Diskussion

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Große chirurgische Traumata führen zu einer Homöostasestörung des Organismus. Diese ruft Reaktionen, die so genannte postoperative Stressantwort, hervor, die alle Organsysteme, einschließlich des metabolischen, endokrinen und immunologischen Systems betreffen [4;5;6]. Die beobachteten Veränderungen im Rahmen der Stress-antwort können nicht nur einer Ursache zugeschrieben werden. Vielmehr wirken perioperativ verschiedene Stressoren auf die Patienten ein. Zu diesen können z.B. präoperativ Schmerzen und psychischer Stress, intraoperativ das chirurgische Trauma, Anästhetika und Bluttransfusionen und postoperativ Schmerzen und Komplikationen, wie z.B. Thrombosen und Infektionen, gehören. Jeder einzelne dieser Stressoren kann bereits für sich Auswirkungen auf den Organismus haben und zu endokrinen und immunologischen Reaktionen führen [14;22;36;37;88]. Dabei kann man von einer positiven Korrelation der Stressorstärke und der Größe der Stressantwort ausgehen. In mehreren Studien wurde z.B. ein Zusammenhang zwischen dem Ausmaß eines chirurgischen Traumas und dem Umfang immunologischer Veränderungen festgestellt [10;89;90]. Eine postoperative Immunsuppression kann die Ursache einer erhöhten Morbidität nach einer Operation sein [72;73].

Die Minimierung der Stressantwort erscheint vor dem Hintergrund der möglichen klinischen Auswirkungen sinnvoll. Demzufolge liegt es in der Aufgabe der perioperativen Versorgung multimodal anzusetzen und das Ausmaß der verschiedenen Stressoren zu minimieren. Neben einer möglichst geringen Gewebeschädigung gehört dazu eine optimale intra- und postoperative Schmerztherapie, um den Patienten vor einer weiteren Supprimierung des Immunsystems und den klinischen Auswirkungen der Schmerzen zu schützen, abgesehen natürlich vom ethischen Aspekt der Schmerz-minderung. In den letzten Jahren wurde verstärkt die postoperative Epiduralanalgesie eingesetzt. Dabei kamen bisher verschiedene Opiatderivate, Lokalanästhetika bzw. eine Kombination derselben zur Anwendung mit unterschiedlichen Wirkungen und Nebenwirkungen. Wir verglichen die postoperative patientenkontrollierte Epiduralanalgesie mit Ropivacain und Sufentanil mit der patientenkontrollierten intravenösen Analgesie mit Morphin mit besonderer Berücksichtigung der postoperativen analgetischen Effektivität und Beeinflussbarkeit der Stressantwort.

5.1  Postoperative Analgesie

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Während des postoperativen Untersuchungszeitraums konnten wir eine signifikant bessere Analgesie in der PCEA-Gruppe gegenüber der PCIA-Gruppe beobachten. Dies entspricht den Ergebnissen anderer Studien, die ebenfalls eine verbesserte Analgesie durch einen epiduralen Block mit einer Lokalanästhetikum-Opioid-Kombination gegen-über der intravenösen Analgesie mit einem Opioid feststellten [58;59;60]. Bei den meisten Studien wurde jedoch die Schmerzquantität ausschließlich in Ruhe beurteilt bzw. wurde der Zustand des Patienten bei Befragung in einigen Studien gar nicht erwähnt. Mit unserer Studie konnten wir nachweisen, dass die postoperative Epiduralanalgesie eine effektivere Analgesie als die intravenöse Opioidtherapie nicht nur in Ruhe, sondern auch beim Husten, Stehen und Gehen bewirkt.

5.2 Cortisol

In unserer Studie stellten wir unmittelbar postoperativ nur minimale Veränderungen der Cortisolkonzentration in beiden Studiengruppen fest. Jedoch erfolgte zum ersten postoperativen Tag ein in beiden Gruppen ähnlich deutlicher Anstieg von Cortisol, der sich bis zum letzten Beobachtungstag auf diesem Level hielt. Es gibt andere Arbeitsgruppen, die unterschiedliche Anästhesieverfahren im Hinblick auf den perioperativen Cortisolspiegel verglichen, jedoch im Gegensatz zu unserer Studie den epiduralen Block präemptiv anwendeten. Dabei wurde in der präemptiven Epidural-gruppe zwar ebenfalls ein postoperativer Cortisolanstieg beobachtet, der fiel jedoch geringer aus als in der Studiengruppe, die eine Allgemeinanästhesie erhielt [32;33]. Somit scheint die intraoperative Unterdrückung der nervalen Reizweiterleitung aus dem Wundgebiet durch den epiduralen Block die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse abzuschwächen und zu einer verminderten postoperativen Stressantwort zu führen. Demgegenüber hat die postoperative Beeinflussung der nervalen Reizweiterleitung, wie sie in unserer Studie stattfand scheinbar keinen entscheidenden Einfluss mehr auf den Aktivierungsgrad derselben und beeinflusst somit nicht den postoperativen Cortisolspiegel. Darüber hinaus konnte eine Arbeitsgruppe um Rem et al. keinen erhöhten postoperativen Cortisolplasma-spiegel in der präemptiven Epiduralanästhesiegruppe feststellen, während die Allgemeinanästhesiestudiengruppe eine statistisch signifikante Cortisolerhöhung aufwies [35]. Ein Cortisolanstieg in der Epiduralanästhesiegruppe fand bei Rem et al. zwar unmittelbar nach Operationsbeginn statt, da jedoch zuvor eine statistisch signifi-kante Abnahme des Cortisolspiegels nach dem Beginn der Epiduralanästhesie auftrat, wurde der Basiscortisolwert nun wieder erreicht, aber nicht überschritten [35]. Auch in der Allgemeinanästhesiegruppe wird von einem Cortisolabfall nach Induktion der Anästhesie berichtet, der jedoch niedriger war als in der Epiduralanästhesiegruppe [35].

Yokoyama et al. untersuchten den alleinigen Einfluss einer epiduralen Blockade mit Lidocain auf verschiedene immunologische und hormonelle Parameter. Dabei konnten sie sowohl bei Patienten, die an chronischen Schmerzen litten, als auch bei schmerzfreien Patienten einen statistisch signifikanten Abfall der Cortisolkonzentration beobachteten, der jedoch bei den chronischen Schmerzpatienten etwas deutlicher war [91]. Das lässt vermuten, dass eine Epiduralanalgesie per se Einfluss auf den Cortisolspiegel hat, aber scheinbar auch indirekt über die Schmerzerleichterung zu hormonellen Veränderungen führt. Obwohl innerhalb unserer Studie die Patienten der PCEA-Gruppe deutlich geringere postoperative Schmerzen hatten als die Patienten der PCIA-Gruppe, unterschieden sich die postoperativen Serumkonzentrationen von Cortisol nicht voneinander. Dies unterstützt die Vermutung, dass der Trigger für die postoperativen Cortisolspiegel bereits intraoperativ ablief und die reaktive Stressantwort durch die postoperative Epiduralanalgesie nicht unterdrückt werden konnte.

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Andere Studien, bei denen mit der Allgemeinanästhesie, Epiduralanästhesie oder der Kombination aus beiden unterschiedliche Narkoseverfahren zur Anwendung kamen, berichten von einem operationsbedingten Anstieg von Cortisol, der jedoch bereits intraoperativ bzw. bei Operationsende beobachtet wurde und nur ca. ein bis zwei Tage postoperativ anhielt [8;92;93]. Im Unterschied zu diesen Beobachtungen setzte die postoperative Erhöhung des Cortisolspiegels in unserer Studie erst am ersten postoperativen Tag ein und war am siebenten und damit letzten Tag unseres Untersuchungszeitraums immer noch auf demselben Level erhöht.

5.3 Leukozyten

5.3.1  Granulozyten

Sowohl die Anzahl der Leukozyten als auch der Granulozyten nahmen bei den Patienten postoperativ zu und hatten am siebenten postoperativen Tag noch nicht wieder vollständig die präoperativen Ausgangswerte erreicht. Diese Beobachtung entspricht den Ergebnissen anderer Untersuchungen, die ebenfalls eine Erhöhung dieser Zellen feststellten [35;94;95]. Der Einsatz einer postoperativen Analgesie mittels Periduralkatheter hatte bei den Patienten unserer Studie keinen Einfluss auf die postoperative Reaktion der Granulozyten und Leukozyten. Dies differiert mit den Ergebnissen von Rem et al., die bei Patienten mit elektiver abdominaler Hysterektomie einen Gruppenunterschied bei den Granulozytenwerten fanden [35]. Hier stieg bei den Patienten, die einen epiduralen Block erhielten, die Anzahl der Granulozyten postoperativ zwar ebenfalls an, jedoch waren die Werte statistisch signifikant geringer als in der Patientengruppe, die keinen epiduralen Block erhielt. Im Gegensatz zu unserer Studie wurde bei Rem et al. die Epiduralanästhesie jedoch intraoperativ angewendet [35]. Auch Novak-Jankovic et al. beobachteten bei Patienten mit chirurgischen Eingriffen an der Lunge in kombinierter Allgemein- und Epidural-anästhesie einen intra- und postoperativen Anstieg der segmentkernigen neutrophilen Granulozyten [92]. Somit scheint der postoperative Anstieg der Leukozyten- und Granulozytenzahlen nicht ausschließlich von der Weiterleitung intra- und postoperativer Schmerzreize abhängig zu sein, vorausgesetzt, die Schmerzweiterleitung war in den Studien durch den epiduralen Block komplett ausgeschaltet. Diese Annahme wird von einer weiteren Studie unterstützt, in der der präemptive Einsatz des epiduralen Blocks gegenüber der postoperativen Anwendung desselben keine Auswirkung auf die postoperativ erhöhten Werte der neutrophilen Granulozyten und der Leukozyten zeigte [95]. Bei Yokoyama et al. bewirkte die Anwendung eines epiduralen Blocks bei Patienten ohne chirurgischen Eingriff keine Veränderung der Leukozytenzahlen [91], weshalb von einer postoperativen Veränderung der Anzahl der Leukozyten durch die Epiduralanästhesie per se nicht auszugehen ist. Toft et al. stellten fest, dass die postoperativ erhöhten Granulozytenzahlen auf eine Umverteilung zurückzuführen sein könnten, da sie eine Abnahme der Granulozyten in der Milz und eine deutliche Zunahme dieser Zellen im Wundgebiet beobachteten [96].

5.3.2 Lymphozyten

Die Reaktionen der Lymphozyten auf operativen Stress wurden bereits in vielen Studien, die sich mit postoperativen immunologischen Veränderungen beschäftigen, untersucht. Sowohl die Anzahl der peripher zirkulierenden Lymphozyten [8;35] als auch die lymphozytäre Funktion [8;33;75] sind postoperativ eingeschränkt. Dabei betreffen die Veränderungen der CD3+ T-Lymphozyten sowohl deren Gesamtzahl, als auch die Größe der einzelnen Subpopulationen. So wurde mehrfach von einer Abnahme der CD4+ T-Lymphozyten [5;8;9] bei gleich bleibender [9] oder zunehmender [8] Anzahl der CD8+ T-Zellen bei operativem Stress berichtet, was insgesamt mit einer Abnahme der Anzahl der CD3+ T-Lymphozyten [8;94] einherging. Diese Veränderungen können sich postoperativ auch auf die CD4+/CD8+ Ratio auswirken. So fanden Hashimoto et al. eine Verminderung der CD4+/CD8+ Ratio [34], wohingegen eine andere Arbeitsgruppe von einer unveränderten CD4+/CD8+ Ratio postoperativ berichtet [94]. Ogawa et al. berichteten zudem von einer postoperativen Verminderung der CD25+ (IL-2R-positiven) Zellen, die als aktivierte T-Zellen spezifiziert wurden [8]. Für die verminderte postoperative Lymphozytenzahl werden bisher vor allem zwei Erklärungsansätze diskutiert. Da die postoperativen Veränderungen der Lymphozytenzahl nichts über die Größe der Lymphozytenpopulation insgesamt aussagen, vermutet man einerseits eine postoperative Umverteilung der Lymphozyten aus der peripheren Blutbahn in das lymphatische Gewebe [97]. Andererseits wird von einer Trauma-induzierten ge-steigerten Apoptose ausgegangen. Delogu et al. stellten fest, dass die CD4+ und CD8+ T-Zellen postoperativ eine statistisch signifikante vermehrte Apoptosehäufigkeit aufwiesen, welche mit einer verstärkten Expression der Apoptosemarker Fas, FasL, ICEp20/Caspase-1 bei gleichzeitiger verminderter Expression des antiapoptotischen Faktors Bcl-2 einherging [9]. Diese Veränderungen gingen mit einer Abnahme der peripheren CD4+ T-Zellen einher, wohingegen die Zellzahl der CD8+ T-Zellen unver-ändert blieb [9]. Bereits zuvor hatten auch Oka et al. eine Zunahme der Fas-positiven Lymphozyten postoperativ festgestellt, sowie einen Anstieg morphologischer und biochemischer Apoptosemarker [98].

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Die oben beschriebenen perioperativen Veränderungen lymphozytärer Zellen wurden bei Operationen festgestellt, die mit verschiedenen Allgemeinanästhesie- und Schmerz-therapieverfahren, jedoch ohne den Einsatz lokaler Anästhesieverfahren, durchgeführt wurden. In unserer Studie untersuchten wir den Einfluss der postoperativen Epidural-anästhesie auf das postoperative Verhalten der Lymphozyten. Ähnlich der bereits beschriebenen Ergebnisse anderer Untersuchungen, stellten auch wir einen statistisch signifikanten Abfall der Lymphozyten insgesamt fest, woran auch der Einsatz der Periduralanalgesie nichts änderte. Demgegenüber stellte Rem in einer Arbeit dar, dass der präemptive Einsatz der Epiduralanästhesie mit Bupivacain nicht zu einer postoperativen Abnahme der Lymphozytenzahl führte, während auch er von einer verminderten postoperativen Lymphozytenanzahl bei Patienten berichtete, die keine Epiduralanästhesie, sondern eine Allgemeinanästhesie erhielten [35]. Man könnte somit schlussfolgern, dass der frühe Zeitpunkt des epiduralen Blocks ausschlaggebend für eine Verhinderung der postoperativen Reduktion der Lymphozytenzahl ist. In einer anderen Studie von Novak-Jankovic et al. mit Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff an der Lunge unterzogen, kam es bei der Anwendung eines epiduralen Blocks, der nach der Testung mit 4 ml Licocain 2% mit Morphin beschickt wurde, ebenfalls zu keinem Abfall der Lymphozytenzahl intraoperativ und am Operationsende [92]. Das Ausbleiben der intra- bzw. postoperativen Abnahme der Lymphozytenzahl zum einen bei der Anwendung eines epiduralen Blocks mit Lidocain [35] und zum anderen bei der Anwendung einer Epiduralanästhesie mit Morphin [92] könnte die Schlussfolgerung zulassen, dass eine Reduktion der Lymphozytenzahl durch eine präemptive Epiduralanästhesie verhindert wird, unabhängig davon, ob sie mit einem Lokal-anästhestikum oder einem Opiat durchgeführt wird. Einschränkend muss man hier sagen, dass der Beobachtungszeitraum der Lymphozytenzahl bei der Arbeitsgruppe von Novak-Jankovic et al. nur bis zum Operationsende reichte [92], statistisch signifikante Lymphozytenabfälle bei Patienten nach einer Allgemeinanästhesie jedoch auch erst zu einem späteren Zeitpunkt beobachtet worden sind [35].

5.3.2.1  T-Zellen

Die Auswertung der Anzahl der CD3+ Zellen in unserer Studie ergab einen postoperativen Abfall mit einem Minimum am zweiten postoperativen Tag. Dabei war der Abfall der CD3+ Lymphozytenzahl in der PCEA-Gruppe statistisch signifikant geringer als in der PCIA-Gruppe. Auch bei Hashimoto et al. gab es einen signifikanten Unterschied in der Anzahl der CD3+ Zellen zwischen der Studiengruppe, die in Allgemeinanästhesie operiert wurde, und der Studiengruppe, die intraoperativ zusätzlich einen epiduralen Block erhielt [34]. Im Unterschied zu unserer Studie fielen bei Hashimoto et al. jedoch die CD3+ Zellen in der Epiduralgruppe überhaupt nicht ab. Auch hier wäre eine mögliche Ursache dafür der frühere, nämlich präemptive, Zeitpunkt des epiduralen Blocks. Die Vergleichbarkeit der Studienergebnisse von Hashimoto et al. mit den Ergebnissen unserer Studie ist jedoch eingeschränkt. Zum einen handelt es sich um unterschiedliche Operations- und Allgemeinanästhesieverfahren, zum anderen wurde der epidurale Block in unserer Studie mit Ropivacain und Sufentanil durchgeführt, im Gegensatz zur Studie von Hashimoto et al., die für den epiduralen Block Lidocain verwendeten. Des Weiteren beschränkt sich der Beobachtungszeitraum von Hashimoto et al. auf einen zeitliche Spanne bis zwei Stunden nach Hautinzision, während unsere erste Lymphozytenmessung nach der Operation am ersten postoperativen Tag stattfand [34].

Die CD4+ T-Lymphozyten fielen im Rahmen unserer Studie nur in der PCIA-Gruppe zum ersten postoperativen Tag statistisch signifikant ab, während die Anzahl in der PCEA-Gruppe sich nicht veränderte. Im weiteren Verlauf nahmen die CD4+ T-Lymphozyten in beiden Gruppen zu. Die CD8+ T-Lymphozyten änderten sich in der PCEA-Gruppe vorerst nicht, sondern fielen erst am dritten postoperativen Tag ab und somit später als in der PCIA-Gruppe, in der die CD8+ T-Lymphozyten bereits am ersten postoperativen Tag erniedrigt waren. Zudem fiel die CD4+/CD8+ T-Zell-Ratio in der PCIA-Gruppe statistisch signifikant ab, während diese Abnahme in der PCEA-Gruppe ausblieb. In der bereits erwähnten Studie von Hashimoto et al. wurde einer Verminderung der CD4+/CD8+ T-Zell-Ratio, die während einer in Allgemeinanästhesie durchgeführten Operation auftrat, vorgebeugt, indem die Allgemeinanästhesie mit einer Epiduralanästhesie kombiniert wurde [34]. Die genauere Untersuchung der beteiligten Subpopulationen bei Hashimoto et al. ergab, dass sich die CD4+/CD8+ T-Zell-Ratio aufgrund einer Abnahme der Inducer CD4+ T-Zellen und Zunahme der Suppressor CD8+ T-Zellen in der Patientengruppe ohne Epiduralanästhesie veränderte, während die Helfer T-Zellen und die Zytotoxischen T-Zellen keine signifikanten postoperativen Reaktionen zeigten [34]. Im Rahmen unserer Studie führten wir keine genauere Untersuchung der beteiligten Subpopulationen durch, so dass keine Aussage darüber gemacht werden kann, durch welche Subpopulation der CD4+ bzw. CD8+ T-Zellen die postoperativen Veränderungen hervorgerufen wurden. Eine weitere Spezifizierung der CD4+ T-Zellen ist mit Hilfe des Zytokinmusters möglich. IL-10 als Vertreter der TH2 Population nahm in unserer Studie in beiden Patientengruppen zu.

5.3.2.2 B-Zellen

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Auch die postoperative Verminderung der CD19+ Zellen war in unserer Studie in der PCEA-Gruppe statistisch signifikant geringer ausgeprägt als in der PCIA-Gruppe. Dieses Ergebnis ähnelt dem Studienergebnis von Hashimoto et al., die beobachteten, dass das Absinken der B-Zellzahl bei chirurgischen Eingriffen in Allgemeinanästhesie verhindert wird, wenn diese mit einer Epiduralanästhesie kombiniert wird. Auch hier spielt wahrscheinlich der Zeitpunkt des Beginns der Epiduralanästhesie eine Rolle. In unserer Studie setzt sie erst postoperativ ein und es kommt zu einem leichten Abfall der CD19+ B-Zellen, während bei Hashimoto et al., bei denen die Epiduralanästhesie bereits präemptiv zum Einsatz kommt, ein Absinken komplett verhindert wird [34]. Jedoch ist die Vergleichbarkeit der Ergebnisse ebenfalls aus bereits oben genannten Gründen eingeschränkt.

5.3.2.3 NK-Zellen

Die Anzahl der CD16+ Zellen blieb in der PCIA-Gruppe unverändert, während es in der PCEA-Gruppe zu einem vorübergehenden Abfall am dritten postoperativen Tag kam, wobei dies jedoch zu keinem signifikanten Gruppenunterschied führte. Man könnte vermuten, dass die verminderte Zellzahl in der PCEA-Gruppe ein unerwünschter Effekt der Epiduralanästhesie ist und zu einer Einschränkung der Immunabwehr führen könnte. Jedoch ist es nicht möglich, direkte Vergleiche zwischen der Anzahl der zirkulierenden Zellen und der Funktion derselben zu ziehen. Die Funktion bzw. die Aktivität der CD16+ Zellen haben wir in dieser Studie nicht bestimmt. Andere Studien, die sich mit der Zytotoxizität dieser Zellen beschäftigten, beobachteten eine postoperative Suppression derselben [33;75]. Dabei fanden die Autoren in der Studie von Beilin et al., die ähnlich unserer Studie die postoperative PCEA und PCIA verglichen, keinen Gruppenunterschied hinsichtlich der postoperativ verminderten NK-Zellzytotoxizität [75]. Dagegen zeigte sich bei der Arbeitsgruppe Koltun et al. eine signifikante Reduktion der Zytotoxizität nur in der Patientengruppe, die die Operation in einer Allgemeinanästhesie erhielt, während keine signifikante Reduktion in der Patientengruppe stattfand, die stattdessen eine Epiduralanästhesie erhielt [33]. Diese Ergebnisse könnten wiederum für einen präemptiven Einsatz des epiduralen Blocks sprechen, um einer NK-Zell-Suppression postoperativ entgegen zu wirken.

5.3.3 Monozyten

Aufschlüsse über das Monozyten/Makrophagensystem geben vor allem Zellzahlbestimmungen, Bestimmung der Oberflächenmoleküle und die Messung löslicher Mediatoren, die von diesen Zellen freigesetzt werden (z.B. TNF-α, IL-1β). Das Monozyten/Makrophagensystem hat eine bedeutende Funktion für die unspezifische Immunabwehr durch die Abtötung von Mikroorganismen und Tumorzellen und spielt darüber hinaus für die Funktion des lymphozytären Systems eine wichtige Rolle, da es durch Antigenpräsentation und Zytokinproduktion als Schnittstelle zu den Lymphozyten funktioniert. Eine Beeinträchtigung der Monozyten/Makrophagenfunktion kann mit klinischen Komplikationen einhergehen. Die Funktionsfähigkeit der Monozyten haben wir in dieser Studie nicht gemessen. Die erhobenen TNF-α Werte stiegen zwar verzögert an, befanden sich aber während des gesamten Beobachtungszeitraumes im Normbereich. Die TNF-α produzierenden Zellen haben wir nicht näher spezifiziert. Verschiedene Studien fanden einen Zusammenhang zwischen einer Verminderung der Anzahl HLA-DR+ Monozyten bzw. einer HLA-DR Expression und dem Auftreten postoperativer Infektionen bzw. septischer Komplikationen [99;100]. Studien, die sich mit perioperativen Veränderungen des monozytären Systems beschäftigten, stellten zwar einen Anstieg der Monozytenzahl fest [101], fanden jedoch zudem eine postoperativ verminderte Expression monozytärer Oberflächenmarker, wie mCD14 und HLA-DR [102] bzw. eine Abnahme der HLA-DR+ Monozyten [103]. Die Ergebnisse unserer Studie decken sich mit diesen Untersuchungen. Postoperativ nahm die Monozytenzahl zu, während der Anteil der HLA-DR+ und CD86+ Monozyten abnahm. Dabei machte es keinen Unterschied, ob die Patienten der PCIA- oder PCEA-Gruppe angehörten. Auch im weiteren postoperativen Verlauf unterschieden sich die Studiengruppen nicht. Diese Feststellungen decken sich mit denen einer früheren Studie, bei der Patienten, die den chirurgischen Eingriff in Allgemeinanästhesie erhielten, eine ähnliche verminderte Anzahl HLA-DR+ Monozyten aufwiesen, wie Patienten, die intraoperativ zusätzlich einen epiduralen Block erhielten [103]. Auch de Metz et al. stellten fest, dass eine präemptive Epiduralanästhesie einen Abfall der HLA-DR+ Monozyten nicht verhindert [104]. Somit scheint die Vermittlung der monozytären Reaktionen nicht primär über eine nervale Komponente abzulaufen, sondern auch durch andere, z.B. lokale oder humorale Faktoren gewährleistet zu sein. Eine verminderte Expression von Monozytenoberflächenmarkern unter dem Einfluss von IL-10 wurde in mehreren Studien festgestellt [105;106]. Da im Rahmen einer Immunreaktion die Monozyten durch Mediatorausschüttung (IL-10 und PGE2) einen TH-2 Shift und damit eine verstärkte Produktion von IL-10 bewirken, wird diese Beeinflussung der Monozyten durch IL-10 als Teil einer negativen Rückkopplung angesehen [5]. Diese soll eine unangemessen starke Ausschüttung proinflam-matorischer Mediatoren durch die Monozyten verhindern und führt zu einer verminderten HLA-DR [5] und CD86 Expression. Auch in unserer Studie konnten wir ein entgegengesetztes Verhalten der IL-10 Werte und der Anzahl der HLA-DR+ Monozyten beobachten.

5.4 Lösliche Mediatoren

5.4.1  Interleukin 6

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Das Zytokin Interleukin 6 spielt eine Schlüsselrolle für die Stressreaktionen des Organismus und in diesem Zusammenhang auch für die Vernetzung immunologischer und nicht immunologischer Vorgänge. Es wird aufgrund verschiedenartiger Reize und Stresseinwirkungen freigesetzt. Dazu gehören traumatische Schädigungen des Körpers die mit einer Gewebeverletzung einhergehen, wie z.B. chirurgische Eingriffe [8;10], Unfalltraumen, Verbrennungstraumen [107], aber auch Stresseinwirkungen, bei denen nicht primär die Verletzung von Geweben im Vordergrund steht, wie z.B. Infektionen und Entzündungen [108] ebenso wie psychische Belastungssituationen [109]. Zusätzlich wird eine Aktivierung der IL-6 Freisetzung unter anderem durch Adrenalin [110] und andere Zytokine [111] angenommen, während unterschiedliche Angaben dazu existieren, ob Glukokortikoide die IL-6 Produktion hemmen [112;113]. Sowohl immunologische, als auch nicht immunologische Zellen sind zur IL-6-Synthese befähigt. Dazu gehören z.B. aktivierte Monozyten, Makrophagen, Fibroblasten und Endothelzellen [86;114;115], aber auch in Zellen der Nebennierenrinde und der Hypophyse wurden, zum Teil im Tierexperiment, IL-6 bzw. IL-6 mRNA nachgewiesen [116;117]. Zu den Zielzellen von IL-6 gehören unter anderem Lymphozyten, Hepatozyten, Fibroblasten, PMN und Endothelzellen [5;118;119], während darüber hinaus sowohl bei Untersuchungen am Tier, als auch von menschlichen Geweben Interleukin-6 Rezeptoren in der Hypophyse [120] und Nebennierenrinde [15] gefunden wurden. Interleukin-6 kommt bei der Initiierung der immunologischen Abwehrreaktion eine bedeutende Rolle zu. Durch die Aktivierung der Bildung von Akute-Phase-Proteinen in der Leber [5], aber auch durch die Steigerung der Antikörper-Bildung der Plasmazellen [119] und der Aktivierung, Proliferation und Differenzierung von Leukozyten [118;121] ist es entscheidend sowohl an der unspezifischen, als auch der spezifischen Immunabwehr beteiligt. Darüber hinaus konnte in Untersuchungen eine Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde-Achse durch IL-6 festgestellt werden. Dabei scheint es zum einen durch eine indirekte Wirkung über einen Anstieg von CRH und zum anderen durch eine direkte Wirkung ohne eine vorausgehende Erhöhung von CRH und ACTH zu einem Anstieg von Cortisol zu kommen [15;120]. Ebenso bewirkt IL-6 im Hypothalamus, ähnlich wie TNF-α einen Temperaturanstieg [122].

In vergangenen Studien wurde gezeigt, dass der IL-6 Plasmaspiegel bereits innerhalb weniger Stunden nach Beginn eines chirurgischen Eingriffs ansteigt und noch mehrere Tage postoperativ erhöht ist [8;10]. Dabei konnte eine gute Korrelation zwischen dem Ausmaß des chirurgischen Traumas und dem maximalen Anstieg der Plasma-konzentration festgestellt werden [10;89]. Auch bei den Patienten unserer Studie war unmittelbar postoperativ vor Beginn der gruppenspezifischen Schmerztherapie ein statistisch signifikanter Anstieg von IL-6 zu beobachten. Das Maximum war in beiden Studiengruppen am ersten postoperativen Tag erreicht und trotz anschließender stetiger Abnahme waren die IL-6 Werte am siebenten postoperativen Tag noch leicht erhöht. Dabei traten bei den Patienten beider Studiengruppen keine Unterschiede im postoperativen Verlauf der IL-6 Plasmakonzentration auf. Somit scheint die post-operative Unterdrückung der nervalen Reizweiterleitung aus dem Wundgebiet durch den epiduralen Block keinen wesentlichen Einfluss auf die IL-6 Produktion zu haben. Ein möglicher Grund dafür wäre eine hauptsächlich lokale Ausschüttung des Zytokins, welches anschließend in den systemischen Kreislauf gelangt. Wie bereits erwähnt, sind auf lokaler Ebene vor allem Monozyten, Makrophagen, Fibroblasten und Endothelzellen zur IL-6 Synthese befähigt [86;114], so dass eine nervale Reizweiterleitung aus dem Wundgebiet keine große Rolle für die Aktivierung dieser Zellen spielen würde. Eine andere Möglichkeit wäre, dass es zwar ebenfalls zu einer zentralen Freisetzung des Zytokins auf verschiedenen Ebenen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-rinden-Achse kommt, die Aktivierung dieser aber größtenteils durch humorale und nicht durch nervale Faktoren abläuft und somit nicht durch die Unterbrechung der Reizweiterleitung aus dem Wundgebiet beeinflusst werden kann. Ein weiterer wesentlicher Erklärungsversuch für die fehlende Beeinflussung der IL-6 Serumwerte durch die postoperative epidurale Blockade ist, dass die nervalen Trigger für die Zytokinsynthese bereits intraoperativ abgelaufen sind, so dass eine präemptive Analgesie den intra- und postoperativen IL-6 Anstieg wirkungsvoller reduzieren würde. Jedoch zeigten Kato et al. [93], dass nach großen abdominellen Operationen, die mit einer kombinierten Allgemein- und Epiduralanästhesie durchgeführt wurden, ebenfalls ein IL-6 Anstieg auftritt. Allerdings trat das Maximum bereits zum Ende der Operation auf und war weniger stark ausgeprägt. Ein Vergleich der Ergebnisse von Kato et al. mit denen unserer Studie ist insofern schwierig, weil für die statistischen Angaben unterschiedliche Maßeinheiten verwendet wurden (Kato et al.: Mittelwert; unsere Studie: Median) und es sich um unterschiedliche Operationen handelt, wobei die Dauer der Operation und Anästhesie ähnlich sind. Außerdem kamen im Rahmen der Epiduralanästhesie mit Lidocain bei Kato et al. und Ropivacain in unserer Studie unterschiedliche Medikamente zum Einsatz [93]. Dennoch würden die Ergebnisse von Kato et al. und unserer Studie dafür sprechen, dass sowohl eine nerval vermittelte zentrale IL-6 Ausschüttung vorhanden ist, die durch eine intraoperative Blockierung abgeschwächt wird, als auch eine entweder lokale oder humoral vermittelte zentrale IL-6 Ausschüttung, die nicht durch eine Blockierung der Reizweiterleitung beeinflusst wird. Wu et al. [123] konnten zudem zeigen, dass Patienten mit elektiver kolorektaler Operation, die präemptiv Lidocain und Clonidin über einen PDK und postoperativ eine PCEA mit Clonidin, Morphin und Ropivacain erhielten, einen statistisch signifikant geringeren IL-6 Plasmaspiegel intra- und postoperativ aufwiesen als die Kontrollgruppe, die keine präemptive Analgesie und postoperativ eine PCEA mit Morphin und Ropivacain, aber ohne Clonidin erhielten. Auch hier scheint der Zeitpunkt des Beginns der Periduralanalgesie einen Einfluss auf den zumindest intraoperativen IL-6 Spiegel zu haben. Jedoch unterdrückt ein intraoperativer epiduraler Block die IL-6 Ausschüttung auch in dieser Studie nicht vollständig, was die Annahme unterstützt, dass noch zusätzliche Trigger eine Rolle spielen.

5.4.2 Tumornekrosefaktor-alpha

Der Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) ist ein proinflammatorisches Zytokin und ein wichtiger Mediator der akuten Phase einer Stressreaktion. Viele verschiedene immunologische und nicht immunologische Zellen sind zur Synthese von TNF-α befähigt. Dazu gehören insbesondere Monozyten und Makrophagen, in geringerem Ausmaß aber auch B- und T-Lymphozyten, NK-Zellen, Endothelzellen [5] und peritoneale Makrophagen und Kupffer-Zellen [124]. Ebenso kann man davon ausgehen, dass Zellen der Nebennierenrinde zur TNF-α Freisetzung fähig sind, da bei in situ Hybridisierungen mRNA von TNF-α überwiegend in der Zona reticularis, aber auch in den beiden anderen Zonen der Nebennierenrinde gefunden wurden [117]. TNF-α hat bei der Induktion und Regulation vielfältiger immunologischer Vorgänge eine wichtige Funktion. So leitet es die Akute-Phase-Reaktion und Gerinnungskaskade ein und kann eine Lymphozytopenie und Monozytopenie bei gleichzeitiger Erhöhung der Zahl der zirkulierenden neutrophilen Granulozyten bewirken [5]. Neben der verstärkten Expres-sion von Rezeptoren auf Phagozyten kommt es über die Aktivierung von NF-κB durch TNF-α zu einer vermehrten Transkription von Adäsionsmolekülen und Interleukinen [125], so dass es zu einer verstärkten Ausschüttung weiterer vorwiegend pro-inflammatorischer Zytokine kommt. Neben dem Einfluss auf immunologische Vorgänge ist der Tumornekrosefaktor-α ebenso für die Induktion klinischer Symptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Tachykardie und endokrin-metabolischer Reaktionen von Bedeutung. Dabei scheint der Einfluss auf den Cortisolspiegel insbesondere durch die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde abzulaufen und CRH-abhängig zu sein [5;126;127]. Jedoch hat man in bovinen Nebennierenrindenzellen TNF-α Rezeptoren gefunden, so dass man auch direkte Einflüsse auf die Nebennierenrinde und somit die Cortisolausschüttung vermuten kann [128].

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Zu den Reizen, die eine Ausschüttung von TNF-α bewirken, zählen in erster Linie pathogene Keime und Keimbestandteile, wie z.B. LPS [112] und mit IL-1α und IL-1β andere proinflammatorische Zytokine. Im Gegensatz zu IL-6 scheinen Gewebeschä-digungen nicht primär zu einem systemischen TNF-α Anstieg beizutragen, da von einer ausgeprägten TNF-α Freisetzung im Plasma auch ohne signifikante Gewebezerstörung im Rahmen des hämorrhagischen Schocks berichtet wird [124] und Anstiege des Zytokins eher mit einer Veränderung der Darmbarriere und Aktivierung des darmassoziierten Lymphgewebes in Zusammenhang gebracht wird [129]. Zudem wurden erhöhte TNF-α Spiegel bei Sepsispatienten beobachtet [130]. In unserer Studie an Patienten, die sich einer großen Operation an der Wirbelsäule unterzogen, gab es in beiden Studiengruppen unmittelbar postoperativ keine Veränderung der TNF-α Konzentration. Im weiteren postoperativen Verlauf kam es zu einem Anstieg von TNF-α Werten, die aber weiterhin im Normbereich gesunder Probanden lagen. Bei der im Rahmen unserer Studie angewendeten ventrodorsalen Operationstechnik muss man von einem großen Gewebetrauma ausgehen. Somit unterstützt das Ausbleiben eines starken Anstiegs der TNF-α Konzentration die These, dass eine TNF-α Erhöhung weniger durch Gewebeschädigung, als vielmehr durch andere Einflussgrößen, wie infektiöse Erreger ausgelöst wird und die bei uns anhand der Veränderungen anderer immunologischer Parameter festgestellte Entzündungsreaktion, nicht durch Infektions-erreger verursacht wurde. Abgesehen von wenigen Studien, die postoperativ einen Anstieg von TNF-α beobachteten [131], konnten die meisten Untersuchungen keinen Anstieg von TNF-α postoperativ feststellen. So berichteten Baigrie et al., dass weder kleine chirurgische Eingriffe (elektive Inguinalhernienoperation), noch große Opera-tionen (elektive Aortenaneurysmenoperation) zu einer intra- bzw. postoperativen Zunahme der TNF-α Konzentration führten [10]. Auch bei einer Studie von Hogevold et al. kam es bei den Patienten mit totaler unzementierter Hüftarthroplastik zu keinem intra- und postoperativen Anstieg der TNF-α Konzentration, unabhängig davon, ob die Operation in Allgemein- oder Regionalanästhesie durchgeführt wurde [32]. Dies unterstützt die Ergebnisse unserer Studie, da auch wir keinen Einfluss der regionalen Blockade als postoperative Analgesieform auf die ohnehin niedrigen TNF-α Spiegel erkennen konnten.

5.4.3  Makrophage Migration Inhibitory Factor

Der Makrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) ist ein Zytokin, dem auch enzymatische und hormonelle Eigenschaften nicht abgesprochen werden und welches trotz umfangreicher Forschungen bisher noch viele ungeklärte Fragen offen lässt. MIF wird von Zellen immunologischen, endokrinen und epithelialen Typs produziert [132;133;134], wobei als Stimuli Endotoxine, Exotoxine, proinflammatorische Zytokine, CRF und Glukokortikoide wirken können [134;135]. Als proinflammatorisches Zytokin und Gegenspieler von Glukokortikoiden unterstützt MIF die Bildung anderer proinflammatorischer Zytokine [28;136] und die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen [137]. Bei der Untersuchung von Zusammenhängen zwischen Glukokortikoiden und MIF wurde beobachtet, dass die Glukokortikoid-induzierte Freisetzung von MIF glockenförmig verläuft und die MIF-Sekretion bei hohen Glukokortikoidkonzentrationen aufgehoben ist [28]. Die Fähigkeit von MIF, die Glukokortikoid-vermittelte Suppression der Sekretion proinflammatorischer Zytokine aufzuheben verhält sich dosisabhängig und nimmt mit zunehmender Dexamethasonkonzentration ab [28]. Innerhalb des ausgewogenen Wechselspiels der parallel ablaufenden pro- und antiinflammatorischen Reaktionen im Rahmen einer Immunantwort scheint MIF als Gegenregulator von Glukokortikoiden somit eine wichtige Rolle einzunehmen und für die Abwehr von Infektionserregern durch das Fördern einer TH1-Zellantwort notwendig zu sein [138]. Zu hohe MIF-Konzentrationen können jedoch zu schwerwiegenden Verläufen von Infektionen führen, wie Bernhagen et al. [135] und Calandra et al. [139] bei Unter-suchungen mit Mäusen feststellten. Erhöhte zirkulierende MIF-Konzentrationen wurden häufig bei septischen Patienten beobachtet [140;141;142]. Demgegenüber sind die Studienergebnisse zu erhöhten MIF-Spiegeln bei nicht-septischen Patienten wider-sprüchlich. Beishuizen et al. konnten keine erhöhten MIF-Konzentrationen bei nicht-septischen Multitraumapatienten feststellen [142]. Demgegenüber beobachteten Lehmann et al. einen im Vergleich zu gesunden Probanden ähnlich stark erhöhte MIF-Plasmaspiegel sowohl bei septischen Patienten, als auch bei kritisch kranken nicht-septischen postoperativen Patienten [141]. Gando et al. zeigten bei Patienten mit Leberteilresektionen einen postoperativen Anstieg von MIF und Cortisol, welche zudem eine positive Korrelation aufwiesen [143]. Im Rahmen unserer Studie konnten wir während des gesamten Untersuchungszeitraums in der PCEA-Gruppe keine post-operative Veränderung von MIF feststellen. In der PCIA-Gruppe kam es postoperativ zu einem leichten, nicht statistisch signifikanten Anstieg der MIF-Konzentration. Zudem waren Basiswerte von MIF in unserer Studie niedriger, als die bei der Studie von Gando et al. [143]. Jedoch ist die Vergleichbarkeit unserer Studienergebnisse mit denen von der Arbeitsgruppe um Gando schwierig, da unterschiedliche Methoden zum Einsatz kamen. Zum einen sind die Unterschiede der teilnehmenden Patienten im Hinblick auf maligne Grunderkrankungen zu nennen, die bei Gando et al. ein Großteil der Patienten aufwies, während in unserer Studie bei keinem Patienten eine solche bekannt war. Studien, die Zusammenhänge zwischen malignen Tumoren und MIF untersuchten, zeigen neben einer verstärkten MIF-Expression in malignen Tumorzellen [144;145] erhöhte MIF-Serumspiegel bei einigen malignen Grunderkrankungen [146], was den Unterschied der verschieden hohen Ausgangswerte und möglicherweise auch den differierenden postoperativen Verlauf erklären könnte. Eine weitere Erklärung könnten die unterschiedlichen Anästhesie- und Analgesierungstechniken sein, da Gando et al. eine präemptive Epiduralanästhesie durchführten im Gegensatz zu unserer postoperativ einsetzenden PCEA bzw. PCIA. Sollte dies tatsächlich eine mögliche Ursache für die verschiedenen postoperativen Verläufe der MIF-Spiegel sein, würde das bedeuten, dass eine präemptive epidurale Anästhesie zu höheren postoperativen Werten führt, als eine postoperative PCEA oder PCIA. Unseres Wissens nach gibt es bisher keine Studien zu den direkten Auswirkungen einer Epiduralanästhesie auf den MIF-Serumspiegel und auch die möglichen Konsequenzenen erhöhter MIF-Serumspiegel, die durch eine Operation oder Anästhesietechniken bedingt sind, sind zur Zeit nicht geklärt. Schließlich wird die Vergleichbarkeit auch durch eine unterschiedliche Statistik und verschiedene MIF-Bestimmungsmethoden erschwert, was ebenfalls die unterschiedlich hohen Basiswerte beider Studien erklären könnte [143].

5.4.4 Monozyten Chemoattractant Protein-1, CCL2

Das Zytokin wird von Immunzellen, insbesondere von Makrophagen, und Zellen nicht immunologischen Ursprungs ausgeschüttet [147;148] und scheint bei entzündlichen Erkrankungen eine Rolle zu spielen [149]. Tonouchi et al. beobachteten zudem einen Zusammenhang zwischen malignen Erkrankungen und MCP-1, da Patienten mit niedrigerem MCP-1 Level eine größere Ausdehnung des Magen- oder Kolonkarzinom aufwiesen [150]. MCP-1 hat chemoattraktive Eigenschaften gegenüber verschiedenen immunologischen Zellen [151;152] und bewirkt eine gesteigerte TH2 Zellantwort [147;153]. Zudem wurde gezeigt, dass das Zytokin bei gleichzeitigem IL-10 Anstieg und TNF-α Abfall Mäuse vor dem tödlichen Verlauf einer Endotoxämie schützt [154]. Auch mit anderen Komponenten des Immunsystems und dem hormonellen System steht MCP-1 in Beziehung. So wurde bei Patienten mit Magen- oder Kolonkarzinom mit niedrigeren präoperativen MCP-1 Serumwerten postoperativ ein größerer IL-6 Anstieg und höhere Neutrophilenzahl beobachtet, als bei Patienten mit höheren präoperativen MCP-1 Werten [150]. MIF, welches die MCP-1 induzierte Chemotaxis von peripheren Monozyten inhibiert [151], und Glukokortikoide, die einen verminderten Serumspiegel von MCP-1 hervorrufen [155], kann man als so genannte Gegenspieler von MCP-1 betrachten. Während in unserer Studie diese Parameter initial keine postoperativen Veränderungen erfuhren, nahmen die MCP-1 Werte zu. Ähnliche Beobachtungen wurden bei abdominellen Eingriffen mit Karzinompatienten und bei Patienten mit chirurgischen Eingriffen am Herzen gemacht, wobei hier bei dem direkten Vergleich die maligne Grunderkrankung und die extrakorporale Zirkulation mit jeweiligen Auswirkungen auf das Immunsystem einschränkend wirkten [150;156]. Zum jetzigen Zeitpunkt sind uns keine Studien zu Beeinflussung der MCP-1 Konzentrationen durch Anwendung verschiedener intra- und postoperativer Anästhesie- bzw. Analgesie-techniken bekannt. Die postoperative MCP-1 Konzentration nahm bei uns in beiden Studiengruppen gleichermaßen zu und nach Erreichen des Maximums unmittelbar postoperativ kontinuierlich wieder ab, stieg jedoch in der PCIA-Gruppe am siebenten postoperativen Tag noch einmal an, was jedoch keinen signifikanten Gruppen-unterschied bewirkte. Da Studien einen zum Teil jedoch differierenden Zusammenhang zwischen MCP-1 Serumkonzentrationen und klinischen Ereignissen, wie z.B. der Häufigkeit postoperativer Komplikationen, Tumorgröße, Dauer des Krankenhaus-aufenthaltes usw. aufzeigen [150;157], erscheinen weitere Studien zu den Auswir-kungen von Schmerztherapieverfahren auf die MCP-1 Serumkonzentration und mögliche klinische Folgen sinnvoll.

5.4.5 Interleukin 8

↓44

Interleukin 8 (IL-8), auch bekannt als CXCL8, ist ein Chemokin, welches nach Ausschüttung durch verschiedene Zelltypen, wie z.B. neutrophile Leukozyten Monozyten, Makrophagen, Endothelzellen, als Chemoattractant und Aktivator für neutro-, basophile Leukozyten und T-Lymphozyten wirkt [86]. Die Auswertung unserer Studienergebnisse zeigte einen statistisch signifikanten Anstieg der IL-8 Werte mit dem Maximum unmittelbar postoperativ. Andere Studien, die sich mit den perioperativen IL-8 Konzentrationsveränderungen beschäftigten, zeigen kontroverse Ergebnisse. So berichten Huang et al., die Patienten nach offener lumbaler Bandscheibenoperation betreuten und Sari et al., die IL-8 Werte nach laparoskopischer Cholezystektomie bestimmten, von keinen signifikanten perioperativen Veränderungen der IL-8 Konzentration [158;159]. Demgegenüber fanden Wrigge et al. einen statistisch signifikanten perioperativen Anstieg von IL-8 bei Patienten mit großen abdominellen und thorakalen chirurgischen Eingriffen [160]. Man könnte vermuten, dass ein postoperativer IL-8 Anstieg vom Ausmaß der Operation abhängig ist und ein großer chirurgischer Eingriff, wie bei Wrigge et al., zu höheren IL-8 Werten führt. Die postoperativen IL-8 Anstiege waren in unserer Studie in beiden Gruppen ähnlich ausgeprägt. Der weitere postoperative Verlauf war in beiden Gruppen etwas unterschiedlich, da die Werte in der PCEA-Gruppe unverändert hoch blieben, während in der PCIA-Gruppe eine vorübergehende Abnahme der IL-8 Konzentration am dritten postoperativen Tag auftrat um am siebenten postoperativen Tag erneut anzusteigen. Jedoch führte dies nicht zu einem statistisch signifikanten Gruppenunterschied. Demgegenüber fanden Wu et al. bei Patienten mit kolorektaler Operation einen signifikant geringeren IL-8 Anstieg in der Gruppe, die bereits präemptiv einen epiduralen Block mit Clonidin erhielt, der postoperativ als PCEA mit Clonidin, Morphin und Ropivacain fortgesetzt wurde, als in der Gruppe, die ausschließlich postoperativ eine PCEA mit Morphin und Ropivacain erhielt [123]. Der Gruppenunterschied in dieser Studie zeigte sich bereits unmittelbar postoperativ, so dass ein eventuell vorhandener Einfluss durch die unterschiedliche postoperative Schmerzmedikation der Studien-gruppen noch keine Wirkung gezeigt hat [123]. Somit scheint der zeitliche Beginn der Epiduralanästhesie einen Einfluss auf die perioperativen Werte zu haben, da es bei dem präemptiven Einsatz des epiduralen Blocks wie bei Wu et al. zu einem signifikant geringeren IL-8 Anstieg kam, während bei dem erst postoperativ beginnenden Einsatz der Epiduralanalgesie, wie das in unserer Studie der Fall war, kein Gruppenunterschied auftrat. Bisher ist nicht gesichert, inwieweit sich erhöhte postoperative IL-8 Werte auf den klinischen postoperativen Verlauf auswirken.

5.4.6 Interleukin 10

IL-10 wird von verschiedenen Zelltypen, wie Monozyten, Makrophagen, Keratinozyten, T- und B-Lymphozyten gebildet [5]. Im Rahmen der postoperativen Immunsuppression kommt IL-10 eine Hauptrolle zu [105]. Kawasaki et al. berichten von einer perioperativen Erhöhung der IL-10 Plasmaspiegel mit einem Maximum am Operationsende bei Patienten, bei denen der chirurgische Eingriff in Allgemeinanästhesie durchgeführt wurde, gefolgt von einer postoperativen Schmerz-bekämpfung mittels epiduralem Block [102]. In einer weiteren Studie, bei der die Operation in einer kombinierten Allgemein- und Epiduralanästhesie durchführt wurde, beobachteten die Autoren einen ähnlich hohen perioperativen IL-10 Anstieg wie Kawasaki et al., trotz dem Einsatz einer präemptiven Epiduralanästhesie [102;161]. Jedoch ist eine Vergleichbarkeit zwischen den beiden Studien aufgrund unter-schiedlicher operativer Verfahren und Messzeitpunkte nur eingeschränkt möglich. Dagegen kam es bei dem direkten Vergleich einer Patientengruppe, bei der die Operation in Allgemeinanästhesie durchgeführt wurde, mit einer Patientengruppe, die bei demselben chirurgischen Eingriff eine kombinierte Allgemein- und Epidural-anästhesie erhielt, in beiden Gruppen perioperativ zu erhöhten IL-10 Werten [103]. Dabei war der IL-10 Anstieg in der Gruppe mit der kombinierten Allgemein- und Epiduralanästhesie signifikant geringer ausgeprägt [103]. Die absoluten IL-10 Werte waren jedoch in beiden Gruppen höher als bei den erwähnten Studien von Kato et al. und Kawasaki et al. [102;103;161]. Das ist möglicherweise auf den kardiopulmonalen Bypass zurückzuführen, der bei den herzchirurgischen Eingriffen bei der Studie von Volk et al. zur Anwendung kam. Demgegenüber kam es in unserer Studie zu einem postoperativen IL-10 Anstieg, unabhängig von der Anwendung der PCEA oder PCIA als postoperative Schmerztherapie. Somit scheint der perioperative IL-10 Anstieg unabhängig von der postoperativen Schmerzerleichterung und der postoperativen Blockade nervaler Reize aus dem Wundgebiet zu sein. Mögliche Ursachen dafür wären, dass der Trigger für den Zytokinanstieg bereits intraoperativ abläuft oder keine nervale Reizweiterleitung für die Aktivierung der Immunzellen für die Synthese von IL-10 notwendig ist. Da in allen erwähnten Studien, die das perioperative Verhalten von IL-10 untersuchten, der maximale Anstieg des Zytokins in enger Korrelation zum Operationsende auftrat, scheint der Reiz für die vermehrte IL-10 Synthese bereits früher während der Operation stattzufinden. Dies spricht für den Einsatz eines präemptiven epiduralen Blocks um den postoperativen IL-10 Spiegel zu senken und nicht für eine postoperativ beginnende Epiduralanalgesie.

Das Zytokin IL-10, welches überwiegend als Mediator mit antiinflammatorischen Eigenschaften gilt, bewirkt bei den Monozyten neben der verminderten Expression von Oberflächenmarkern eine Abnahme der proinflammatorischen Zytokinproduktion [105;162]. Bei den Lymphozyten führt IL-10 zu einem verstärkten TH2 Shift bei insgesamt verminderter T-Zellproliferation [163], aber auch zu einer Zunahme der zytotoxischen T-Zellen [162]. Weitere Funktionen, die eher als proinflammatorisch einzuordnen sind, sind eine Förderung der zytolytischen Aktivität der NK-Zellen [164] und des Wachstums und der Differenzierung der B-Lymphozyten [165]. Währenddessen kommt es unter dem IL-10 Einfluss zu einer verminderten Aktivierung der neutrophilen Granulozyten [5]. Durch diese vielfältigen Funktionen und Wirkungen kommt IL-10, ebenso wie den anderen Zytokinen, eine wichtige Funktion im Rahmen der immunologischen Homöostase zu. Dabei ist ein ausgeglichenes Verhältnis zwischen der Aktivierung und der Downregulation einer Entzündung wichtig. Während eine Überexpression von IL-10 mit einer insuffizienten TNF-α-Bildung die Immunabwehr beeinträchtigen kann [166], könnte ein Versagen von IL-10, die proinflammatorische Zytokinantwort zu begrenzen, möglicherweise zu schwerwiegenden Komplikationen durch die systemische Entzündung führen [167]. Sinn der Epiduralanästhesie kann es sein, eine überschießende IL-10 Ausschüttung zu begrenzen und somit die Initiierung einer eingeschränkten postoperativen Immunkompetenz durch die vorwiegend antiinflammatorischen Auswirkungen einzuschränken.

5.5  Abschließende Betrachtung der Ergebnisse

↓45

Die Patientengruppe in unserer Studie, die eine postoperative Epiduralanalgesie erhielt, profitierte von einer signifikant besseren Schmerzreduktion während des postoperativen Zeitraumes. Die verminderten bzw. ausgebliebenen postoperativen Reduktionen der CD3+ T-Lymphozyten, CD4+ T-Lymphozyten, CD19+ B-Lymphozyten und der CD4+/CD8+ T-Zell-Ratio in dieser Patientengruppe sprechen zudem für eine verbesserte postoperative Immunfunktion durch dieses Analgesieregime. Der genaue Mechanismus für die weniger stark ausgeprägte postoperative Immunsuppression bei der Anwendung eines epiduralen Blocks konnte bisher nicht ausreichend geklärt werden. Obwohl eine signifikant bessere Analgesie durch die Anwendung der Epiduralanalgesie in unserer Studie erreicht wurde, sprechen andere Untersuchungs-ergebnisse gegen eine Beeinflussung des Immunsystems, die allein auf die Schmerzerleichterung zurück zu führen ist [91;71]. Yokoyama et al. konnte zeigen, dass auch bei Patienten ohne Schmerzen und ohne chirurgischen Eingriff die Anwendung eines epiduralen Blocks mit Lidocain zu Reaktionen des Immunsystems führt, die in der Kontrollgruppe, die einen epiduralen Block mit Kochsalzlösung erhielt, ausblieben. Hinsichtlich des lymphozytären Systems beobachteten die Autoren einen statistisch signifikanten Anstieg der CD4+/CD8+ T-Zell-Ratio durch die Verminderung der CD8+ T-Zellzahl und den Anstieg der CD4+ T-Zellen, jedoch keine Veränderungen der Gesamtzahl der Lymphozyten, der CD3+ T-Zellen und der CD19+ B-Zellen [91]. Zudem fand die Arbeitsgruppe einen statistisch signifikanten Abfall der NK-Zellzahl und Verminderung der NK-Zellaktivität [91]. Interessanterweise führte in derselben Studie ein epiduraler Block bei Patienten mit einer über einen Monat andauernden Schmerzanamnese von >50 mm auf der VAS-Skala, neben einer statistisch signifi-kanten Verminderung der VAS-Werte, zu denselben Ergebnissen der Immunparameter, wie bei den Patienten ohne Schmerzanamnese [91]. Dies bestätigt die Annahme, dass eine Epiduralanalgesie per se Einfluss auf das Immunsystem hat und nicht aus-schließlich über den indirekten Weg der Schmerzerleichterung zu Veränderungen im Immunsystem führt.

Die im Rahmen unserer Studie gemessenen Gruppenunterschiede der Lymphozytensubpopulationen scheinen zudem unabhängig von dem Stresshormon Cortisol aufgetreten sein. Dieses nahm zwar postoperativ zu, verhielt sich dabei aber in beiden Gruppen ähnlich. Diese Beobachtung könnte zu der Annahme führen, dass die Anzahl der CD3+ T-Lymphozyten, CD4+ T-Lymphozyten und CD19+ B-Lymphozyten in der postoperativen Phase überwiegend von anderen Faktoren als Cortisol abhängig zu sein scheint.

Die im Rahmen unserer Studie angewendete Epiduralanalgesie bewirkte keine signifikante Veränderung des postoperativen Verlaufs der überwiegend proinflammatorischen Zytokine TNF-α, IL-6, MIF, MCP-1 und IL-8 verglichen mit der intravenösen Analgesie. Die meisten dieser Parameter waren in beiden Studiengruppen postoperativ zwar erhöht, nahmen jedoch keine kritischen Ausmaße an und erholten sich in den meisten Fällen zum Ende des Untersuchungszeitraumes. Ob eine epidurale Blockade bei stärker erhöhten proinflammatorischen Parametern aufgrund aggres-siverer Trigger zu einer Verminderung löslichen Mediatoren gegenüber der intra-venösen Opioidtherapie führt, konnte in dieser Studie nicht geklärt werden.

↓46

Die höhere Zellzahl einiger Lymphozytenpopulationen in der PCEA-Gruppe unserer Studie spricht zwar für eine bessere Immunkompetenz, lässt aber keine direkten Rückschlüsse auf die eigentliche Funktion bzw. den Aktivierungszustand der jeweiligen Immunzellen zu. Somit sind Schlussfolgerungen auf die eigentliche Kompetenz des Immunsystems nicht möglich, zumal in keiner Studiengruppe klinische Komplikationen, die mit einer beeinträchtigten Funktion des Immunsystems in Verbindung gebracht werden konnten, auftraten. Es gibt Studien, die auf einen Zusammenhang zwischen postoperativ eingeschränkten lymphozytären Funktionen und klinischen Komplikationen hinweisen. So beobachtete die Arbeitsgruppe um Delogu et al. bei den Patienten die postoperative Infektionen aufwiesen eine signifikant höhere Anzahl apoptotischer CD8+ T-Zellen als bei den Patienten ohne postoperative Infektionen [9]. Demzufolge erscheint es sinnvoll, die postoperative Immunsuppression durch die Anwendung der Epiduralanalgesie zu vermindern. Zukünftige Studien sollten insbesondere die Zusammenhänge zwischen den durch epidurale Analgesie- und Anästhesietechniken veränderten immunologischen Parametern und möglichen klinischen Konsequenzen untersuchen.


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24.01.2007