bei der statistischen Analyse von nicht normalverteilten Werten ausgegangen, weshalb wir ausschließlich nicht-parametrische Testverfahren anwendeten. Unterschiede der Parameter zwischen den Gruppen, aber auch postoperative Konzentrationsveränderungen der Parameter innerhalb der einzelnen Gruppen wurden über eine Rangsummenvarianzanalyse für Daten mit wiederholten Messungen nach Brunner bestimmt.

Dabei wurden zwei Schwerpunkte gesetzt, für deren Untersuchung die Zeitachse aufgeteilt wurde und jeweils getrennte Brunneranalysen durchgeführt wurden:

1. statistische Analyse:

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Hier wurde untersucht, ob und wie sich die untersuchten immunologischen Parameter durch die Operation verändern. Dabei muss durch die unterschiedlichen Messzeitpunkte der Immunzellen und löslichen Mediatoren berücksichtigt werden, dass es bei den löslichen Mediatoren möglich war, die präoperativen Werte (Zeitpunkt 0) mit den unmittelbar postoperativ erhobenen Werten (Zeitpunkt 1) zu vergleichen bevor die Intervention mit der guppenspezifischen Schmerztherapie begann. Bei den zellulären Mediatoren dagegen erfolgte der Vergleich der präoperativen Werte (Zeitpunkt 0) mit den am ersten postoperativen Tag erhobenen Werte (Zeitpunkt 2) und reicht somit in den Interventionszeitraum hinein, weshalb er durch die gruppenspezifische Schmerztherapie beeinflusst werden kann.

2. statistische Analyse:

Hier wurde untersucht, wie sich die gemessenen löslichen und zellulären Parameter im Interventionszeitraum und Postinterventionszeitraum vom ersten (Zeitpunkt 2) bis siebten postoperativen Tag (Zeitpunkt 4) verhalten.

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Dabei wurden die p-Werte für beide Brunneranalysen getrennt angegeben:

Die Rangsummenvarianzanalyse für wiederholte Messungen nach Brunner bietet die Möglichkeit, verschiedene Untersuchungsaspekte zu testen, deren Ergebnisse in dieser Arbeit unterschiedlich gekennzeichnet sind:

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Unterschiede zwischen der PCEA- und PCIA-Gruppe bei den präoperativ (Immunzellen) bzw. unmittelbar postoperativ (lösliche Mediatoren) erhobenen Basiswerten vor Beginn der Intervention wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test ausgeschlossen.

Die Daten in den Tabellen und im Text sind als Median [25. Perzentil/75. Perzentil] aufgeführt, anderenfalls sind die Abweichungen angegeben. Zur Übersichtlichkeit wurden bei allen Werten nach einer Beschreibung des postoperativen Verlaufs die gemessenen Werte der Parameter tabellarisch dargestellt. Zusätzlich dazu wurden bei einigen ausgewählten Parametern die Ergebnisse in Form von Box-Plots dargestellt, welches neben dem Median auch das 25. und 75. Perzentil und den kleinsten und größten Wert angibt. Die graphische Darstellung erfolgte mit SigmaPlot® 2001 for Windows® Version 7.0.

3.8.2 Statistische Analyse der Schmerzwerte

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Um vorhandene Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der postoperativen Schmerzquantität festzustellen, erfolgte die Auswertung der postoperativ erhobenen Schmerzwerte mit der Rangsummenvarianzanalyse für wiederholte Messungen nach Brunner.


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24.01.2007