3  Ergebnisse der Querschnittsuntersuchung

Wir fanden eine gegenüber den Referenzwerten signifikant reduzierte Vitalkapazität deren Mittelwert mit 92% im Normbereich lag. Dabei zeigten nur 3 von 38 Patienten eine erniedrigte Vitalkapazität. Die forcierte Vitalkapazität war mit 97% der Referenzwerte ebenfalls signifikant vermindert. Es lag jedoch nur ein Patient im pathologischen Bereich. TLC und FEV1 zeigten weder signifikante Abweichungen vom Referenzbereich, noch lagen Patienten im pathologischen Bereich. Das Residualvolumen betrug hingegen bei 29% der Patienten (11/38) mehr als 120% des Referenzwertes. RV zeigte mit 106,8% eine signifikante Abweichung gegenüber den Referenzwerten (siehe Abbildung 6). Auch der Quotient RV/TLC war mit 104,5% signifikant erhöht (siehe Tabelle 6).

	Abbildung 6: Spirometrische Parameter mit Mittelwert (Balken) und Standardabweichung. Dargestellt sind % der Referenzwerte, einzelne Patientenwerten (X), signifikante Abweichungen vom Referenzwert und pathologischer Bereich (grau unterlegt).

Eine obstruktive Konstellation mit einem RV größer als 120% der Referenzwerte und gleichzeitig einem FEV1 unter 80% fand sich bei keinem Patienten. Restriktive Veränderungen im Sinne einer gleichzeitigen Reduktion der VC und der TLC unter 80% der Referenzwerte lag ebenfalls bei keinem der Patienten vor.

Männer zeigten signifikant höhere absolute Werten für VC, FVC, FEV1 sowie RV als Frauen. Abweichungen von den Referenzwerten bestanden zwischen Männern und Frauen in gleichem Maße. Zwischen Rauchern, Nichtrauchern und Exrauchern sowie zwischen Patienten mit und ohne anamnestisch bekannter Rejektion oder hCMV–Infektion bestanden keine signifikanten Unterschiede der spirometrischen Parameter. Es bestand auch kein Zusammenhang zum Intervall nach OLT.

Tabelle 6: Ergebnisse der spirometrischen Untersuchungen von 38 Patienten

Wir fanden bei Lebertransplantierten eine signifikant erniedrigte Diffusionskapazität TLCO mit 92,4% der Referenzwerte. Der Transferkoeffizient KCO, der die Diffusionskapazität pro Volumeneinheit ausdrückt, zeigte keine signifikante Abweichung von den vorhergesagten Werten (siehe Abbildung 7). Bei jeweils 8 Patienten (21%) fand sich eine leichtgradige Reduktion (60-79%) von TLCO bzw. KCO. Bei 5 Patienten waren beide Parameter gleichzeitig reduziert.

	Abbildung 7: Diffusionskapazität TLCO und Diffusionskoeffizient KCO (Farben und Symbole siehe Abbildung 6)

Tabelle 7: Ergebnisse für die Diffusionsparameter

75% der Lebertransplantierten (27/36) wiesen einen Membranfaktor unterhalb der Grenze zum Normalbereich auf (Dm<20mmol/min/kPa) (Abbildung 8). Entgegen der Situation bei Patienten mit normaler Diffusionskapazität, liegen die Werte des Membranfaktors von Patienten mit reduzierter Diffusionskapazität ( TLCO <80% des Ref.-Wertes) am unteren Ende des Wertespektrums und befinden sich ausnahmslos im pathologischen Bereich.

	Abbildung 8: Signifikante Verminderung des Membranfaktors Dm bei Patienten mit Diffusionsstörungen ( ) gegenüber Patienten ohne Diffusionsstörungen ().

	Abbildung 9: nicht signifikante Verminderung des Kapillarvolumens Qc bei Patienten mit Diffusionsstörungen () gegenüber Patienten ohne Diffusionsstörungen()

16,6% der Lebertransplantierten (6/36) zeigten ein unter 50ml reduziertes Kapillarvolumen (Abbildung 9). Die Kapillarvolumina der Patienten mit reduzierter Diffusionskapazität (<80% des Ref.-Wertes   ) lagen ebenfalls im unteren Wertebereich, 50% der Patienten mit reduzierter TLCO (4/8) besaßen jedoch noch ein normales Kapillarvolumen.

Der Anteil des alveolokapillaren Membranwiderstands am gesamten pulmonalen Diffusionswiderstand (TLCO/Dm) betrug für das gesamte Patientenkollektiv 57% und unterschied sich damit signifikant von dem an gesunden Probanten beschriebenen Wert von 50% [91]. Der Anteil des alveolokapillaren Teilwiderstands in der Gruppe der Patienten mit reduzierter Diffusionskapazität war signifikant höher (61,3% ± 4,4%) als bei Patienten mit normaler Diffusionskapzität (56,1% ± 5,0%; p<0,05) (siehe Abbildung 10).

	Abbildung 10: erhöhter Anteil des alveolokapillaren Teilwiderstandes am pulmonalen Gesamtwiderstand bei Patienten mit reduzierter Diffusionskapazität (rechts).

Bei Männern fanden sich höhere Werte für TLCO, Dm und Qc als bei Frauen (p<0,01) sowohl beim Vergleich der absoluten Werte als auch in Bezug auf die Referenzwerte. Bei KCO war diese Geschlechtsabhängigkeit nur beim Vergleich der Werte in Bezug auf die Referenzwerte anzutreffen.

Zwischen Rauchern und Nichtrauchern bestanden keine signifikanten Unterschiede der Diffusionsparameter. Auch zwischen Patienten mit anamnestisch bekannter Rejektion und Patienten ohne Rejektion gab es keine signifikanten Unterschiede der Diffusionsparameter.

Weder das Patientenalter zum Untersuchungszeitpunkt, noch das Intervall nach OLT oder das Auftreten von hCMV-Organinfektionen in der Zeit nach Transplantation hatten einen statistisch erkennbaren Einfluß auf die Diffusionskapazität der Lunge.

[Seite 38↓]Korrelationen zwischen Diffusionsparametern und Parametern der Spirometrie

TLCO korrelierte positiv mit VC, FVC, FEV1, TLC und Alveolarvolumen V_A (alle p<0,01). Exemplarisch ist die Korrelation zwischen TLCO und VC dargestellt (Abbildung 11). Entsprechende Korrelationen ergaben sich zwischen Dm bzw. Qc und den spirometrischen Parametern VC, FVC, FEV1 und TLC (alle p<0,01). Korrelationen zwischen dem spezifischen Diffusionskoeffizienten KCO, der volumenkorrigiert ist, und den genannten spirometrischen Parametern bestanden nicht.

	Abbildung 11: signifikante positive Korrelation zwischen Vitalkapazität VC und Diffusionskapazität TLCO

Der maximale Inspirationsdruck PImax der Lebertransplantierten war auf 79,1% der Referenzwerte erniedrigt (p<0,01, s. Tabelle 8). 28% der Patienten (10/36) der zeigten PImax- Werte von <60% des Referenzwertes [80] (siehe Abbildung 12). Auch in Bezug auf absolute Grenzwerte (6 kPa für w bzw. 8kPa für m [79])  wiesen 10 Patienten reduzierte PImax- Werte auf. 8 dieser Patienten waren weiblich. PImax war jedoch sowohl bei Frauen als auch bei Männern gegenüber den Referenzwerten signifikant reduziert (p<0,01) .

	Abbildung 12: a) signifikante Reduktion des Inspirationsdrucks (PImax) und b) signifikate Erhöhung des Mundverschlußdrucks in Ruhe (P0.1) (log. Skalierung der y-Achse, Farben und Symbole siehe Abbildung 6).

Tabelle 8: Ergebnisse der inspiratorischen Druckmessung

Der Mundverschlußdruck P0.1, als der Munddruck 100ms nach Beginn der Inspiration während Ruheatmung, steht für den Aktivierungsgrad der Atemmuskulatur unter Ruhebedingungen und war auf 181% der Referenzwerte erhöht (p<0,01) (siehe Tabelle 8). Setzt man P0.1 in Verhältnis zu PImax oder P0.1max, so erhält man einen Quotienten, der die Belastung der Atmung in Ruhe in Verhältnis zur maximal möglichen Druckentwicklung setzt: P0.1/ P0.1max beträgt beim Gesunden bis zu 0,05 [76]. Das heißt, daß der Gesunde weniger als 5% der maximal möglichen Druckentwicklung zur Atmung in Ruhe benötigt. 75% der Lebertransplantierten (27/36) zeigten hier dagegen einen gesteigerten Atemantrieb mit Werten bis über 0,4. Sie benötigten demnach zur Ruheatmung bis zu 40% ihrer maximalen inspiratorischen Atemkapazität (siehe Abbildung 13).

Gemessen am maximalen Inspirationsdruck PImax liegt P0.1 beim Gesunden unter 3% [76]. Auch bei Verwendung dieses Grenzwertes überschritten 69% der Transplantierten den Normbereich.

PImax und P0.1max war bei Männern signifikant größer als bei Frauen. Das häufigere Auftreten eines gesteigerten Atemantriebs bei Frauen gegenüber Männern ist in Abbildung 14 dargestellt. Es zeigt sich ein signifikant höherer Quotienten P0.1/P0.1max in der Frauengruppe.

	Abbildung 13: Patientenwerte für Atemantrieb ausgedrückt als Quotient P0.1/ P0.1max in logarithmischer Darstellung. Obere Grenze des Normalbereiches = 0,05 = 5%.

	Abbildung 14: gesteigerter Atemantrieb P0.1/ P0.1max bei Frauen gegenüber Männern.

[Seite 42↓]

	Abbildung 15: Steigerung des Atemantriebs dargestellt am inspiratorischen Ruhe Mundverschlußdruck P0.1 und Verminderung von maximalem Inspirationsdruck PImax und maximalem Mundverschlußdruck P0.1max aufgeschlüsselt nach Geschlecht (LTx=Lebertransplantierte).

Die wesentlichen Veränderungen der inspiratorischen Drücke bei Langzeit-Lebertransplantierten sind in Abbildung 15 zusammengefaßt: Es zeigt sich bei Männern wie bei Frauen gegenüber den Referenzwerten eine Reduktion des maximalen Inspirationsdruckes (PImax) und des Mundverschlußdrucks bei maximaler Inspiration (P0.1max). Somit ist die Kapazität der Atempumpe bei Lebertransplantierten reduziert. Frauen sind davon in stärkeren Maße als Männer betroffen. Der Mundverschlußdruck P0.1 bei Ruheatmung, der die Aktivierung des respiratorischen Systems anzeigt, ist jedoch gegenüber den Referenzwerten erhöht. Die Lebertransplantierten müssen also zu Ruheatmung einen größeren Anteil ihrer ohnehin schon reduzierten inspiratorischen Drücke aufbringen.

Weder die Körperproportion (BMI) noch das Patientenalter zum Zeitpunkt der Untersuchung oder die Zeit seit der Lebertransplantation zeigten einen Einfluß auf PImax oder Atemantrieb.

Die inspiratorischen Drücke zeigten keinen Zusammenhang zu Zigarettenkonsum, Rejektionsepisoden, hCMV-Infektionen in der Anamnese und Vorliegen oder Nichtvorliegen von radiologisch faßbaren Lungengerüstveränderungen.

[Seite 43↓]Korrelationen zwischen inspiratorischen Drücken und Parametern der Spirometrie

PImax korrelierte positiv mit VC (r=+0,747, in Abbildung 16 exemplarisch dargestellt), FVC (r=+0,755), FEV1 (r=+0,453) und TLC (r=+0,647, alle p<0,01). Es bestand keine Korrelation zwischen PImax und RV.

	Abbildung 16: signifikante positive Korrelation zwischen Vitalkapazität VC und maximaler inspiratorischer Kraft PImax

Korrelationen zwischen inspiratorischen Drücken und Diffusionsparametern

Die Diffusionsparameter TLCO (r=+0,698), Dm (r=+0,677) und Qc (r=+0,601) waren alle mit dem maximalen Inspirationsdruck korreliert (alle p<0,01). Eine derartige Korrelation zu KCO bestand nicht.

Zwischen den Diffusionsparametern und dem Atemantrieb zeigen sich keine signifikanten Korrelationen

Von den 38 eingeschlossenen Patienten konnte mit 37 eine kardiopulmonale Belastungsuntersuchung durchgeführt werden, deren Abbruchursachen in Abbildung 17 dargestellt sind.

Die maximale Sauerstoffaufnahme unter Belastung (VO₂max) war mit 82,6% der Referenzwerte signifikant erniedrigt (p<0,01). Der Mittelwert lag im Normalbereich. 15 der 37 untersuchten Patienten erreichten eine VO₂max unter 80% ihres alters- und geschlechtsspezifischen Referenzwertes. Damit hatten 41% der Lebertransplantierten eine reduzierte kardiopulmonale Belastbarkeit (exercise capacity) (siehe Abbildung 18).

	Abbildung 17: Abbruchursachen der Belastungsuntersuchung (n= Anzahl der Patienten)

	Abbildung 18: verminderte maximale Sauerstoffaufnahme VO2max ( à verminderte cardiopulmonale Leistungsfähigkeit), anaerobe Schwelle VO2AT und erhöhte Steigung VE/VCO2(à verminderte Atemeffizienz), Farben und Symbole wie Abbildung 6

Die Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle VO₂AT zeigte keine signifikante Abweichung von den Referenzwerten. VO₂AT lag bei 24% der Patienten (8/34) unter 80% [Seite 45↓]ihres Referenzwertes. Von 15 Patienten mit verminderter VO₂max hatten 7 eine reduzierte anaerobe Schwelle. Die anaerobe Schwelle war bei Patienten mit verminderter VO₂max signifikant erniedrigt (p<0,01). Es bestand bei diesen Patienten im Vergleich zur Restgruppe eine reduzierte maximale Herzfrequenz (p<0,01), eine verminderte maximale Ventilation (p<0,01) und eine verminderte maximale Atemfrequenz (p<0,05). Das maximale Atemzugvolumen unterschied sich nicht. Bereits für die Gesamtgruppe war die maximale Herzfrequenz gegenüber alterskorrigierten Referenzwerten signifikant reduziert.

3 Patienten brachen die Belastung vor Erreichen der anaeroben Schwelle ab. Als Ursache dafür wurde bei 2 Patienten kardiale Limitierung und einmal pulmonale Hypertonie angenommen.

Die Steigung V_E/VCO₂ der Kurve von Ventilation und CO2 Abgabe betrug bei den Lebertransplantierten im Durchschnitt 31,8 (117,4% des vorhergesagten Wertes) und war gegenüber den Referenzwerten signifikant erhöht (p<0,01). Die Steigung V_E/VCO₂ lag bei 14/37 Patienten (38%) über 120% ihres Referenzwertes. Eine erhöhte Steigung von über 35, welches zum Teil als Grenzwert angesehen wird [92], fand sich bei 9 Patienten (26%). Demnach war mindestens bei einem Viertel der Patienten die Atemeffizienz reduziert. Sie benötigten ein höheres Atemminutenvolumen, um ihren Gashaushalt auszugleichen.

Eine Sauerstoffentsättigung des Blutes unter Belastung trat nicht auf (mittlere O₂-Sättigung von 96,2 ± 2,0 %).

Tabelle 9: Ergebnisse der Spiroergometrie

VO₂max korrelierte positiv mit VO₂AT (r=+0,807) sowie negativ mit der Steigung V_E/VCO₂ (r=-0,515), beide p<0,01. Es zeigte sich eine negative Korrelation zwischen Steigung V_E/VCO₂ und der Belastungsdauer (r=-0,620;p<0,01).

Bei Männern fand sich eine gegenüber Frauen signifikant niedrigere Steigung V_E/VCO₂ (p<0,01) sowie signifikant niedrigere Werte der maximalen Atemfrequenz (p<0,05) und höhere Werte des maximalen Atemzugvolumens Vtmax (p<0,01). VO₂max und die anaerobe Schwelle und die maximale Ventilation war zwischen den beiden Geschlechtern nicht unterschiedlich.

Es fand sich ferner eine negative Korrelation des Body-Mass-Index mit VO₂max (r=-0,416; p<0,05) und VO₂AT (r=-0,557; p<0,01).

	Abbildung 19: negative Korrelation zwischen Body-Mass-Index BMI und maximaler Sauerstoffaufnahme VO2max

Für die Parameter der Spiroergometrie bestanden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Rauchverhaltens, des Patientenalters oder dem anamnestischen Vorliegen von hCMV-Infektionen oder Rejektionsepisoden. Das Vorhandensein von interstitiellen CT-Veränderungen zeigte ebenfalls keinen Einfluß auf VO₂max, VO₂AT oder Steigung V_E/VCO₂. Die spiroergometrischen Parameter korrelierten nicht mit der Zeit seit Organtransplantation.

[Seite 47↓]Korrelationen von Parametern der Spirometrie zu Parametern der Spiroergometrie

Die Steigung V_E/VCO₂ korrelierte negativ mit VC (r=-0,558, p<0,01). Entsprechende Korrelationen bestanden zwischen Steigung V_E/VCO₂ und FVC (r=-0,592), FEV1 (r=-0,508) und TLC (r=-0,463) alle p<0,01. Zwischen diesen spirometrischen Parametern und VO₂max bzw. VO₂AT bestanden keine Korrelationen.

Korrelationen zwischen Diffusionsparametern und Spiroergometrie

Steigung V_E/VCO₂ korrelierte invers mit den Diffusionsparametern TLCO (r=-0,580; p<0,01), Dm (r=-0,499; p<0,01) und Qc (r=-0,565; p<0,01), nicht jedoch mit KCO.

Korrelationen zwischen Diffusionsparametern und maximaler O₂-Aufnahme VO₂max oder anaerober Schwelle (VO₂AT) lagen nicht vor.

Korrelationen zwischen inspiratorischen Drücken und Parametern der Spiroergometrie

Der maximale Inspirationsdruck PImax korrelierte positiv mit dem maximalen Atemzugvolumen V_Tmax (siehe Abbildung 20). Demnach erreichten Patienten mit geringerer inspiratorischer Kraft unter Belastung nur ein niedrigeres maximales Atemzugvolumen.

Die inverse Korrelation zwischen PImax und der maximalen Atemfrequenz (s. Abbildung 21) zeigt, daß das niedrigere Atemzugvolumen bei diesen Patienten mit einer höheren Atemfrequenz gegenreguliert wird. Es zeigt sich bei Patienten mir reduzierter PImax infolge dieser veränderten Atemmechanik mit vermehrter Totraumventilation eine reduzierte Atemeffizienz (Steigung V_E/VCO₂↑), welche sich in der negativen Korrelation zwischen PImax und Steigung V_E/VCO₂ ausdrückt (siehe Abbildung 22).

Zwischen der maximalen Ventilation und PImax bestand jedoch keine Korrelation.

Der Atemantrieb P0.1 korrelierte nicht mit der Steigung V_E/VCO₂. Die inspiratorischen Drücke zeigten keine Korrelationen zu VO₂max oder VO₂AT. PImax korrelierte positiv mit der Belastungsdauer (r=+0,451; p<0,01).

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	Abbildung 20: positive Korrelation zwischen Atemzugvolumen VTmax und maximalem Inspirationsdruck PImax

	Abbildung 21: negative Korrelation zwischen maximaler Atemfrequenz und PImax

	Abbildung 22: negative Korrelation zwischen Steigung VE/VCO2 und PImax

Beim Vergleich der Transplantierten mit reduziertem maximalen Inspirationsdruck mit denen mit normaler PImax unterschieden sich maximales Atemzugvolumen, maximale Ventilation und Steigung V_E/VCO₂ signifikant. Patienten mit reduzierter PImax (<60% der Referenzwerte) erreichten ein niedrigeres maximales Atemzugvolumen, eine reduzierte maximale Ventilation sowie eine verminderte Atemeffizienz (siehe Abbildung 23).

	Abbildung 23: signifikante Einschränkung der Ventilationskenngrößen bei Patienten mit verminderter Leistungsfähigkeit der muskulären Atempumpe (reduzierter maximaler Inspirationsdruck PImax).

Von den 38 untersuchten Patienten wurden 13 Patienten von mindestens einem der beiden Untersucher Lungengerüstveränderungen zugeschrieben. Bei 3 Patienten stimmten die beiden Untersucher in Bezug auf das Vorhandensein von Veränderungen überein. Während Untersucher B 11 mal interstitielle Veränderungen protokollierte, hielt Untersucher A nur 5 Bilder für verändert. Insgesamt wurde bei 2 Patienten von zumindest einem Untersucher eine Veränderung 2. Grades beschrieben. 9 Röntgenbefunde, die von einem Untersucher als Veränderungen 1. Grades beschrieben wurden, wurden vom anderen Untersucher als normal bewertet. Übereinstimmend wurden bei keinem Patienten höhergradige Veränderungen (>1°) beschrieben. Die Häufigkeiten und Lokalisationen der beschriebenen Lungenveränderungen sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Es ließ sich kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von interstitiellen Veränderungen und Geschlecht, Alter, Zeitraum nach OLT oder Alter zum Zeitpunkt der Transplantation nachweisen. Ebenso schienen Rauchgewohnheiten oder hCMV-Infektionen in keinem Zusammenhang mit in der HRCT erfassbaren Veränderungen der Lunge zu stehen.

Patienten mit interstitiellen Veränderungen in der HRCT zeigten signifikant höhere Residualvolumina als Patienten ohne radiologische Veränderungen (p<0,05). Die Parameter der Spirometrie, der Diffusionsbestimmung, der Spiroergometrie, der inspiratorischen Drücke waren unabhängig vom Vorhandensein radiologischer Veränderungen.

Tabelle 10: Lokalisation und Form interstitieller und nicht interstitieller Lungenbefunde

Durch die echokardiographische Untersuchung konnten kardiale Fehlfunktion wie höhergradige Klappeninsuffizienzen oder –stenosen sowie myokardiale Dysfunktionen mit reduzierter Ejektionsfraktion (dilatative oder konstriktive Kardiomyopathie, hämodynamisch relevante koronare Herzerkrankung) als mögliche Ursachen einer reduzierten Belastbarkeit ausgeschlossen werden.

Bei den 37 untersuchten Patienten fanden sich ausschließlich Klappenveränderungen ersten Grades: bei 6/37 (16%) Patienten eine Mitralklappeninsuffizienz I° und bei 7/37 (19%) Patienten eine Trikuspidalklappeninsuffizienz I°. Außerdem wiesen 2 Patienten sowohl eine Trikuspidal- als auch eine Mitralklappeninsuffizienz I° auf. Bei fünf Patienten ließ sich die Trikuspidalklappenfunktion wegen unzureichender Schallbarkeit nicht bestimmen.

Lokale leichte Kinetikstörungen fanden sich bei zwei Patienten (septal bzw. septal-apikal).

Bei einem Patienten konnte wegen schlechter Schallbarkeit keine Bestimmung der echokardiographischen Parameter durchgeführt werden.

Tabelle 11: Statistische Maßzahlen der Echokardiographie