Einleitung

Allgemeine Einleitung

In Deutschland wurden im Jahr 2000 780 Lebertransplantationen durchgeführt [1]. Die Indikation zur Lebertransplantationen war bei der Mehrzahl der Patienten (66%) die Leberzirrhose. Weitere Indikationen sind Tumoren, venöse Verschlußerkrankungen, akutes Leberversagen und pädiatrische Erkrankungen [2].

Die drei häufigsten Ursachen für die Entstehung einer Leberzirrhose sind Alkoholabusus, virale Hepatitiden und Autoimmunhepatitiden.

Die Ösophagusvarizenblutung stellt die akut bedrohlichste Komplikation der Leberzirrhose dar und ist Folge des portalen Hypertonus und der resultierenden Umgehungskreisläufe. Das hepatozelluläre Karzinom ist eine organbezogene, durch den chronischen Umbauprozess hervorgerufene Komplikation der Leberzirrhose, welche von prognostischer Bedeutung ist. Als Folge des Funktionsverlustes der Leber kommt es zu weiteren Komplikationen wie zu hepatischer Enzephalopathie, Aszitesbildung und Mangelernährung.

Ziel der Lebertransplantation ist es, das Organ mit Entartungsrisiko aus dem Körper zu entfernen, den portalen Hypertonus aufzuheben sowie den parenchymatösen Ausfall zu ersetzen. Dadurch wird eine Reversibilität wesentlicher Komplikationen der Leberzirrhose ermöglicht. Von bestimmen Komplikationen wie Mangelernährung und pulmonalen Veränderungen ist jedoch bisher wenig bekannt, inwieweit sie sich nach Transplantation zurückbilden.

Diese Studie rückt pulmonale Diffusionsstörungen als Komplikation der Leberzirrhose in den Mittelpunkt der Betrachtung. Störungen der pulmonalen Diffusion, welche bei mehr als der Hälfte der Lebertransplantationskandidaten nachweisbar sind, scheinen auch nach Lebertransplantation zu persistieren, während sich restriktive oder obstruktive Lungenfunktionsstörungen nach Lebertransplantation weitgehend normalisieren [3,4]. Es liegen jedoch keine Informationen über den Langzeitverlauf der Diffusionsparameter nach Lebertransplantation vor [3-10]. Desweiteren soll die körperliche Belastbarkeit der Lebertransplantierten und der Einfluß pulmonaler, kardialer und atemmechanischer Faktoren auf die Belastbarkeit untersucht werden.

Pulmonale Veränderungen bei chronisch Leberkranken

Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung lassen sich unterschiedliche Veränderungen der Lungenfunktion beobachten:

Restriktive Veränderungen zeigten sich bei 25%, obstruktive Veränderungen bei nur ca. 3% der Patienten [5]. Diese Veränderungen der Lungenfunktion, erklären sich durch das Vorkommen von Pleuraerguß, Aszites, [11-13], Schwäche der Atemmuskulatur [14], massiver Hepatomegalie oder diffuser interstitieller Lungenerkrankungen [15], welche zu einer Behinderung der Atemexkursion oder Ansammlung von Flüssigkeit im Pleuraraum oder dem Lungeninterstitium führen.
Das hepatopulmonale Syndrom beschreibt das Auftreten von Hypoxie oder erhöhter arterioalveolarer O₂-Differenz bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung und tritt bei bis zu 50% der Kandidaten für Lebertransplantation auf [5,6]. Als Ursache werden intrapulmonale Gefäßdilatationen angenommen [5,6,16-22], welche bei 85% der Kandidaten zur Lebertransplantation zu beobachten waren [6]. Die bevorzugte Perfusion dieser Gefäßdilatationen an der Lungenbasis bei gleichzeitig reduzierter Ventilation führt zu einem Ventilations-Perfusions-Mißverhältnis, welches einen erhöhten Shunt-Fluß nichtoxigenierten Blutes vor allem in aufrechter Position hervorruft [21,23-26]. Bei der Entstehung der Gefäßdilatationen wird eine durch die erkrankte Leber veränderte Produktion oder Metabolisierung von vasoaktiven Substanzen wie Prostaglandinen [27-29], vasointestinalem Peptid VIP [30,31], Substanz P [32], Stickstoffoxid NO [33-35], atrialer natriuretischer Faktor ANF [36], Plättchen aktivierender Faktor PAF [37], Thyrosin, Serotonin oder Endothelin [38] angenommen.
Eine Beeinträchtigung der pulmonalen Diffusionskapazität läßt sich bei mehr als 50% der Kandidaten zur Lebertransplantation nachweisen. Sie besteht unabhängig von der Ätiologie der Lebererkrankung und ihr Pathomechanismus ist weitgehend ungeklärt [3,5,6]. Die Diffusionskapazität wird durch die Beschaffenheit der alveolokapillaren Membran sowie die Größe des zum Gasaustausch zu Verfügung stehenden Kapillargefäßbettes bestimmt. Es sind zahlreiche allgemeine Einflußfaktoren wie Tageszeit, körperliche Belastung, Alter, Geschlecht, Rauchen, Körperposition, Gesundheitszustand, Trainingszustand, Wachstum und Lungengröße sowie Einflüsse durch Noxen wie Alkohol beschrieben [39-44].

Einflüsse auf die Lungenfunktion durch orthotope Lebertransplantation

Es erscheint naheliegend, daß sich Lungenfunktionsstörungen, welche durch eine Schädigung der Leberfunktion hervorgerufen sind, durch eine Lebertransplantation zumindest teilweise umkehren ließen. Andererseits treten bei Lebertransplantierten auch zusätzliche Ursachen für Lungenfunktions- und Diffusionsstörungen hinzu:

Pleuraergüsse und Atelektasen, welche zu Ventilationsstörungen führen, treten in der frühen postoperativen Phase bei nahezu allen Transplantierten auf. Auch Operationskomplikationen wie passagere rechtsseitige Zwerchfellparese können die Ventilation einschränken [13].
Postoperative infektiöse Komplikationen können zu Lungengerüstveränderungen führen und spielen vor allem bei den tödlichen Verläufen [45] eine bedeutende Rolle: 50-60% der Verstorbenen hatten pulmonale Infektionen als Todesursache [46,47]. Während in den ersten 4 Wochen fungale (27% der Patienten) und bakterielle Infektionen dominieren (35% der Patienten) [13,47], verschiebt sich im weiteren Verlauf das Erregerspektrum pulmonaler Infektionen: nach einem Monat herrschen hCMV und Pneumocystis carinii als häufigste Krankheitserreger vor [46,47]. Ein Teil der Infektionen läuft als asymptomatische hCMV- Virämie ab [47]. Dabei kann insbesondere die aktive hCMV-Infektion, wie sich an Nierentransplantierten herausstellte, zu einer Reduktion der Diffusionskapazität führen, ohne daß Zeichen einer Hypoxie oder radiologische Veränderungen auftreten [48].
Ein schädigender Einfluß von Immunsuppressiva auf die Lungenfunktion bei Patienten nach Organtransplantation ist umstritten. Cyclosporin A wurde die unerwünschte Wirkung einer Vermehrung der Fibroblasten und die vermehrte Produktion von Kollagen zugeschrieben, welche zu einer fibrösen Verdickung der alveolaren Membran führen, und somit die Diffusionskapazität der Lunge beeinträchtigen könnte [49]. Bei Nierentransplantierten zeigte sich jedoch unter Cyclosporin A Behandlung keine Veränderung der Diffusionskapazität [50].

Eine Vielzahl an pneumologischen pathologischen Befunden bildet sich nach Lebertransplantation teilweise oder vollständig zurück:

Spirometrische Parameter [8-10],
Hypoxie [8-10],
intrapulmonale Shunts [21,25,51],

Ventilations- Perfusions- Mißverhältnis [25] sowie

Trommelschlägelfinger [51,52] als Phänomen beim Hepatopulmonalen Syndrom.

Demgegenüber fällt auf, daß Diffusionsstörungen bei einer Vielzahl erfolgreich transplantierter Patienten persistieren. In einer Querschnittsstudie an Langzeitüberlebenden nach OLT wurde bei beinahe 70% der Patienten eine Störung der Diffusionskapazität (im Durchschnitt eine Reduktion auf 71% der Referenzwerte) gefunden [4]. Inwieweit sich solche Veränderungen in einem längeren Nachbeobachtungszeitraum dennoch zurückbilden, ist offen. Eine verzögerte Rückbildung wäre theorethisch möglich, wenn die Diffusionsstörung auf Veränderungen der Beschaffenheit der alveolokapillaren Membran zurückzuführen wäre und nicht auf Änderungen des Gefäßtonus [6].

Kardiopulmonale Belastbarkeit bei chronisch Leberkranken und Lebertransplantierten

Bei Patienten mit Leberzirrhose ist häufig abhängig vom Grad der Leberschädigung eine Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit festzustellen [53]. Als Ursachen dafür werden Skelettmuskelverlust, chronotrope kardiale Dysfunktionen und linksventrikuläre Dysfunktion diskutiert [53,54]. Andere Ursachen wie eingeschränkte Sauerstoffutilisation durch den Skelettmuskel, relative Inaktivität der Patienten mit Verminderung der aeroben Kapazität der Skelettmuskel (infolge reduzierter Kapillardichte, mitochondrialer Dichte und verminderter aerober Enzymmenge im Muskel) oder periphere Blutverteilungsstörungen müssen jedoch ebenso erwogen werden [55].

Die Leberzirrhose als Verursacher von Malnutrition und reduzierter Muskelmasse [56,57] wird durch die Lebertransplantation aufgehoben. Es ist jedoch bisher wenig untersucht, inwieweit sich die Muskulatur nach Transplantation regeneriert, zumal durch immunsuppressive Therapie mit Glukokortikoiden und Cyclosporin A schädigende Einflüsse auf die Muskelfunktion hinzukommen, welche die Belastbarkeit weiter reduzieren können [58-60].

In welchem Maß die Atemmuskulatur vom Verlust der Muskelmasse mitbetroffen ist, und ob sich dies auf die kardiopulmonale Belastbarkeit, die spirometrischen Parameter und die Diffusionskapazität auswirkt ist bisher nicht untersucht.

Ziele der Studie

Wir untersuchten in einer Querschnittsuntersuchung bei einer Gruppe von 40 Lebertransplantierten ca. 6 Jahre nach OLT spirometrische Parameter und Diffusionskapazität, um die Häufigkeit von Lungenfunktions- und Diffusionsstörungen im längeren zeitlichen Verlauf nach der Lebertransplantation zu beurteilen.

28 dieser Patienten waren etwa 3 Jahre zuvor in einer bereits erwähnten Studie [4] bezüglich ihrer Lungenfunktion untersucht worden. Die damalige Untersuchung offenbarte bei 70% der Patienten eine Störung der Diffusionskapazität. Wir untersuchten nun, wie sich im zeitlichen Verlauf die Diffusionsstörungen verändert haben.

Weiterhin sollte der zugrundeliegende Mechanismus der Diffusionsstörung näher charakterisiert werden. Dazu wurde an der Gesamtgruppe der Patienten der Membranfaktor Dm und das kapillare Blutvolumen Qc bestimmt, mit denen sich zwischen einer vorwiegenden Störung der alveolokapillaren Membran (erkennbar am Membranfaktor) und einer überwiegenden Störung der Blutverteilung in der Lunge (beurteilbar anhand des Kapillarvolumens) unterscheiden läßt.

Darüber hinaus sollte die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit dieser Patientengruppe bestimmt werden. Dazu wurde eine spiroergometrische Belastungsuntersuchung auf dem Laufband durchgeführt. Zur Bewertung des Einflusses pulmonaler, kardialer und atemmechanischer Faktoren auf die kardiopulmonale Belastbarkeit wurde eine Spirometrie, eine Bestimmung der Diffusionsparameter sowie der Stärke der Atemmuskulatur und des Atemantriebs, eine Untersuchung des Lungengerüstes durch Computertomographie und der Herzfunktion mit Hilfe der Echokardiographie durchgeführt.

Somit zielt die Untersuchung auf die Beantwortung folgender Fragen:

Wie verhalten sich die Parameter der Spirometrie und der Lungendiffusion bei Langzeit-Lebertransplantierten? Bestehen Veränderungen im Vergleich zum Zeitpunkt 3 Jahre nach OLT?
Welcher pathophysiologische Mechanismus ist für die Veränderung der Diffusionskapazität bei Lebertransplantierten verantwortlich? Differenzierung zwischen Veränderungen der alveolokapillaren Membran und dem Kapillarvolumen.
Wie verhält sich die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit bei diesen Patienten? Einfluß von kardialen Faktoren, pulmonalen Faktoren (Spirometrie, Diffusion, interstitielle Veränderungen) und atemmechanischen Faktoren.