5  Diskussion

Die Untersuchungen zielten auf die Frage, wie sich die Parameter der Spirometrie und der Lungendiffusion bei Langzeit-Lebertransplantierten verhalten und ob Veränderungen zur Untersuchungen zu einem früheren Zeitpunkt nach OLT bestehen. Weiterhin sollte der Frage nach dem zugrungdeliegenden Pathomechanismus für die häufig bei Patienten nach OLT anzutreffenden Veränderung der Diffusionskapazität nachgegangen werden. Schließlich sollte die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit bei diesen Patienten erfasst und der Einfluß von kardialen Faktoren, pulmonalen Faktoren und atemmechanischen Faktoren bestimmt werden.

In den Untersuchungen fanden wir

1. weitgehend normale spirometrische Atemparameter mit einer Häufung von Patienten mit pathologisch vergrößertem Residualvolumen,
2. eine im Verlauf überdurchschnittlich abfallende Vitalkapazität, FVC und FEV1,
3. eine bei 21% der Patienten mäßig reduzierte Diffusionskapazität, welche vorwiegend auf Veränderungen der Membraneigenschaften zurückzuführen ist, jedoch nicht mit radiologisch erkennbaren Lungenparenchymveränderungen einhergeht,
4. einen entgegen den altersgemäßen Verlauf gerichteten Anstieg der Diffusionsparameter,
5. verminderte maximale inspiratorische Drücke bei dabei gesteigertem Atemantrieb,
6. eine aufgrund einer veränderten Atemmechanik reduzierte Atemeffizienz, die mit einer Verminderung der kardiopulmonalen Belastbarkeit einhergeht,
7. Hinweise auf eine Beeinträchtigung der kardiopulmonalen Belastbarkeit durch Adipositas und verminderte Steigerung der Herzfrequenz.

Diese Ergebnisse sollen im folgenden diskutiert werden.

Die spirometrischen Parameter zeigen keine wesentlichen Abweichungen vom Normalbereich, was den Ergebnissen anderer Untersuchungen an lebertransplantierten Patienten entspricht [3,6,93]. Obstruktive oder restriktive Veränderungen, die sich bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung beobachten ließen und zum Teil auf das Vorliegen von Aszites [11,94], Pleuraerguß, Muskelschwäche oder diffuse Lungenerkrankungen [5] zurückzuführen waren, scheinen demnach durch den Ersatz von funktionsfähigem Leberparenchym anhaltend umkehrbar zu sein. Auch ist keine anhaltende Beeinträchtigung der spirometrischen Parameter durch die Folgen der Operation selbst (in Form von Atelektasen, Pleuraergüssen, Volumenüberlastung [45,93]), durch postoperative infektiöse Komplikationen (v.a. fungale Infektionen, hCMV- und Pneumocystis carinii- Infektionen [47]) oder immunsuppressive Therapie festzustellen.

Das gehäufte Auftreten eines vergrößerten Residualvolumens (bei 29% der Transplantierten) geht weder mit obstruktiven Veränderungen einher, noch ergibt sich bei diesen Patienten radiologisch ein Anhalt für ein Lungenemphysem. Bei Patienten mit interstitiellen pulmonalen Läsionen in der HRCT besteht gegenüber Patienten ohne radiologische Veränderungen ein signifikant gesteigertes Residualvolumen. Dies könnte als Hinweis auf das Vorliegen eines small airways disease interpretiert werden. Die für eine Bestätigung dieses Verdachts notwendigen Befunde wurden jedoch nicht erhoben [95-97].

Bei der Verlaufsbeobachtung fallen bei den transplantierten Patienten 5,6 Jahren nach OLT signifikant niedrigere Werte der VC, FVC und FEV1 (93-94% des Ausgangswertes) gegenüber der Untersuchung 3 Jahre nach OLT auf. Dabei ist jedoch der normale altersgemäße Abfall dieser Parameter zu berücksichtigen. Betrachtet man den durchschnittlichen jährlichen Abfall der FVC und FEV1, so liegt dieser mit über 100 ml pro Jahr bei den Transplantierten hoch im Vergleich zu Untersuchungen an Gesunden, bei denen der jährliche Abfall von FVC und FEV1 abhängig von Alter, Geschlecht und Raucherstatus zwischen ~20 und ~90 ml pro Jahr beträgt [98-101]. Der überdurchschnittlich hohe Abfall von FVC und FEV1 bei den untersuchten Lebertransplantierten könnte Folge einer Abnahme der Atemmuskulatur sein. Die niedrigen maximalen Inspirationsdrücke bei den hier untersuchten Transplantierten weisen zwar auf den reduzierten Status der Atemmuskulatur [Seite 60↓]hin, geben aber keine Auskünfte über den zeitlichen Verlauf, so daß sich über einen Zusammenhang zwischen dem Abfall der FVC und FEV1 und der Atemmuskulatur nur hypothetisieren lässt.

Das Residualvolumen zeigt einen signifikanten Anstieg von durchschnittlich 66 ml pro Jahr, welcher über in Studien an Gesunden erhobenen Werten (~15ml pro Jahr [102]) liegt. Da die RV-Werte in Proportion zu ihren Referenzwerten jedoch keine signifikante Veränderung vorweisen, scheint der signifikante Anstieg der absoluten Werte mit einer ebenso großen RV-Zunahme in der Referenzgruppe verbunden zu sein. Es handelt sich somit aus unserer Sicht um eine altersgemäße Zunahme des Residualvolumens infolge des Verlustes der elastischen Fähigkeiten der Lunge.

Wenngleich sich bei Patienten mit Leberzirrhose die spirometrischen Parameter infolge der OLT normalisieren, so scheinen die Patienten jedoch im Verlauf von einem beschleunigten Abfall von VC, FVC und FEV1 betroffen zu sein. Der Anstieg der Residualvolumia innerhalb des Beobachtungszeitraumes liegt innerhalb der altersgemäßen Veränderungen. Das bei einem Teil der Patienten erhöhte Residualvolumen befindet sich für die Gesamtgruppe noch im Normalbereich und zeigt einen Zusammenhang zu interstitiellen Lungenveränderungen, der auf das Vorliegen eines small airways disease hinweisen könnte.

Störungen der Diffusionskapazität in Form einer TLCO oder einer KCO unter 80% des Referenzwertes waren bei den 5,6 Jahre nach Transplantation untersuchten Patienten bei 21% der Patienten nachzuweisen und waren ausschließlich milden Grades. Damit waren sie deutlich seltener und weniger stark ausgeprägt als in einer Erhebung an 40 Patienten 3 Jahre nach OLT, bei der bei beinahe 70% der Patienten eine Diffusionsstörung vorlag, darunter 25% der Patienten mit mäßigen bis schweren Diffusionsstörungen [4]. Auch in anderen Studien war zu einem früheren Zeitpunkt nach Lebertransplantation ein höherer Anteil an Patienten mit Diffusionsstörungen aufgetreten [3,6]. Diffusionsstörungen sind bereits vor OLT bei mehr als 50% der Kandidaten zur Lebertransplantierten zu beobachten [3,5,6,103] und wurden als unabhängig von der Ätiologie der Lebererkrankung beschrieben. Sie ließen sich nur bei einem Teil der Patienten durch das gleichzeitige Bestehen von restriktiven Veränderungen erklären [11,104]. Nach Lebertransplantation zeigte sich für die spirometrischen Parameter eine weitgehende Normalisierung, wogegen bei den Diffusionsparametern nach der OLT keine unmittelbare Besserung eintrat [3]. Bei mehr als ¼ der Patienten wurde sogar von einem Abfall der TLCO berichtet [3].

Die Verlaufsbeobachtung der 28 Patienten aus einer Gruppe von 40 Lebertransplantierten, welche bereits 3 Jahre nach OLT untersucht worden waren [4], zeigte 5,6 Jahre nach OLT einen tendenziell ansteigenden Verlauf für TLCO und einen signifikanten Anstieg für KCO. Der Mittelwert von KCO bewegte sich innerhalb dieser 2,6 Jahre aus dem mäßig pathologischen in den Normalbereich. Dieser ansteigenden Entwicklung (TLCO: +0,14 mmol/min/kPa pro Jahr) steht ein beim Gesunden mit dem Alterungsprozess einhergehender Abfall von KCO und TLCO (TLCO:~ ‑0,165 mmol/min/kPa pro Jahr [105]) gegenüber [43,105-107]. Während in Studien an gesunden Probanden mit einem Abfall des FEV1 auch eine Reduktion der Diffusionskapazität einhergeht [105], zeigt hier TLCO trotz eines sogar gesteigerten FEV1-Abfalls bei diesen Patienten eine ansteigende Tendenz.

Obwohl der Beobachtungszeitraum im Vergleich zu anderen Studien relativ kurz ist und von vorübergehenden Schwankungen der Diffusionskapazität überlagert sein kann, ist in dieser Studie überwiegend ein Anstieg der Diffusionsparameter festzuhalten. Dieser der normalen Entwicklung entgegengesetzte Kurs, kann als eine langsame Normalisierung der Diffusionskapazität interpretiert werden. Es wäre also denkbar, daß sich diese Patienten noch [Seite 62↓]5,6 Jahre nach OLT von einer bereits vor Transplantation eingeschränkten Diffusionskapazität regenerieren.

Dies wirft die Frage nach dem Pathomechanismus der Diffusionsstörung auf, welcher eine derartige langsame Normalisierung der Diffusion erklären könnte.

Die Gasdiffusion wird hauptsächlich durch zwei Faktoren bestimmt: den Zustand der alveolokapillaren Membran (Dm) und dem Blutvolumen im kapillaren Blutbett (Qc) mit der darin enthaltenen Menge Hämoglobin, welches das CO bindet. Bei Diffusionsstörungen kann man folglich zwischen Membranveränderungen und Veränderungen des Kapillarvolumens unterscheiden.

An der alveolokapillaren Membran können quantitative und qualitative Veränderungen auftreten. Zu den quantitativen Einflüssen zählt die Größe der gesamten Membranoberfläche, die abhängig von der Größe der Patientenlunge ist und deren Einfluß im Krogh-Faktor dem sogenannten Diffusionskoeffizienten KCO berücksichtigt wird. Weitere quantitative Veränderungen stellen der Verlust von Gasaustauschfläche ohne Veränderung des Lungenvolumens (durch Zerstörung der Alveolarstruktur beim Emphysem) und Vernarbung sowie kapillare Verengung mit daraus resultierender verringerter Diffusionsoberfläche (wie bei Lungenfibrose) dar. Qualitative Veränderungen des Membranfaktors betreffen hauptsächlich Änderungen der Dicke der Membran (bei fibrotischen Veränderungen) beziehungsweise Vergrößerungen der Diffusionsstrecke (durch ein Ödem der Alveolarwand bei Aszites oder Überwässerung [26]).

Der zweite die TLCO beeinflussende Faktor stellt das "Reservoir" dar, welches zu Verfügung steht, um das aus den Alveolen in das Gefäßsystem diffundierende Kohlenmonoxid zu binden. Er hängt von der Hämoglobinmenge in den Pulmonalkapillaren ab, welches sich aus dem pulmonalen kapillaren Blutvolumen Qc und der Hämoglobin-Konzentration im Blut zusammensetzt. Das kapillare Blutvolumen wird von Körperhaltung, intrapulmonalem Druck (Valsalva-Manöver), Perfusionsstörungen der Lunge und dem Ausmaß der Rekrutierung von Pulmonalkapillaren beeinflußt [44,69].

Die von uns durchgeführte Bestimmung des Membranfaktors und des kapillaren Blutvolumens wurde bereits bei kardiologischen Patienten zur näheren Differenzierung von [Seite 63↓]Diffusionsstörungen angewendet. Die bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie nachgewiesene Verminderung des Membranfaktors deutete auf eine membranbedingte Ursache der Diffusionsstörung hin, einer verlängerten Diffusionsstrecke bei pulmonaler Stauung [74,108,109]. Dagegen zeigte sich bei herztransplantierten Patienten ein gegenüber Kandidaten zur Herztransplantation verringertes kapillares Blutvolumen als Ursache der hier festgestellten Diffusionseinschränkung [110]. Von Lebertransplantierten liegen keine derartigen Untersuchungen vor. Generell ist zu berücksichtigen, daß der für die Diffusionsstörung ursächliche Pathomechanismus für Patienten vor und nach Lebertransplantation sowie im Langzeitverlauf nach OLT unterschiedlich sein kann.

Unsere Ergebnisse weisen auf einen überwiegenden Einfluß des Membranfaktors auf die Reduktion der Diffusionskapazität hin: Zum einen besaßen alle Patienten mit Diffusionsstörungen (TLCO<80%) einen reduzierten Membranfaktor Dm, während das kapillare Blutvolumen nur bei 50% der Patienten mit Diffusionsstörung im pathologischen Bereich lag. Zum anderen war der Anteil des Membranwiderstandes am gesamten pulmonalen Transferwiderstand in der Gruppe der Patienten mit Diffusionsstörung signifikant höherer als in der Gruppe mit normaler Diffusionskapazität. Auch für die Gesamtgruppe der Transplantierten lag der Anteil des Membranwiderstandes am pulmonalen Gesamtwiderstand signifikant über 50%, während bei gesunden Probanden der Membranwiderstand nur 50% des Gesamtwiderstandes ausmacht [91]. Schließlich zeigten 75% der Patienten einen reduzierten Membranfaktor, wogegen ein vermindertes Kapillarvolumen nur bei 17% auftrat.

Diese Ergebnisse sprechen für eine Störung der CO-Diffusion auf der Ebene der alveolokapillaren Membran, wo die Erkrankung der Leber zu Ablagerungen oder zu einer Verdickung führen könnte [111,112]. Bei fast 1/3 postmortem untersuchter Patienten mit Leberzirrhose fanden sich Kapillarwandverdickungen [113]. Auch nach Lebertransplantation (im Median 30 Tage) fanden sich Verdickungen der Pulmonalgefäßwände, die vor allem die venöse Intima betrafen [114]. Wenn die Diffusionsstörung durch Ablagerungen in der alveolokapillaren Membran hervorgerufen würden, so wäre für deren Rückbildung auch eine längere Zeitspanne zu erwarten, als bei einer, durch ein Ödem hervorgerufenen Verdickung der Membran, wie sie bei hämodynamischen Veränderungen des Pulmonalkreislaufes oder pulmonalen Infekten auftreten können [26]. So ließe sich auch der entgegen dem altersgemäßen Verlauf gerichtete Anstieg der TLCO und KCO als Rückbildung der Diffusionstörung bei morphologisch veränderter Membran erklären.

Somit stehen unsere Daten im Widerspruch zu einem Modell, welches die reduzierte Diffusionskapazität durch eine verringerte Austauschfläche aufgrund einer inhomogenen Perfusion - hervorgerufen durch intrapulmonale Vasodilatationen - begründet. Durch das so hervorgerufene Ventilations-Perfusions-Mismatch mit Blutfluss durch intrapulmonale Shunts erklärt man sich die bei Leberzirrhose zum Teil zu beobachtende mangelhafte Oxigenierung des Blutes (hepatopulmonales Syndrom). Gegen die Bedeutung eines derartigen Mechanismus für die Entstehung von Diffusionsstörungen spricht jedoch auch die fehlende Verbesserung der Diffusion bei nach Transplantation zu beobachtender verbesserter Oxigenierung und reduziertem Shuntfluß [6,26].

Es werden weiterhin verschiedene toxische Einflüsse auf die Diffusionskapazität diskutiert. Gegen einen alkoholtoxischen Effekt spricht, das auch bei nicht-alkoholischer Leberzirrhose stark reduzierte Diffusionsparameter anzutreffen sind [115]. Auch scheint bei Lebertransplantierten das Rauchverhalten nicht der maßgebliche Einflußfaktor auf die Diffusionskapazität zu sein [5]. Bei den von uns untersuchten Patienten bestand dementsprechend kein signifikanter Unterschied der Diffusionskapazität zwischen Rauchern und Nichtrauchern. Von Cyclosporin A ist auf Grund von Beobachtungen bei Herztransplantierten bekannt, daß es eine Erhöhung der Fibroblastenanzahl und Kollagenproduktion hervorrufen und indirekt die Generation von glatten Muskelzellen induzieren kann. Dieser womöglich reversible Prozeß könnte an der Lunge zu einer Verdickung der Basalmembran und somit Diffusionsstörungen führen [49]. Es gibt in einzelne Studien an Herztransplantierten Hinweise auf einen möglichen Zusammenhang von Cyclosporin A und Diffusionsstörungen [49], jedoch sind die Studien dazu bei Herztransplantierten widersprüchlich [49,116,117] und auch bei Nieren- oder Lebertransplantierten hat sich bisher kein solcher Zusammenhang nachweisen lassen [50]. Bei einer solchen Untersuchung wäre jedoch neben einem dosisabhängigen Effekt auch ein kumulativer schädigender Effekt zu berücksichtigen.

Bei den von uns untersuchten Lebertransplantierten zeigten die Diffusionsparameter von Patienten mit zurückliegender hCMV Infektion keine signifikante Abweichung vom Rest der Patienten. Gerade die hCMV Infektion spielt unter den bereits erwähnten pulmonalen Infekten als Ursache einer Diffusionsstörung eine besondere Rolle. So zeigten sich bei asymptomatischen Nierentransplantierten während einer aktiven hCMV-Infektion in Abwesenheit von radiologischen Zeichen und bei normalen Blutgaswerten erniedrigte KCO- [Seite 65↓]Werte [48]. Bei herztransplantierten Patienten fielen bei serologischem Nachweis einer stattgehabten hCMV-Infektion vermehrt TLCO- Reduktionen auf [117]. Eine beim Patienten vor Knochenmarkstransplantation bestehende Seropositivität für hCMV erwies sich als prognostischer Faktor für Einschränkungen der Diffusion nach Transplantation [118]. Der Einfluß von hCMV Infektionen auf den längerfristigen Verlauf von Diffusionsstörungen und die Bedeutung bei Lebertransplantierten wurde bisher nicht näher untersucht. Unsere Untersuchungen ergeben dahingehend keine neuen Hinweise.

In einer Untersuchung an Lebertransplantierten waren Diffusionsstörungen beobachtet worden, ohne daß sich in der HRCT interstitielle Veränderungen haben nachweisen lassen. Daher hatte man Veränderungen des pulmonalen Gefäßsystems als möglichen Pathomechanismus für die bestehenden Diffusionsstörungen angenommen [4]. Diffusionsstörungen ohne morphologisches Korrelat in der HRCT war auch bei Nierentransplantierten beobachtet worden. Hier hatte man niedriggradige Lungengefäßveränderungen zusammen mit einer Perfusionsminderung als Ursache der Diffusionsstörung angenommen [119]. Auch in unserer Untersuchung ging das Auftreten von Diffusionsstörungen nicht mit Lungenparenchymveränderungen in der HRCT einher. Da die Diffusionstörungen nach unseren Ergebnissen vorwiegend auf Veränderungen der alveolokapillaren Membran zurückzuführen sind, nehmen wir an, daß sich das morphologische Korrelat derartiger Diffusionsstörungen, nicht in der HRCT abbilden läßt.

Die positiven Korrelationen zwischen TLCO und den spirometrischen Parametern verdeutlichen den bekannten Zusammenhang zwischen Lungenvolumen und der Diffusionskapazität: bei größerem Lungenvolumen steht eine größere Fläche für den Gasaustausch zu Verfügung. Erwartungsgemäß zeigte sich keine Korrelation zwischen dem volumenkorrigierten Diffusionskoeffizienten KCO und den spirometrischen Parametern. Wie bereits bekannt zeigten Männer eine höhere Diffusionskapazität als Frauen.

Zusammenfassend liegen bei den untersuchten Langzeitlebertransplantierten nur wenige und leichtgradige Diffusionsstörungen vor. Es zeigt sich ein Anstieg der Diffusionsparameter gegenüber den 2,6 Jahren zuvor erhobenen Werten, der für KCO Signifikanz erreichte und den Mittelwert von KCO so aus dem mäßig pathologischen Bereich in den Normalbereich anhob. Diese Entwicklung steht der altersabhängigen Reduktion der Diffusionskapazität entgegen und könnte als Regeneration eines bei Kandidaten zur Lebertransplantation zu beobachtenden [Seite 66↓]Diffusionsdefizites angesehen werden. Der zugrunde liegende Pathomechanismus beruht nach unserer Ansicht auf einer Störung der alveolokapillaren Membran, was die verzögerte Rückbildung der Diffusionsstörungen erklären könnte. Die HR-Computertomographie zeigte keine Läsionen, welche die Membranveränderungen erklären könnten. Wodurch derartige Membranveränderungen bedingt sind, bleibt weiteren Untersuchungen vorbehalten.

Die kardiopulmonale Belastbarkeit gilt als ein Bestandteil von Lebensqualität [120]. Sie wird unter anderem anhand der maximalen Sauerstoffaufnahme unter Belastung (VO₂max) beurteilt. In Abwesenheit echokardiographisch nachweisbarer Ursachen war VO₂max signifikant vermindert und lag bei 41% der lebertransplantierten Patienten im pathologischen Bereich.

Die hier untersuchten Lebertransplantierten erreichten jedoch mit einem Mittelwert von 83% der Referenzwerte eine gute Belastbarkeit im Vergleich zu Herztransplantierten, die durchschnittlich 60-70% der Belastungskapazität von Normalpersonen erreichen [58,121]. Sie zeigten höhere Belastbarkeiten als Nierentransplantierte (55- 60% der Norm [122]), als Herz-Lungen-, Doppellungen- und Einzellungentransplantierte (40-60% der Norm [123,124]) sowie als lebertransplantierte Patienten anderer Studien in kürzerem zeitlichen Intervall nach OLT [85,125]. Ein besserer körperlicher Status zum Zeitpunkt der Transplantation, der sich auch durch die Selektion der Langzeitüberlebenden in dieser Studie ergibt, könnte dies erklären. Eine Verbesserung der physischen Belastbarkeit abhängig von der Zeit seit Transplantation oder einhergehend mit der Reduktion von Immunsuppressiva wären ebenso als Erklärung denkbar. Eine entsprechende Korrelation von VO₂max zur Zeit nach OLT bestand nicht. Die zeitlichen Intervalle nach Transplantation unterschieden sich bei den untersuchten Patienten allerdings auch nur wenig.

Die vom Patienten nicht beeinflußbare anaerobe Schwelle VO₂AT war gegenüber den alters- und geschlechtsspezifischen Referenzwerten nicht reduziert. Da jedoch bei Patienten mit reduzierter Belastbarkeit die anaerobe Schwelle signifikant niedriger lag als bei Patienten mit normaler Belastbarkeit, und beinahe die Hälfte der Patienten mit reduzierter VO₂max auch eine verminderte anaerobe Schwelle aufwiesen, scheint ein vorzeitiges Einsetzen eines anaeroben Stoffwechsels zumindest bei einem Teil der Patienten mit eingeschränkter Belastbarkeit von Bedeutung zu sein. Die Adaptationsmechanismen, welche beim Gesunden bei zunehmender Belastung zu einer erhöhten Ventilation, einem erhöhten Herzminutenvolumen und einer Umverteilung des Blutflusses zu Gunsten der Skelettmuskulatur führen, scheinen bei diesen Patienten unzureichend abzulaufen, so daß vorzeitig ein anaerober Stoffwechsel mit vermehrtem Anfall von Laktat, Ansäuerung des Blutes, Stimulation des Atemzentrums und konsekutiver Zunahme der Ventilation eintritt. [Seite 68↓]Wenn die Adaptationsmechanismen erschöpft sind, kommt es zum vorzeitigen Belastungsabbruch.

In der Gruppe der hier untersuchten Lebertransplantierten mit reduzierter kardiopulmonaler Belastbarkeit bestand eine gegenüber den übrigen Patienten signifikant niedrigere maximale Herzfrequenz unter Belastung. Dies kann aus Ausdruck einer verminderten Anpassungsfähigkeit des Herzens interpretiert werden. Durch ein auf diese Weise vermindertes Herzminutenvolumen ließe sich eine periphere O₂-Unterversorgung und ein vorzeitiges Eintreten einer anaeroben Stoffwechsellage erklären.

Dementsprechend ist von Patienten mit Leberzirrhose eine reduzierte kardiopulmonale Belastbarkeit bekannt [53-55,126], welche zum Teil auf eine nicht adäquate Steigerung der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens unter Belastung zurückzuführen ist [54,127]. Man beobachtet bei diesen Patienten ein vermindertes ventrikuläres Ansprechen des Herzens auf physiologischen oder pharmakologischen Streß, welches unabhängig vom Alkoholkonsum zu sein scheint [54,128,129]. Eine derartig gestörte Anpassungsreaktion könnte abhängig vom Pathomechanismus auch nach Transplantation fortbestehen. Als Pathomechanismus der myokardialen Dysfunktion bei Leberzirrhose wurden neben einer reduzierten Signaltransduktion der myokardialen β- adrenergen Rezeptoren und reduzierter G-Protein-Expression auch Veränderungen der Membranzusammensetzung, gesteigerte Produktion von vasoaktiven Substanzen in der zirrhotischen Leber, gestörte Katecholaminausschüttung bei Belastung und ein aufgrund der hepatozellulären Insuffizienz vermehrtes Einschwemmen toxischer, aus dem Darm resorbierter Substanzen postuliert [54,128-130]. Über die Reversibilität derartiger Prozesse liegen bisher wenige Erkenntnisse vor. Von der bei Patienten mit Leberzirrhose auftretenden hyperdynamen Blutzirkulation in Ruhe (Herzminutenvolumen↑) ist allerdings bekannt, daß sie nach Lebertransplantation rückbildungsfähig ist [25,129].

Muskuläre Faktoren spielen bei der Beurteilung der kardiopulmonalen Belastbarkeit eine weitere Rolle. Verschiedene Untersuchungen an Lebertransplantierten haben auf einen Einfluß der Skelettmuskulatur auf die Belastbarkeit hingewiesen [85,125]. Bereits Patienten mit Leberzirrhose weisen eine Unterernährung mit vom Stadium der Zirrhose abhängigen Verlust der Skelettmuskulatur oder -muskelkraft auf [14,18,56,57,125,126,131,132]. Diesen erklärt man sich durch Malnutrition [76,133], Muskelaufbrauch bei gesteigertem [Seite 69↓]Proteinkatabolismus und erhöhtem Energiegrundumsatz [37,134-136] sowie bei einem Teil der Patienten als Folge des Alkoholmißbrauchs [137,138]. Daneben wurden Störungen der ATP-Bereitstellung im Muskel bei Patienten mit Leberzirrhose beobachtet [139].

Nach Transplantation ist zunächst eine Abnahme der Körpermasse zu beobachten, die vorwiegend auf einen weiteren Verlust von Gesamtmuskelmasse zurückzuführen ist [131,140]. Als Risikofaktor dafür gelten Ausprägung der Proteinstoffwechselstörung vor Transplantation, Dauer der Hospitalisierung und kumulative Steroiddosis [141]. Die später auftretende Gewichtszunahme erfolgt überwiegend durch Vermehrung der Fettmasse [131,134,135,140,142]. Die Gesamtmuskelmasse zeigte in einer Studie nach einem initialen Abfall nach OLT zwar wieder einen leichten Anstieg, blieb aber nach einem Jahr noch hinter den Werten von vor der OLT zurück [134] und war in einer anderen Gruppe von Lebertransplantierten noch nach 5 Jahren auf einem ähnlich niedrigen Niveau wie bei Patienten mit Leberzirrhose [142]. Während sich der Ruheenergieumsatz nach Lebertransplantation normalisiert [134,142-144], bleibt der Proteinumsatz auch nach einem Jahr nach OLT noch höher als beim gesunden Probanden [135]. Diese Untersuchungen weisen darauf hin, daß für die fehlende Ausbelastung der lebertransplantierten Patienten eine muskuläre Dekonditionierung maßgeblich verantwortlich ist, die neben einem veränderten Proteinmetabolismus auch einen Trainingsmangel zur Ursache hat.

Bei diesen Untersuchungen blieb jedoch der Einfluß der Atemmuskulatur unberücksichtigt. Lediglich eine Studie zeigte, daß 1 Jahr nach OLT die Atemmuskulatur noch deutlich reduziert war [134].

Die Messung der inspiratorischen Drücke ermöglicht auf einfache und nichtinvasive Weise die Beurteilung der Gesamtfunktion der Atempumpe. Störungen in der Kette der Funktionseinheiten der Atempumpe - von Gehirn über zentrale und periphere Nerven, knöchernen Thorax und Atemmuskulatur – führen auf ihrer gemeinsamen Endstrecke zu einer Änderung der inspiratorischen Drücke [76].

Der maximale Inspirationsdruck PImax ist, weil bei der Messung kein Gasfluß stattfindet, unabhängig von Atemwiderstand (Resistance) und Lungendehnbarkeit (Compliance) und gilt daher als verläßlicher Parameter zur Bestimmung der maximalen Kraft der Inspirationsmuskeln [76,77]. Auch elastische Kräfte der Lunge können bei seiner Bestimmung vernachlässigt werden, da sie im Bereich zwischen FRC und RV nur ca. 5% zum Druckaufbau beitragen [76,77,145,146].

Unsere Ergebnisse zeigen bei 28% der lebertransplantierten Patienten einen reduzierten maximalen Inspirationsdruck. Aufgrund der bekannten gestörten Körperzusammensetzung der Lebertransplantierten ist eine mit dem Mangel an Gesamtmuskelmasse einhergehende Verminderung der Atemmuskulatur die wahrscheinlichste Ursache für diese signifikant reduzierte Kraftentwicklung. Eine bereits vor Transplantation zu beobachtende Verminderung der inspiratorischen und exspiratorischen Drücke [5] sowie die durch Immunsuppressiva hinzutretenden schädigenden Faktoren [60,147,148] unterstützen diese Annahme. Die positive Korrelation zwischen PImax und den exspiratorischen Lungenfunktionsparametern FEV1 und FVC bei den von uns untersuchten Patienten deutet darauf hin, daß neben der inspiratorischen auch die exspiratorische Funktion von der Störung der Kraftentwicklung beeinträchtigt ist. Die Korrelation von PImax mit VC und TLC geht mit den von Gesunden bekannten Beobachtungen einher [80].

Als weitere Ursachen für den reduzierten Inspirationsdruck kommen auch neurale Störungen, eine fehlerhafte Koppelung von Atemmuskulatur und Thoraxskelett, eine behinderte Übertragung von Inspirationskraft in Atemwegsdruck bei Lungenüberblähung (durch Verkürzung der Inspirationsmuskeln) oder Zwerchfellabflachung in Frage [76]. Eine fehlerhafte Koppelung von Atemmuskulatur und Thoraxskelett wäre im Rahmen von Rippenfrakturen zu erwarten, für die Lebertransplantierte wegen des gehäuften Auftretens einer Osteoporose ein erhöhtes Frakturrisiko aufweisen [140]. Dafür ergab sich jedoch bei den hier untersuchten Patienten kein Anhalt. Eine Hyperinflatation der Lunge als Ursache einer reduzierten inspiratorischen Kraft (durch verminderte Vorspannung der Atemmuskulatur wie bei Patienten mit COLD [76]) ist unwahrscheinlich, da zwischen PImax und dem Residualvolumen keine Korrelation bestand. Auch auf Läsionen des M.diaphragmaticus oder N.phrenicus als Operationsfolge [149], die in der Regel vorübergehend sind, gab es keinen Hinweis.

Bei der Untersuchung der inspiratorischen Drücke fiel eine signifikante Steigerung des Atemantriebes P0.1 auf. P0.1 repräsentiert den Kraftaufwand während eines Atemzuges bei Ruheatmung [76-78]. Die Steigerung des Atemantriebs ist ein in der Regel unter Belastung einsetzender Kompensationsmechanismus, welcher hier bereits in Ruhe hinzugezogen wird. Demnach mußten die Patienten, deren maximaler Inspirationsdruck ohnehin schon eingeschränkt ist (PImax↓), bereits in Ruheatmung eine im Vergleich zum Gesunden höhere Kraft (P0.1 bzw. P0.1/P0.1max) aufbringen, um den Gasaustausch aufrecht zu erhalten.

Betrachtet man nun die Korrelationen zwischen der inspiratorischen Kraftentwicklung und den Parametern der Belastungsuntersuchung, so fiel bei Patienten mit reduziertem PImax eine im Vergleich zu den übrigen Patienten unterschiedliche Anpassungsreaktion auf: Sie zeigten unter Belastung eine höhere Atemfrequenz und ein kleineres Atemzugvolumen. Das unter Belastung erreichte maximale Minutenvolumen war ebenfalls geringer. Da bei einer derartig veränderten Anpassungsreaktion vermehrt Totraum ventiliert wird, steht entsprechend weniger Volumen für der Gasaustausch zu Verfügung und es kommt, wie bei den hier untersuchten Patienten mit reduzierter PImax, zu einer verminderten Atemeffizienz. Das heißt, daß diese Patienten im Vergleich zu Patienten mit normaler PImax bei gleicher Ventilation nur eine kleinere Menge CO2 über die Lunge abatmen können (Steigung VE/VCO₂↑). Dadurch ist die ventilatorische Kompensation bei anaerobem Stoffwechsel bei diesen Patienten beeinträchtigt. Diese veränderte Anpassungsreaktion war insbesondere bei den lebertransplantierten Frauen anzutreffen, welche eine im Vergleich zu Männern niedrigere PImax aufbrachten.

Unsere Ergebnisse unterstreichen den Einfluß der verminderten inspiratorischen Kraftentwicklung auf die verminderte Atemeffizienz bei Lebertransplantierten. Patienten mit reduzierter Atemeffizienz zeigten wiederum eine verminderte kardiopulmonale Belastbarkeit. Ein direkter Einfluß von PImax auf die kardiopulmonale Belastbarkeit ließ sich allerdings nicht nachweisen. Grund dafür kann sein, daß die kardiopulmonale Belastbarkeit durch sehr viele Faktoren beeinflußt wird und so der Einfluß eines einzelnen Faktors wie inspiratorischer Kraft in den Hintergrund tritt. Jede Störung in der Kette des Sauerstofftransports von der Luft in die Lunge, über die alveolokapillare Membran in den Erythrozyten, über die Blutbahn in den Muskel, in das Mitochondrium trägt zu einer Reduktion der kardiopulmonalen Belastbarkeit bei.

Untersuchungen an Lungentransplantierten ergaben eine eingeschränkte Skelettmuskelfunktion als Ursache für die verminderte kardiopulmonale Belastbarkeit [150]. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz erwies sich dagegen die Reduktion der inspiratorischen Kraft mit einer verminderten Atemeffizienz als maßgeblicher Einflußfaktor auf die Belastbarkeit [108,151]. Bei Patienten mit Leberzirrhose konnte eine mit Reduktion der Skelettmuskulatur einhergehende Verminderung der Belastbarkeit beobachtet werden [53,56,57,126]. Durch ein nach der Transplantation durchgeführtes Trainingsprogramm [Seite 72↓]konnte bei den Patienten die Skelettmuskelkraft sowie die kardiopulmonale Belastbarkeit signifikant gesteigert werden. Dabei bestand ein Zusammenhang zwischen der Kraft einzelner Muskelgruppen und VO2max [125]. Dies läßt vermuten, daß der Skelettmuskelstatus einen Einfluß auf die Belastbarkeit ausübt. Die bereits erwähnte signifikant reduzierte Herzfrequenz unter Belastung bei Patienten mit eingeschränkter Belastbarkeit in dieser Studie kann letztlich auch Folge einer mangelnden Ausbelastung bei muskulärer Dekonditionierung durch Trainingsmangel sein.

Bei einer anderen Untersuchung zeigte sich ein Jahr nach Lebertransplantation trotz Zunahme der Skelettmuskelkraft noch ein deutliches Defizit der Atemmuskulatur [134]. Es ist davon auszugehen, daß Skelettmuskulatur und Atemmuskulatur nicht in gleichem Maße oder mit unterschiedlicher Geschwindigkeit regenerieren. Dabei liefern unsere Daten Hinweise für eine Beeinträchtigung der Belastbarkeit infolge einer durch die verminderte inspiratorische Kraft beeinträchtigten Atemeffizienz, welche noch 5 Jahre nach Transplantation festzustellen ist. Untersuchungen der kardiopulmonalen Belastbarkeit von Lebertransplantierten, bei denen der Einfluß der Atemmuskulatur mit dem der Skelettmuskulatur verglichen werden, liegen bisher jedoch nicht vor. Es wäre für Umgang mit den Patienten nach Lebertransplantation von Bedeutung zu wissen, inwiefern sich durch gezieltes Atemmuskeltraining eine Verbesserung der Atemeffizienz und eine weitere Steigerung der kardiopulmonalen Belastbarkeit erzielen ließe.

Weiterhin zeigte sich bei den von uns untersuchten Lebertransplantierten eine mit dem Ausmaß der Übergewichtigkeit (BMI) zunehmende Einschränkung der Belastbarkeit. Eine solche Belastungsintoleranz ist bereits bei gesunden Übergewichtigen anzutreffen. Sie wird auf eine im Vergleich zu Normalgewichtigen weniger effiziente Herzarbeit zurückgeführt, welche zu einer O₂-Unterversorgung der aktiven Muskeln führen könnte [152]. 71% der Transplantierten in unserer Untersuchung waren übergewichtig, dieser Anteil entspricht dem anderer Veröffentlichungen [153]. Das Bestehen von Adipositas beim Lebertransplantierten ist gegenüber dem Gesunden von um so größerer Bedeutung, da die Übergewichtigkeit vor allem auf einer Zunahme des Körperfettes bei reduziertem Muskelanteil beruht [140,142].

Bei Adipösen muß außerdem eine gegenüber Normalpersonen 8-fach höhere Atemarbeit an der Brustwand geleistet werden [154,155]. Adipositas hatte bei unserer Untersuchung keinen Einfluß auf die inspiratorischen Drücke. In der Literatur finden sich hierzu widersprüchliche [Seite 73↓]Angaben: Während manche Studien bei Adipösen eine verminderte Atemmuskulatur mit gesteigertem Atemantrieb beschreiben [154,155], stellten andere Untersuchungen bei Adipösen erhöhte PImax-Werte fest [80]. Die Einnahme von Immunsuppressiva scheint dabei eine nicht unerhebliche Rolle zu spielen. Es zeigte sich nicht nur ein Einfluß von immunsuppressiven Medikamenten auf das Auftreten von Adipositas [156-160], es wurde auch beobachtet, daß Steroide zu Schwäche und Abnahme von Skelett- und Atemmuskulatur führen [60,147,148]. Bei Herztransplantierten zeigte sich bei Patienten unter Kortikoid-Erhaltungstherapie eine niedrigere Belastbarkeit als bei Patienten, die keiner dauerhaften Kortikoidmedikation bedurften [58]. Außerdem beeinträchtigte Cyclosporin A im Tierversuch die mitochondriale Atmung der Skelettmuskulatur von Ratten [59,161]. Auch die Wirkung von körperlichem Training auf den aeroben Stoffwechsel soll unter immunsuppressiver Therapie vermindert sein [162]. Diese Erkenntnisse unterstreichen die Bedeutung einer Optimierung und individuellen Gestaltung der immunsuppressiven Therapie bei Lebertransplantierten.

Die Korrelation von Diffusionskapazität TLCO und Atemeffizienz (gemessen an der Steigung V_E/VCO₂) zeigt, daß Lebertransplantierte mit reduzierter Diffusionskapazität eine ineffizientere Atmung betreiben. Das heißt, daß diesen Patienten im Vergleich zu Patienten mit normaler Diffusionskapazität bei gleich großer Ventilation nur eine niedrigere CO₂-Abgabe möglich war. Dies könnte bedeuten, daß die Atemeffizienz durch den bei Lebertransplantierten zu beobachtenden gestörten Gasaustausch in der Lunge beeinträchtigt wird. Dm bzw. Qc zeigten entsprechende Korrelationen zur Steigung V_E/VCO₂. Es wäre jedoch ebenso denkbar, daß die Korrelation zwischen Diffusionskapazität und Steigung V_E/VCO₂ Folge einer Verkettung von Wechselbeziehungen besteht: Gemeinsames Bindeglied stellt der maximale Inspirationsdruck PImax dar, welcher sowohl mit der Atemeffizienz als auch mit den Lungenvolumina und der vom Lungenvolumen abhängigen Diffusionskapazität TLCO korreliert. Für diese These spricht die fehlende Korrelation zwischen Steigung V_E/VCO₂ und dem Diffusionskoeffizienten KCO, welcher vom Lungenvolumen unabhängig ist. Es sollte dabei jedoch bedacht werden, daß hier lediglich Diffusionskapazitäten in Ruhe bestimmt wurden. Die Diffusionsparameter können sich unter Belastung jedoch auch verändern [163].

In Abbildung 27 werden die durch unsere Untersuchungen ermittelten Einflußfaktoren auf Diffusionskapazität und kardiopulmonale Belastbarkeit in einem hypothetischen Modell zusammengefaßt: Durch die reduzierte Atemmuskulatur werden bei den spirometrischen Untersuchungen geringere Volumina erreicht (rechter Arm des Modells). Da TLCO von der am Gasaustausch beteiligten Diffusionsfläche abhängt, geht mit größeren Lungenvolumina eine größere Diffusionskapazität einher, die Abwesenheit von Lungengerüsterkrankungen vorausgesetzt. So erklärt sich die Verkettung von Atemmuskulatur, spirometrischen Parametern und TLCO. Weiterhin spielt bei der Beeinträchtigung der Diffusionskapazität bei Langzeitlebertransplantierten der verminderte Membranfaktor und in geringerem Maß auch ein reduziertes pulmonales Kapillarvolumen eine Rolle. Die Bedeutung weiterer, die Diffusionskapazität beeinflussender Faktoren wie Tageszeit, körperlicher Belastung, Körperposition und Gesundheitszustand [40-44] bei Lebertransplantierten ist nicht bekannt.

Aufgrund der Schwäche der Atemmuskulatur wird bei Belastung, um eine ausreichende Ventilation aufrecht zu halten, ein geringeres Atemzugvolumen bei gesteigerter Atemfrequenz ventiliert (linker Arm des Modells). Dadurch entsteht eine erhöhte Totraumventilation. Der Anteil der ventilierten Luft, die am Gasaustausch teilnimmt ist geringer und es kann bei identischer Ventilation nur ein kleinerer Teil CO₂ abgeatmet werden. Die Atmung wird damit weniger effizient (Steigung V_E/VCO₂↑). Davon ist auch die kardiopulmonale Belastbarkeit beeinflußt. Weiterhin kann aus dem Zusammenhang zwischen BMI und VO2max ein Einfluß von Körperproportion und Körperzusammensetzung auf die Belastbarkeit angenommen werden. Auch eine eingeschränkte Frequenzsteigerung unter Belastung könnte zur Belastungsbegrenzung bei Lebertransplantierten beitragen.

Ob Diffusionskapazität und kardiopulmonale Belastbarkeit in direktem Zusammenhang stehen, oder das Vorliegen der Korrelation zwischen TLCO und Steigung V_E/VCO₂ allein Folge einer gemeinsamen Abhängigkeit beider Parameter von PImax ist, bleibt ungeklärt.

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	Abbildung 27: Hypothetisches Modell der Prozesse, die an der Beeinträchtigung des Gasaustausches und der kardiopulmonalen Belastbarkeit bei Lebertransplantationen beteiligt sind