2  Patienten und Methoden

Im Rahmen von planmäßig durchgeführten Kontrolluntersuchungen nach OLT wurden bei den 40 Patienten, die sich in der Nachsorge der Klinik befanden, eine ausführliche Lungenfunktionsuntersuchung mit Bestimmung statischer und dynamischer spirometrischer Parameter, von Diffusionsparametern und inspiratorischen Drücken, eine Spiroergometrie, eine Echokardiographie und eine HR-Computertomographie (HRCT) durchgeführt. Die Patienten wurden vorher über den Charakter der Studie informiert und gaben ihr Einverständnis zur Verwertung ihrer Daten ab. Bei 28 dieser Patienten (Längsschnittgruppe) waren bereits im Median 2,6 Jahre (2,1-3,2 Jahre) zuvor spirometrische Lungenfunktions- und Diffusionsparameter bestimmt sowie das Vorhandensein von in der HRCT erkennbaren interstitiellen Veränderungen untersucht worden. Die Lungenfunktions- und Diffusionsuntersuchungen wurden jeweils von den gleichen Untersuchern an gleichen Geräten mit identischer Methode durchgeführt.

	Abbildung 1: Durchgeführte Untersuchungen 3 und 5,6 Jahre nach OLT

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Tabelle 1: Ätiologie der Lebererkrankung vor Lebertransplantation

Tabelle 2: Demographische Patientendaten

Tabelle 3: Laborchemische Parameter der Gesamtgruppe

Tabelle 4: Immunsuppressive Therapie

Voraussetzung für den Einschluß waren ein klinisch und metabolisch stabiler Zustand (siehe Tabelle 3) und ein stabil medizinisches Regime in den vorausgehenden 6 Monaten (insbesonder Immunsuppression) sowie die Freiheit von Rejektionen in den zurückliegenden 3 Monaten. Ausschlußkriterien waren akute oder chronische pneumologischen Erkrankungen, respiratorische Infekte und systemische Erkrankungen, die das respiratorische System beeinträchtigen.

Zwei Patienten wurden aus der Auswertung der Querschnittsuntersuchung herausgenommen (Nr.12: Lobektomie der Lunge ('82) aufgrund eines Bronchialkarzinoms, Nr.25: Prostatakarzinom).

18 Transplantierte erlitten eine hCMV-Infektion. 14 Transplantierte hatten mindestens eine Rejektionsepisode. Alle diese Ereignisse lagen jedoch mindestens 2 Jahre zurück.

10 Patienten waren nach WHO-Definition normalgewichtig [61]. Eine Patientin lag mit ihrem Body-Mass-Index (BMI) unter dem von der WHO definierten Normalbereich (BMI: 18,5-24,9). 19 Patienten befanden sich im Stadium der Präadipositas (BMI: 25- 29,9), 6 in einer Adipositas Grad I (BMI: 30- 34,9). Jeweils 1 Patient befand sich in einer zweit bzw. drittgradigen Adipositas (BMI: GII = 35- 39,5; GIII ≥ 40).

Für die ausführliche Untersuchung der Lungenfunktion wurden folgende Verfahren angewendet: Spirometrie, Ganzkörperplethysmographie, Bestimmung der Stärke des maximalen Inspirationsdruckes und Atemantriebs, Bestimmung der Diffusionsparameter für CO, des Membranfaktors, des kapillaren Blutvolumens und des Alveolarvolumens.

Spirometrie und Ganzkörperplethysmographie

Die Spirometrie und die Ganzkörperplethysmographie wurden am Spirometer und am geschlossenen System eines volumenkonstanten Bodyplethysmographen (Master Lab, Jaeger, Würzburg, Deutschland) entsprechend den Bestimmungen der European Community for Steel and Coal (ECSC) [62] durchgeführt.

Dabei wurden die Parameter Vitalkapazität (VC), forcierte Vitalkapazität (FVC), forciertes exspiratorisches Sekundenvolumen (FEV1), der Quotient FEV1/FVC,totale Lungenkapazität (TLC), Residualvolumen (RV) und der Quotient RV/TLC ermittelt und für die Auswertung verwendet.

	Abbildung 2: statische und dynamische Lungenparameter

Das verwendete Gerät wurde täglich, nach Wechsel der CO₂ und Feuchtigkeitsabsorber, auf Luftdruck, Temperatur, relative Feuchte und Höhe über Normalnull eingestellt und unter ATP-Bedingungen (ambient temperatur pressure) entsprechend der Bedienungsanweisung geeicht. Dabei galt als Plausibilitätskriterium ein Variationskoeffizient von ±10 %. Zur Eichung der Kammer des Bodyplethysmographen wurde eine Verschlußdruckeichung, eine Eichung der Halbwertszeit des Kabinendruckes und eine Eichung der Druckwandlerdose zur Messung des Kabinendrucks ausgeführt. Die Gasanalysatoren wurden auf ein Eichgas (9 % Helium, 0,25 % Kohlenmonoxid, synthetische Luft) und auf Umgebungsluft als Bezugsgas geeicht.

Die Messungen erfolgten am ausgeruhten, bequem in aufrechter Position sitzenden Patienten, der bei abgeklemmter Nase mit den Lippen das Mundstück des Pneumotachographen fest umschlossen hält. Die Untersuchungstechnik wurde vor der Untersuchung genau erklärt. Während der Untersuchung wurden die Patienten ständig motiviert.

Da die Untersuchungen stark mitarbeitsabhängig sind, wurden stets drei, bei Nichterreichen des Referenzwertes oder stark schwankenden Ergebnissen auch mehr Versuche durchgeführt. Außerdem sollte die Exspirationszeit beim FEV1-Manöver nicht kürzer als 6 s sein und sich ein exspiratorisches Plateau erkennen lassen [63]. Das jeweils beste Ergebnis wurde für das Protokoll ausgewählt.

Um den Einfluß von sehr großen oder kleinen Körpervolumina oder wechselndem Luftdruck in der Kammer auszugleichen, wurde der Ausgangsdruck in der Kammer (=atmosphärischer Druck) und das Gewicht des Patienten in den Voreinstellungen berücksichtigt [64]. Volumenänderungen durch Veränderungen der Gastemperatur und der relativen Luftfeuchtigkeit der ausgeatmeten Luft wurden durch eine elektronische BTPS (body temperature pressure saturated)- Korrektur kompensiert [41].

Als Normalbereich für VC, TLC, FVC, FEV1 und RV wurden Werte zwischen 80% und 120% der alters- und geschlechtsspezifische Referenzwerte der European Community for Steel and Coal betrachtet [62].

[Seite 19↓]Alveolokapillare Diffusionsbestimmung

Die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (CO) und das Alveolarvolumen (V_A) wurden mit Hilfe der Einatemzug- („Single Breath“-) Methode [62] entsprechend den Empfehlungen der European Respiratory Society [65] bestimmt (Master Lab, Jaeger, Würzburg, Deutschland).

Bei der Single Breath Methode atmet der Patient ein Gasgemisch mit definiertem He- und CO- Gehalt (He9%, CO 0,25%, Rest: synthetische Luft) ein und unterbricht dann für 10 s die Atmung. In dieser Zeit verteilt sich eingeatmete Gasgemisch gleichmäßig in der Lunge und das CO- Gas diffundiert über die Kapillarmembran ins Blut. Bei der nun folgenden langsamen und gleichmäßigen Exspiration wird nach Verwerfung des Totraumvolumens das Alveolargas gesammelt und die He- und CO- Konzentration bestimmt.

Die Diffusionskapazität TLCO der Lunge ist die CO- Gasmenge, welche pro Zeiteinheit und Partialdruckdifferenz zwischen Alveolarluft und pulmonalem Kapillarblut durch die alveolo-kapillare Membran übertritt. Der Massenfluß ist abhängig von der Löslichkeit und dem Molekulargewicht des Gases (Diffusionskoeffizient D), der Austauschfläche (A), der Dicke (x) und der Struktur der alveolokapillaren Membran sowie dem Druckgradienten zwischen Alveolarluft und Blut (P_A-c). Die Gleichung für den Massenfluß lautet [39,66]:

(mmol/min).

= diffusive Leitfähigkeit

β= Kapillaritätskoeffizient

Da die Komponenten Austauschfläche A, sowie Membrandicke und Beschaffenheit unbekannt und nicht bestimmbar sind, benutzt man den Begriff Diffusionskapazität oder Transferfaktor (TLCO) zur Charakterisierung der Diffusionseigenschaften der Lunge:

so folgt: (mmolxmin^-1xPa^-1)

Um die CO- Abnahme während der Atemunterbrechung zu bestimmen, muß aus der Verdünnung der Konzentration von Helium, welches ein inertes Gas ist und nicht durch die Membran diffundiert, der Verdünnungsfaktor berechnet und daraus die initiale alveolare Konzentration von CO nach Inhalation des Testgases hergeleitet werden [40,65,67,68]:

	FA,CO= alveolare CO Konzentration FI,CO= inspiratorische CO Konzentration FA,He= alveolare He Konzentration FI,He= inspiratorische He Konzentration

Um aus der Konzentrationsänderung des CO die Anzahl der Moleküle zu berechnen, die pro Zeiteinheit die Membran durchwandern, ist die Kenntnis des Alveolarvolumens V_A, dem Volumen, das effektiv am Gasaustausch teilnimmt, notwendig. Es bildet zusammen mit dem Totraum V_D das Lungenvolumen V_L= V_A+V_D. Aus der Heliumkonzentration der alveolaren Ausatemluft (nach Verwerfen des Totraumvolumens), der inspiratorischen Heliumkonzentration und der Vitalkapazität läßt sich das Alveolarvolumen berechnen[64]:

	FEHe= exspiratorische Heliumkonzentration FIHe= inspiratorische Heliumkonzentration.

Aus den so ermittelten CO- Konzentrationen, der V_A, und der Verschlußzeit kann man nun die Diffusionskapazität (TLCO) berechnen [41,65,67]:

V_A = Alveolarvolumen
t= tatsächliche Verschlußzeit (Atemunterbrechung) in sek [68]
k= Konstante, die Luftdruck je nach Einheit berücksichtigt
FA,CO₀ = CO Konzentration in der Ausatemluft zu Beginn der Atemunterbrechung
FA,CO_t = CO Konzentration in der Ausatemluft bei Ende der Atemunterbrechung

Da die Diffusionskapazität TLCO mit der Größe der Lunge ansteigt und daher von Körpergröße, Alter und Geschlecht des Probanden abhängt, und sich ebenso Erkrankungen, die mit erniedrigtem Lungenvolumen einhergehen (z.B. Pneumonektomien, pneumomuskuläre Erkrankungen), auf die Diffusionskapazität auswirken, kann man die Diffusionskapazität auf das Alveolarvolumen V_A beziehen und erhält den Diffusionskoeffizienten KCO (Krogh-Faktor, „spezifische Diffusionskapazität“), der den CO-Transport pro Einheit Lungenvolumen ausdrückt und daher vom Gesamtvolumen der Lunge unabhängig ist:

(mmolxmin^-1xkPa^-1xL^-1) [66]

Der Patient sollte 12h vor der Messung weder geraucht noch reinen Sauerstoff geatmet haben, da sowohl O₂ als auch CO um die Hämoglobin- Bindung konkurrieren und eine hohe Konzentration an carboxyliertem Hämoglobin oder Abweichungen des Sauerstoffpartialdrucks Veränderungen der TLCO hervorrufen. [65,67,69]. Die Messungen wurden nach vorheriger Einweisung am ausgeruhten, aufrecht sitzenden Patienten durchgeführt, der bei verschossener Nase das Mundstück mit den Lippen dicht umschließt.

Da TLCO stark von der Bindung des CO an das Hämoglobin abhängt, wurde bei Hämoglobin- Werten unter 11(w) bzw. 13(m) eine Hämoglobin- Korrektur des TLCO nach einem standardisierten Algorithmus [70-72] durchgeführt.

Die Werte der Diffusionsmessung wurden mit alters- und geschlechtsspezifischen Referenzwerten (ECSC [62]) verglichen. Werte außerhalb des Bereiches zwischen 80% und 120% wurden als pathologisch bezeichnet. Werte zwischen 60 und 79% der Referenzwerte wurden als milde Diffusionsstörung, Werte unter 60% der Referenzwerte wurden als mäßige und unter 40% als schwere Diffusionsstörungen eingestuft [4].

Membranfaktor, Blutfaktor, Kreislauffaktor

Die Lungendiffusionskapazität (Transferfaktor TLCO) läßt sich in drei Teilleitfähigkeiten aufgliedern: den Membranfaktor Dm, den Blutfaktor Qc und den Kreislauffaktor.

Der Membranfaktor Dm beschreibt den Einfluß des Gases und der Membran auf den Gastransport. Er unterliegt den Einflüssen von alveolokapillarem Gasdruckgradienten, der Löslichkeit und dem Molekulargewicht des Gases sowie der Dicke, Oberfläche und Struktur der alveolokapillaren Membran.

Der Blutfaktor beschreibt die Bindung zwischen Gas und Hämoglobin. Die Aufnahme von CO in den Erythrozyten ist von der chemischen Reaktionsgeschwindigkeit zwischen CO und Hämoglobin (Reaktionsrate θ (mmol/minxkPaxml)), vom kapillaren Blutvolumen Qc (ml) und dem venös-kapillaren Gasdruckgradienten abhängig.

Der Kreislauffaktor beschreibt den durch den Blutfluß bedingten Abtransport des Gases in gelöster Form. Er wird bedingt durch den Kapazitätskoeffizienten β, der Perfusion der Alveolarkapillaren und dem arterio-venösen Gasdruckgradienten.

Der reziproke Wert der Diffusionskapazität entspricht dem gesamten pulmonalen Diffusionswiderstand. Die reziproken Werte der Teilleitfähigkeiten können daher als in Reihe geschaltete Widerstände aufgefasst werden. Den Zusammenhang zwischen den drei Teilleitfähigkeiten und der Diffusionskapazität beschreibt die Formel:

Dabei ist der gesamte pulmonale Transferwiderstand,

der Membranwiderstand und

der Perfusionswiderstand. [66]

Da CO aufgrund seiner hohen Affinität zu Hämoglobin im Blut zu fast 100% gebunden vorkommt und nur wenig in gelöster Form transportiert wird, kann der Kreislauffaktor vernachlässigt werden. Damit hängt der CO- Transferfaktor TLCO im wesentlichen vom Membranfaktor und vom kapillaren Blutvolumen ab:

Um die Größen für das kapillare Blutvolumen (Qc) und die Diffusionskapazität der alveolaren kapillaren Membran (Dm) zu bestimmen, wurde am oben beschriebenen Gerät nach Aufsättigung des Blutes mit Sauerstoff eine Single- Breath- Messung mit einem Gasgemisch aus 92 % O₂, 7,7 % He und 0,3 % CO durchgeführt.

Es galten die gleichen Patientenbedingungen wie bei der Bestimmung der Diffusionskapazität. Während der Untersuchung mußte der Patient ununterbrochen am Mundstück bleiben.

Die Berechnung des Membranfaktors und des Kapillarvolumens erfolgte anhand der exspiratorisch gemessenen Gaskonzentrationen in 2 Stufen: Berechnung der Werte nach Roughton und Forster [73], anschließend Berücksichtigung des alveolokapillaren Diffusionsgradienten nach Cotes [65].

Die Messungen wurden entsprechend den Empfehlungen der European Respiratory Society durchgeführt [65].

Für die Auswertung des kapillaren Blutvolumens und des Membranfaktors wurden als untere Grenze des Normalbereiches 50ml (Qc) und 20 mmol/min/kPa (Dm) festgelegt [74].

Setzt man den Membranwiderstand in Relation zum

gesamten pulmonalen Diffusionswiderstand so läßt sich sein prozentualer Anteil am Gesamtwiderstand bestimmen: .

Der verbleibende Anteil am gesamten pulmonalen Diffusionswiderstand ist durch den Perfusionswiderstand bedingt.

[Seite 24↓]Maximaler Inspirationsdruck und Atemantrieb

Bei der Erörterung der inspiratorischen Drücke wird die Nomenklatur entsprechend Laier-Groeneveld [75] verwendet. Zur Beurteilung des maximalen Inspirationsdruckes wurde der Munddruck, der ausgehend vom maximalen exspiratorischen Niveau bei größtmöglicher willkürlicher Inspiration erreicht werden konnte, bestimmt. Dazu wurde das Spirometer nach bereits beschriebenen Eichungen verwandt (Master Lab, Jaeger, Würzburg, Deutschland). Bei abgeklemmter Nase versucht der ausgeruhte, sitzende Patient durch kräftigen Sog ein Magnetventil im Mundstück zu öffnen. Dabei mißt man den maximalen Inspirationsdruck (PImax) und den maximalen Mundverschlußdruck 0,1 Sekunden nach Beginn der Inspiration (P0.1max). Sie repräsentieren die maximale Kapazität der Atempumpe [76]. Aus mindestens 5 Werten wurde der beste Wert verwendet.

Zur Bestimmung des Atemantriebs wurde beim ruhig und gleichmäßig atmenden Patienten 5 mal in einer Minute in statistisch unregelmäßiger Folge ein Verschluß gesetzt. Während des darauf folgenden Einatemversuches wurde nach 100ms der Mundverschlußdruck (P0.1) gemessen. Der Verschluß dauert nur einen Bruchteil einer Sekunde und behindert den Patienten bei seiner Atmung nicht. Der Mittelwert dieser Druckmessungen wurde für das Protokoll verwendet wird [77].

	Abbildung 3: schematische Darstellung des Mundverschlußdruckes in Ruheatmung P0.1, des maximalen Mundverschlußdruckes P0.1max und maximalen Inspirationsdruckes PImax bei forcierter Inspiration

Der Atemantrieb P0.1 ist ein gutes Maß für den Kraftaufwand während eines Atemzuges, da zum einen in der Nähe der FRC - also zu Beginn der Inspiration- die elastischen Kräfte des [Seite 25↓]respiratorischen Systems gleich 0 sind, zum anderen der gemessene Druck praktisch unabhängig von Resistance und Compliance ist, weil während des Verschlusses kein Gasfluß und nahezu keine Volumenänderung stattfindet [76-78]. Der hier gemessene Druck repräsentiert den Aktivierungsgrad des Atemzentrums [76].

Bei Störungen der Kraftübertragung führt die Bestimmung von P0.1 zu einer Unterschätzung des Atemantriebes. Davon sind PImax und P0.1max jedoch gleichermaßen betroffen. Das Verhältnis zwischen dem aktuellen Inspirationsdruck (entspricht dem Aktivierungsgrad des Atemmuskels) und dem maximal möglichen Inspirationsdruck (entspricht der Kapazität des Atemmuskels) wird gemessen als P0.1/P0.1max bzw. P0.1/PImax und stellt einen Index für die Atemmuskelbelastung dar. Der Atemantrieb wird so an den individuellen Gegebenheiten gemessen [77].

Als geschlechtsspezifische Referenzwerte wurden die von der Herstellerfirma E.Jaeger nach Criée [76] erstellten Werte hinzugezogen. Als pathologisch wurde ein PImax unter 60% des Referenzwertes, ein P0.1/P0.1max von über 5% und ein P0.1/PImax von über 3% betrachtet [79,80].

Zur Einschätzung der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit und der Adaptationsfähigkeit des Körpers an eine Belastungssituation mit erhöhtem O₂-Bedarf und gesteigerter CO₂-Bildung wurde an den Patienten ein aufrechter, symptombegrenzter Belastungstest auf dem Laufband (ERGO ES1, Woodway, Weil am Rhein, Deutschland) in Form einer Spiroergometrie durchgeführt. Die Belastung erfolgte nach dem modifizierten Naughton Protokoll [81,82]. Dabei handelt es sich um einen stufenweise ansteigenden Belastungsplan mit Zunahme von Steigungswinkel und Laufgeschwindigkeit des Bandes im Abstand von 2 Minuten, welcher häufig in der Kardiologie zur Beurteilung der kardiopulmonalen Belastbarkeit herzinsuffizienter Patienten verwendet wird.

	Abbildung 4: Modifiziertes Naughton Protokoll

Der Pneumotachograph wurde täglich auf die Umgebungsbedingungen (Luftdruck, Temperatur, relative Luftfeuchtigkeit) eingestellt und auf Fluß und Volumen geeicht (2% Toleranz bei Abweichung des Messvolumens vom realen Volumens).

Die Eichung der O₂- und CO₂-Analysatoren erfolgte automatisch mit einem Eichgas (12% O₂, 5% CO₂, 83% Stickstoff N₂) und Raumluft als Bezugsgas und wurde bei Nichterreichen der vom Hersteller angegebenen Grenzwerte manuell vorgenommen.

Vor der Belastung wurde FEV1 spirometrisch bestimmt und das maximale Minutenvolumen errechnet (MVV = 41 x FEV1) [81]. Unter EKG-Kontrolle (12-Kanal-EKG: Schwarzer CU12, Picker International, München, Deutschland) und Kontrolle des O₂-Partialdruckes (Finger- Pulsoximeter: Pulsox 7, Minolta, Osaka, Japan) wurde während der Untersuchung über eine luftdicht am Kopf fixierte Gehrke-Maske kontinuierlich die O₂– und CO₂-Konzentrationen in der Ein- und Ausatemluft sowie das Atemzugvolumen berechnet (Cardiopulmonary Exercise System CPX/ P, Medical Graphics, St. Paul/ MN, USA). Vor, während und bis 5 Minuten nach der Belastung wurden Blutdruckkontrollen durchgeführt. Direkt nach Abbruch der Belastung wurde die Abbruchsursache erfragt und im Protokoll festgehalten.

Die Untersuchung sollte bis zur maximalen Belastbarkeit (z.B. Erschöpfung oder Dyspnoe, Schwindel, Herzschmerzen, Waden- oder Gelenkschmerzen, Krämpfe) durchgeführt werden, wenn nicht objektive Abbruchkriterien zur Beendigung der Belastung bewegten [64]. Dazu gehörten ischämische ST-Senkung, ST-Hebung, Angina pectoris, zunehmende oder schwerwiegende Rhythmusstörung, Auftreten eines Schenkelblocks, AV- oder SA-Blocks >1°, Blutdruckabfall oder fehlender systolischer Blutdruckanstieg, Blutdruckanstieg ≥240 mmHg systolisch / ≥120 mmHg diastolisch, fehlender Frequenzanstieg, muskuläre Erschöpfung und das Erreichen der maximalen Herzfrequenz (200-Alter) [61].

So wurden Graphen erstellt, in denen der belastungsbedingte Verlauf der Sauerstoffaufnahme (VO₂), der CO₂-Abgabe (VCO₂), des Atemminutenvolumens (V_E), der Herzfrequenz, der arteriellen Sauerstoffsättigung des Blutes (SaO₂) aufgezeigt werden.

Die maximale O₂-Aufnahme (VO₂max) ist die O₂-Aufnahme, die trotz weiteren Belastungsanstiegs nicht mehr gesteigert werden kann. Sie liegt immer über der anaeroben Schwelle und wird im Plot von VO₂ zur Belastungsdauer als ein Plateau von VO₂ erkennbar, während VCO₂ weiter ansteigt. Wird die Untersuchung wegen subjektiver oder objektiver Beschränkung der Belastbarkeit oder fehlender Motivation vor Erreichen dieses Plateaus abgebrochen, so wurde zur Beurteilung der Belastbarkeit die höchste erreichte Sauerstoffaufnahme verwendet, die zwar niedriger als VO₂max ist, bei progressiv ansteigender Belastung dieser aber sehr nahekommt [83].

Ein im Gegensatz zu VO₂max nicht willkürlich beeinflußbarer Faktor zur Bestimmung der Belastbarkeit ist die anaerobe Schwelle. Sie ist definiert als die Sauerstoffaufnahme, oberhalb der die aerobe Energiegewinnung durch anaerobe Mechanismen unterstützt werden muß und der Laktatspiegel im Blut ansteigt. Da bei vermehrtem Laktatanfall im Rahmen der respiratorischen Kompensation die CO₂-Abgabe (VCO₂) stärker ansteigt als die Sauerstoffaufnahme (VO₂), kann man in einer graphischen Darstellung der beiden Größen gegeneinander („plot“), anhand der Steigungsänderung in der sonst linearen Beziehung die anaerobe Schwelle bestimmen (V-Slope-Methode). [83,84]. VO₂AT entspricht der O₂-Aufnahme an der anaeroben Schwelle, ermittelt anhand der V‑Slope-Methode unter Mitberücksichtigung der endexpiratorischen Gaskonzentrationen.

Die Atemeffizienz beschreibt den Zusammenhang zwischen Ventilation und CO₂-Abgabe. Zu Beginn der Belastung steht die CO₂-Abgabe in einem linearem Verhältnis zur Ventilation. Bei anhaltender Belastung kommt es durch die Stimulation des Atemzentrums zur stärkeren [Seite 28↓]Zunahme der Ventilation und das Verhältnis wird nicht-linear [81]. Die Atemeffizienz ermittelt sich aus der Steigung (engl.: slope) der Regressionsgraden für den Plot der Ventilation gegen die CO₂-Abgabe (Steigung V_E/VCO₂= respiratorischer Quotient) im linearen Teil der Belastungsuntersuchung [78]. Eine große Steigung V_E/VCO₂ indiziert den Bedarf einer vermehrten Ventilation, um die gleiche Menge CO₂ aus dem Kreislauf zu entfernen, beziehungsweise zeigt, daß bei konstanter Ventilation nur eine geringere Menge CO₂ abgeatmet werden kann und somit eine niedrigere Atemeffizienz vorliegt (siehe Abbildung 5).

	Abbildung 5: Exemplarische Darstellung zweier verschiedener VE/VCO2-Plotts mit unterschiedlicher Steigung („Slope“).

Daneben wurden maximale Ventilation (V_Emax), errechnetes maximales Minutenvolumen (MVV), relative breathing reserve (V_E/ MVV), maximales Atemzugvolumen (V_Tmax), V_Tmax/VC, maximale Atemfrequenz, maximale Herzfrequenz, Belastungsdauer und Abbruchgrund dokumentiert und für die statistische Auswertung verwendet. Der Referenzwert für die maximale Herzfrequenz wurde anhand der Formel HFmax= 210- (2/3 x Alter in Jahren) errechnet [83,85].

VO₂max, VO₂AT und Steigung V_E/VCO₂ wurden in absoluten Werten sowie in Prozent von alters- und geschlechtsspezifischen Referenzwerten [81] ausgedrückt. Für VO₂max und VO₂AT wurden Werte kleiner 80% der Referenzwerte , für V_E/VCO₂ Werte größer 120% der Referenzwerte als pathologisch betrachtet.

Die Lungenstruktur wurde mit Hilfe einer HR-Computertomographie (HRCT, Tomoscan AV, Philipps Medicinsystems, Eindhoven, Holland) untersucht.

Die HRCT-Technik hat sich insbesondere bei der Darstellung von Verdickungen der alveolaren Wand oder einer inkompletten Füllung der Alveolarräume in Form von milchglasartigen Veränderungen (ground-glass opacities) dem konventionellen CT überlegen gezeigt [86]. Bei parenchymatösen Lungenerkrankungen zeigen sich sehr gute Korrelationen zwischen Veränderungen in der HRCT und histologischen Befunden [87]. Auch zur Diagnostik eines Emphysems ist die HRCT geeignet [88].

Bei einer Schichtdicke von 1,5 mm und einem Tischvorschub von 10 mm wurde unter Verwendung eines sharp Rekonstruktionsfilters bei einem Fenstermittelwert von -500 HE und einer Fensterbreite von 1300 HE eine repräsentative Anzahl von Schichten durch die Lungenstruktur aufgenommen [89]

HRCT- Schnitte wurden in Rückenlage bei maximaler Inspiration von kranial nach kaudal beginnend in der Jugulumgrube durchgeführt. Bei Transparenzminderungen in dorsobasal liegenden Lungenregionen wurden die Aufnahmen in Bauchlage wiederholt, um hypoventilatorische oder orthostatische Artefakte von wirklichen Veränderungen der Lungenstruktur abzugrenzen.

Zwei erfahrene Untersucher werteten die Bilder unabhängig voneinander aus. Das Bewertungssystem, ähnlich dem anderer Studien [86], klassifiziert die Veränderungen entsprechend ihrer Lokalisation (apikal, ventrobasal, dorsobasal und subpleural), dem Erscheinungsbild (retikulär, streifig, bandförmig, nodulär, milchglasartig, Honigwabenmuster) und dem Grad ihrer Ausprägung auf einer subjektiven vierstufigen Skala:

• Grad 1: leichte Veränderung
• Grad 2: mäßige Veränderung
• Grad 3: ausgeprägte Veränderung
• Grad 4: sehr starke Veränderung.

Daneben wurde das Auftreten von weiteren Befunden wie Bronchiektasien, Emphysem, Volumenverminderung, Pleuraverdickung und Lymphknotenvergrößerung dokumentiert.

Für die statistische Auswertung wurde zwischen Patienten mit und Patienten ohne interstitiellen pulmonalen Veränderungen unterschieden. Dabei wurden interstitielle pulmonale Veränderungen angenommen, wenn mindestens einer der Befunder Veränderungen ersten Grades erkannt hatte.

Tabelle 5: Technische Daten HRCT

Die transthorakale Ultraschalluntersuchung des Herzens wurde mit einem 2,5 MHz Schallkopf durchgeführt (Toshiba SSH-160A und SSH-270A, Tokyo, Japan). Mit Hilfe der M-Mode und B-Mode Darstellung sowie Farbdoppler-, CW (continuous wave)- und PW (pulsed wave)- Darstellung wurden systolische und diastolische interne Herzdimensionen, Wandstärke, valvuläre Dysfunktion und Kinetikstörungen entsprechend den Richtlinien der Amerikanischen Gesellschaft für Echokardiographie [90] ausgemessen. Die linksventrikuläre Pumpfunktion wurde visuell bestimmt.

Aus einer am sitzenden Patienten gewonnenen kapillaren Blutprobe aus dem Ohrläppchen wurden der pH des Blutes, Partialdrücke für O₂ und CO₂, die Sauerstoffsättigung, die Hämoglobinkonzentration und die Bikarbonatkonzentration bestimmt (ABL 510, Radiometer Copenhagen, Kopenhagen, Dänemark).

Zur Textverarbeitung wurde Microsoft^® Word 97, zur Datenverwaltung Microsoft^® Excel 97 genutzt. Das Programm SPSS für Windows™ Version 9.0 wurde für explorative, deskriptive und statistische Datenanalysen verwendet.

Korrelationen zwischen Patientenalter, Zeit seit Transplantation und intervallskalierten Parametern der einzelnen Untersuchungen wurden anhand der Korrelationen nach Pearson geprüft.

Einflüsse durch Geschlecht, Rauchgewohnheiten, hCMV-Infektionen oder Rejektionsepisoden wurden für dichotome Daten im Mann-Whitney-Test, für nicht dichotome Daten im Kruskal-Wallis-Test untersucht.

Abweichungen der Patientenwerte von ihren Referenzwerten wurden im Wilcoxon-Rangsummentest bewertet.

Für die Verlaufsbeurteilung der spirometrischen Parameter und der Diffusionsparameter wurde ebenfalls der Wilcoxon-Rangsummentest für verbundene Stichproben verwendet.

Zur Kennzeichnung des vorliegenden Signifikanzniveaus wurde * für p<0,05 und ** für p<0,01 verwendet.

Bei der graphischen Darstellung der Korrelationen ist in den Diagrammen neben den einzelnen Patientenwerten eine Regressionsgrade für den Mittelwert () sowie das 95% Konfidenzinterval für den Mittelwert (------) eingezeichnet.

Der Korrelationskoeffizient r beschreibt die Stärke des Zusammenhangs: