2 Literaturübersicht

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Die European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, kurz EPIC, wurde initiiert, um die Zusammenhänge zwischen Ernährung und chronischen Erkrankungen zu untersuchen, wobei der Schwerpunkt auf Krebserkrankungen liegt Boeing et al. (1999). Unter den Krebserkrankungen stehen diejenigen im Vordergrund, die in Europa bzw. in Deutschland durch ihre hohe Prävalenz und Inzidenz von besonderem Interesse sind.

Die häufigsten Krebserkrankungen bei Frauen in Deutschland sind in absteigender Reihenfolge Mammakarzinome, kolorektale und Bronchialkarzinome.

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Ernährungsbedingte Risikofaktoren für die genannten Erkrankungen zu untersuchen, ist nur unter Berücksichtigung bereits bekannter oder auch vermuteter anderer Risikofaktoren möglich Hunter et al. (1997). Unter diesen stehen bei Frauen die reproduktiven Faktoren an erster Stelle. Das Spektrum der Krankheiten, für die einzelne oder mehrere reproduktive Faktoren als Risikofaktoren gelten oder als solche diskutiert werden, umfaßt neben degenerativen Krankheitsbildern wie Osteoporose und M. Alzheimer vor allen Brustkrebs und kardiovaskuläre Erkrankungen – die beiden häufigsten Todesursachen bei Frauen in den Industrieländern Cummings undMelton (2002, Miller undRosenfield (1996, Morabia undCostanza (2000, Osei-Hyiaman et al. (1998, Tavani et al. (1997).

Diese Tatsache alleine macht die Relevanz der reproduktiven Faktoren bereits deutlich. In erster Linie unterstreicht aber das Ausmaß der Risikobeeinflussung die entscheidende Rolle, die die reproduktiven Faktoren für die Gesundheit von Frauen spielen. Im Einzelnen sind dabei folgende Faktoren von Bedeutung:

1. Menstruationsfaktoren:

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Alter bei Menarche

 

-

Dauer bis zu einem regelmäßigen Zyklus

 

-

Alter bei Eintritt in die Menopause

 

-

Abstand zwischen Menarche und erster Geburt

2. Generative Faktoren:

-

Anzahl von Kindern

 

-

Alter bei Geburt der Kinder

 

-

Dauer des Stillens

3. Exogene Hormone

-

Alter bei Beginn der Pilleneinnahme

 

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Dauer der Pilleneinnahme

 

-

Alter bei Beginn der HRT-Einnahme

 

-

Dauer der HRT-Einnahme

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Im Folgenden wird eine Übersicht über die Literatur zu der Bedeutung der einzelnen Faktoren gegeben, die zeigt, daß die Untersuchung und Berücksichtigung der reproduktiven Faktoren Voraussetzung zur Erfüllung der Ziele der EPIC-Studie ist.

2.1 Beeinflussung des Erkrankungsrisikos von Frauen durch reproduktive Faktoren

2.1.1 Menstruationsfaktoren

Die lebenslange Östrogen-Exposition spielt bei der Entstehung von Mammakarzinomen und anderen chronischen Krankheiten wie Osteoporose und kardiovaskulären Erkrankungen eine wesentliche Rolle. Da Menarche und Menopause den Anfangs- bzw. Endpunkt der endogenen Östrogenproduktion markieren, ist ihre Berücksichtigung bei Studien zu diesen Erkrankungen unabdingbar Harlow undEphross (1995). In der Literatur ist überzeugend belegt, daß das Risiko für Brustkrebs mit steigendem Alter bei Menarche sinkt Kelsey et al. (1993, Kvale (1992, Morabia undCostanza (2000). Entsprechendes gilt für einen frühen Eintritt in die Menopause, womit ein niedriges Alter bei Menarche und ein hohes Alter bei Menopause als etablierte Risikofaktoren für Mammakarzinome gelten Clavel-Chapelon (2002, Kelsey (1993, Morabia et al. (1996). In den letzten Jahren wird neben einer frühen Menarche und einer späten ersten Geburt (s.u.) zunehmend auch der Abstand zwischen diesen beiden Ereignissen als unabhängiger Risikofaktor für Brustkrebs beschrieben.

Einige Autoren haben sich auch mit dem zeitlichen Abstand zwischen Menarche und Beginn eines regelmäßigen Zyklus, mit der Länge des Zyklus und mit Zyklusstörungen (Amenorrhö-Episoden) beschäftigt Butler et al. (2000, Rockhill et al. (1998, Titus-Ernstoff et al. (1998). Die entsprechenden Daten sind allerdings sehr heterogen, weswegen diese Faktoren zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht als etablierte Risikofaktoren gelten können. Am ehesten lassen die Daten die Vermutung zu, daß ein verzögerter Beginn eines regelmäßigen Zyklus einen protektiven Einfluß auf die Entstehen von Brustkrebs haben könnte Butler et al. (2000).

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Während ein früher Eintritt in die Menopause das Risiko für ein Mammakarzinom senkt, wird auf der anderen Seite in der Literatur häufig ein Ansteigen des Risikos für Frauen, an Osteoporose oder kardiovaskulären Erkrankungen zu erkranken, mit Eintritt in die Menopause beschriebenGuthrie et al. (2000, Lock undKaufert (2001, Sowers undLa Pietra (1995). Auf Grund dieser Tatsache gehen die meisten Autoren von einem protektiven Einfluß der endogenen Östrogene auf die Entstehung dieser Krankheiten aus.

2.1.2 Generative Faktoren

Im Gegensatz zu den Menstruationsfaktoren, die vorwiegend biologisch determiniert sind, überwiegen bei den generativen Faktoren die sozialen und kulturellen Einflüsse. Aus diesem Grund sind bei dem vorliegenden Vergleich zwischen Potsdam und Heidelberg besonders in diesem Bereich deutliche Unterschiede zu erwarten.

Die Tatsache, ob Frauen Kinder bekommen oder nicht, wird seit langem als eine der entscheidenden Einflußgrößen auf ihr Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, angesehen. So fanden beispielsweise Ewertz et al. in einer Metaanalyse von acht skandinavischen Studien Ewertz et al. (1990)ein um 30% erhöhtes Risiko bei Frauen, die keine Kinder hatten (Nullipara), verglichen mit Frauen, die Kindern bekommen hatten, vor.

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Daneben spielen aber auch die Anzahl an Geburten und das jeweilige Alter bei Geburt eine ähnlich entscheidende Rolle. Mehrfach ist in der Literatur beschrieben, daß mit zunehmender Anzahl an Geburten auch das Brustkrebsrisiko sinkt Hinkula et al. (2001, Layde et al. (1989). Im Bezug auf das Alter bei Geburt wird von den meisten Autoren betont, daß hierbei vor allem das Alter bei der ersten Geburt Ewertz et al. (1990, Lambe et al. (1996, Layde et al. (1989) von entscheidender Bedeutung ist, während andere Albrektsen et al. (1994) eine deutlichere Risikobeeinflussung durch das Alter bei der letzten Geburt fanden. So beschrieben Ewertz et al. bei Frauen mit einem Alter von 35 Jahren bei der ersten Geburt ein um 40 % höheres Brustkrebsrisiko als bei Frauen, die ihr erstes Kind vor dem 20. Lebensjahr bekommen haben, während Albrektsen et al. eine stärkere Assoziation zwischen dem Alter bei der letzten Geburt und dem Brustkrebsrisiko als mit dem Alter bei der ersten Geburt feststellten.

Wohlfahrt et al. Wohlfahrt undMelbye (2001) schließlich beobachteten eine Risikoreduktion mit jeder Geburt vor dem 30. Lebensjahr (bei nur einem Kind vor dem 25. Lebensjahr) und schlossen daraus, daß nicht das Alter bei einer bestimmten Geburt, sondern vielmehr frühe reproduktive Jahre insgesamt die entscheidende Rolle spielen.

Die Bedeutung der beiden Faktoren „Alter bei Geburt“ und „Anzahl an Geburten“ gegeneinander abzuwägen ist aufgrund der unterschiedlichen Zahlen kaum möglich und auch von fraglicher Relevanz, auch wenn Hinkula et al. Hinkula et al. (2001) bei Frauen mit mehr als fünf Kindern, aber mit einem Alter bei der ersten Geburt von über 30 Jahren immer noch ein niedrigeres Risiko beobachtet als beim Populationsdurchschnitt, was für ein Überwiegen der Bedeutung der Anzahl an Geburten sprechen würde.

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Eng im Zusammenhang mit den Geburten der Frauen steht ihre jeweilige Stillpraxis. Ob und wenn ja, wie sehr, die Stillpraxis das Brustkrebsrisiko von Frauen beeinflußt, ist allerdings bis heute nicht überzeugend belegt. Neben Studien, die entweder keinen oder keinen statistisch signifikanten protektiven Effekt durch Stillen zeigen konnten Negri et al. (1996, Newcomb et al. (1994), fanden z.B. Bernier et al. in einer Metaanlyse von 23 Fall-Kontroll-Studien eine geringe aber signifikante Risikominderung bei Frauen, die jemals gestillt haben, verglichen mit Frauen, die niemals gestillt habenBernier et al. (2000, Tryggvadottir et al. (2001).

2.1.3 Exogene Hormone

Orale Kontrazeptiva

Hinsichtlich des Erkrankungsrisikos für chronische Krankheiten wird im Zusammenhang mit oralen Kontrazeptiva seit langem eine Erhöhung des Brustkrebsrisikos diskutiert. 1996 wurde von der Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer eine Reanalyse der individuellen Daten aus 54 epidemiologische Studien, was laut Angaben der Autoren etwa 90% der verfügbaren epidemiologischen Information entsprach, veröffentlichtCancer (1996). Die beiden wesentlichen Ergebnisse dieser Analyse waren erstens eine Risikoerhöhung während der Pilleneinnahme (Relatives Risiko: 1,24) bis 10 Jahre nach Absetzen der Pille, und zweitens keine signifikante Risikoerhöhung 10 oder mehr Jahre nach Beendigung der Pilleneinnahme.

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Die Einnahme oraler Kontrazeptiva gehört demnach auch zu den zu berücksichtigenden Faktoren bei Studien, deren Ziele die Beeinflussung des Risikos an Brustkrebs zu erkranken, umfassen.

Hormonersatztherapie

Die Hormonersatztherapie (HRT) wird in den letzten Jahren zunehmend kontrovers diskutiert. Die Krankheiten, für die ein risikomindernder Einfluß der HRT für möglich oder wahrscheinlich gehalten wird, umfassen Osteoporose, Kolonkarzinome, kardiovaskuläre Erkrankungen und den M. Alzheimer. Als risikosteigernd gilt die HRT dagegen im Bezug auf Mammakarzinome.

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Der wohl unstrittigste Effekt der HRT ist eine Verringerung des mit Beginn der Menopause einsetzenden Verlustes an Knochensubstanz Speroff et al. (1996, von Werder (1997). Laut Burkman et al. Burkman et al. (2001) sind wenigstens 75% dieses Verlustes auf einen Östrogenmangel zurückzuführen. Der größte Nutzen in diesem Zusammenhang konnte im Hinblick auf die Verhinderung von Hüftfrakturen gezeigt werden.

Auch wenn der genaue Mechanismus bisher unbekannt ist, konnte in mehreren Studien gezeigt werden, daß die Einnahme von HRT das Risiko für kolorektale Karzinome, welches die dritthäufigste Krebserkrankung bei Frauen ist, senktGrodstein et al. (1999). Die Ergebnisse sind in diesem Bereich allerdings nicht konsistent. In einem Übersichtsartikel beschrieben Carolyn et al. Crandall (1999) 35 Studien zu diesem Thema, von denen 23 auf einem protektiven Effekt der HRT deuteten, weitere 11 dagegen keinen Effekt zeigen konnten, und eine einen risikosteigernden Effekt fand. Gleichzeitig weisen die Autoren auf methodische Limitationen dieser Studien hin und empfehlen weitere prospektive Untersuchungen, um den protektiven Einfluß der HRT zu bestätigen. Burkman et al. Burkman et al. (2001) kommen zu dem Schluß, das die Minderung des Risikos, an kolorektalen Karzinomen zu erkranken, einen weiteren wichtigen Nutzen der HRT darstellt.

In den letzten Jahren gelang es in mehreren Studien, einen protektiven Effekt der HRT auf die Entstehung des M .Alzheimer zu zeigen Baldereschi et al. (1998, Ettinger (1998, Miller et al. (2001, Polo-Kantola undErkkola (2001), doch auch auf diesem Gebiet gibt es teilweise sich widersprechende Ergebnisse. Burkman et al. sahen es 2001 als erwiesen an, daß die Inzidenz der M. Alzheimer unter HRT niedriger ist, als ohne diese Therapie, während die Studien von Mulnard et al. Mulnard et al. (2000) davon ausgehen, daß HRT bei bereits am M.Alzheimer erkrankten Frauen keine Therapieoption darstellt.

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Die kontroversesten Diskussionen in den letzten Jahren zum Thema HRT hat sicher die Frage aufgeworfen, ob HRT die Zahl der kardiovaskulärer Erkrankungen, also der häufigsten Todesursache, verringern kann. Von 1985 bis 1995 wurde eine ganze Reihe von Studien veröffentlicht, die ganz erhebliche Risikoreduktionen bezüglich kardiovaskulärer Erkrankungen (teilweise von bis zu 50%) unter HRT beschreiben Burkman et al. (2001, Johnson undSweeney (2000, Mosca (2000). Diese Studien wurden von Potshuma et al. Persson et al. (1997, Posthuma et al. (1994, Rodstrom et al. (1999) und anderen kritisiert, die die Ergebnisse durch das ohnehin deutlich niedrigere Risikoprofil der Frauen, die HRT einnehmen, verfälscht sahen (healthy cohort effect), was laut Grodstein Grodstein (1996) aber nicht ausreicht, die Ergebnisse zu erklären. Daraufhin konnte in zwei randomisierten, kontrollierten Studien kein positiver Effekt der HRT auf die Sekundärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt werden Herrington et al. (2000, Hulley et al. (1998, Nair undHerrington (2000, Rosano undFini (2002). Schließlich wurde im Juli 2002 eine der größten Studien zu diesem Thema, die im Rahmen des US-amerikanischen Women’s Health Initiative-Programmes durchgeführt wurde, wegen einer nicht tragbaren Nutzen-Risiko-Relation abgebrochenFletcher undColditz (2002). Zwar erkrankten die Frauen unter HRT weniger häufig an Kolonkarzinomen und Endometriumskarzinomen, doch dies wog nach Ansicht der Wissenschaftler nicht das vermehrte Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen und Fällen von Mammakarzinomen auf. Damit wurde in dieser Studie auch, der schon früher beschriebene, Anstieg des Brustkrebsrisikos durch HRT bestätigt Cancer (1997).

Der Abbruch dieser Studie bestätigt in weiten Teilen die Kritik, die von Meyer Meyer (2001) am entschiedensten hervorgebracht wurde. Die Autorin sieht in der pathologisierenden Betrachtung der Menopause als einen Östrogenmangelzustand den Grund für einen von vielen Wissenschaftlern und Klinikern an den Tag gelegten Enthusiasmus bezüglich der HRT, der durch keinerlei Evidenz zu erklären sei. Diese pathologisierende Betrachtungsweise hat ihrer Meinung nach dazu geführt, daß Empfehlungen für einen breiten Einsatz der HRT ausgesprochen wurden, ohne daß deren Nutzen überzeugend belegt werden konnte, wie es vor dem Einsatz von anderen Medikamenten grundsätzlich verlangt wird

Dies führt vorerst zu dem Schluß, daß für eine andere Indikation als zur Linderung von Wechseljahrsbeschwerden keine generelle Empfehlung für HRT gegeben werden kann.

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Trotz der beschriebenen Schwierigkeiten, Nutzen und Risiko der HRT genau zu aufzuzeigen, steht außer Frage, daß die Gabe von Hormonen die Gesundheit von Frauen beeinflußt. Deswegen ist die Kenntnis, ob eine Frau Hormone einnimmt oder nicht, in Studien zu anderen Risikofaktoren für chronische Krankheiten unbedingt erforderlich.


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25.05.2005