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Vorwort

Wesen und Antrieb der Durchblutung des menschlichen Körpers beschäftigten schon die Ärzte der Antike [vgl. Ack92]. Galen aus Pergamon (ca. 129 – 199 n. Chr.), vermutlich der größte griechische Arzt nach Hippokrates, stellte erstmals eine – wenngleich sehr einfache – Theorie der Blutbildung und -bewegung auf. Nach Galen wird das Blut in der Leber gebildet und gelangt über Arterien und Venen gleichermaßen an die Peripherie, wo es versickern sollte. Er war überzeugt, dass das Blut Nährstoffe aus den Därmen und Sauerstoff aus der Lunge transportiert, die er „spiritus naturales“ und „spiritus vitales“ nannte. Der Erkenntnisgewinn war zu dieser Zeit auf die Beobachtung sowie das Tierexperiment beschränkt. Galens Theorie hatte fast 1500 Jahre Bestand, obwohl in der Zwischenzeit eine Reihe von Forschern Mutmaßungen über einen „Kreislauf“ des Blutes äußerten (z.B. Ibn an-Nafis 1210-1280; Servetus 1511-1553). Der Beweis der Zirkulation des Blutes gelang jedoch erst dem Engländer William Harvey (1578-1657). Er beantwortete nicht die Frage, was mit dem Blut im Herzen, Leber und Gehirn passiert, sondern beschränkte sich auf rein mechanische Überlegungen und Messungen. Zunächst stellte er morphologische Untersuchungen der Venenklappen an und untersuchte den Blutfluss nach selektivem Abbinden einzelner großer Gefäße. Er zeigte, dass alles Blut auf dem Weg von der rechten in die linke Herzhälfte den Lungenkreislauf passiert, die Lungenkapillaren waren ihm jedoch unbekannt. Sein zweites Argument war rein quantitativer Natur: Die Blutmenge, die das Herz an einem Tag transportiert, ist größer als das gesamte Körpergewicht. Schließlich sammelte er noch eine Reihe weiterer Argumente zum Beweis eines Blutkreislaufs, so zum Beispiel die Verbreitung von Giften im Körper durch das Blut.

Der Begriff Perfusion (lat. perfundere „durchströmen“) definiert ganz allgemein das Durchströmen eines Organs mit einer Flüssigkeit. Häufig wird der Begriff jedoch verwendet, um die Versorgung des Gewebes mit Blut zu beschreiben, also den kapillären Blutfluss. Die Kenntnis der lokalen Blutversorgung ist bei einer Reihe von Erkrankungen von Bedeutung für die Beurteilung von Verlauf und Prognose, z.B. bei Herz-, Hirn- oder Niereninfarkten sowie Tumoren. Ebenso vielfältig wie die Anwendungen sind die eingesetzten Messtechniken. Allen Techniken ist dabei gemeinsam, dass das Blut und dessen Verteilung nur indirekt über eine beigemischte Substanz nachgewiesen wird. Aus der Verteilung der Substanz, oft auch Tracer oder Kontrastmittel genannt, kann dann auf die lokale Perfusion geschlossen werden, bei einer Reihe von Verfahren ist diese Aussage auch quantitativ möglich. In den letzen Jahrzehnten wurden bei der Messung der ortsaufgelösten lokalen Perfusion große Fortschritte gemacht. Die Erfindung der Computertomographie durch Houndsfield in den späten 60iger Jahren ermöglichte die ortsaufgelöste Perfusionsmessung in vivo. Als Tracer kommen dabei radioaktive Substanzen (H2 15O, 18F, Xe) und Röntgenkontrastmittel zum Einsatz. Höchstinvasive Techniken wie zum Beispiel die Injektion von gefärbten Mikrokugeln, die in den Kapillaren stecken bleiben, werden mehr und mehr durch minimal- oder nichtinvasive Verfahren abgelöst. Neben der Computertomographie mit dem Nachteil der Strahlenbelastung wird für solche Messungen zunehmend die MR-Tomographie eingesetzt. Zielrichtung dieser Arbeit ist die komplett nichtinvasive Perfusionsmessung mittels MRT nach dem Prinzip des Spin-[Seite 9↓]Labelings. Detre beschrieb 1992 erstmals die direkte magnetische Markierung einfließenden Blutes und deren Nachweis im Gewebe [Det92]. Das im Blut vorhandene Wasser wird dabei als intrinsischer Tracer verwendet. Das Verfahren hat neben der völligen Nichtinvasivität den Vorteil, dass die physiologischen Eigenschaften des Blutes durch die Markierung unbeeinflusst bleiben. Die Perfusion lässt sich quantifizieren, wobei Buxton et al. die wohl umfassendste theoretische Beschreibung in ihrem „general kinetic model“ liefern [Bux98].

Ein Schwerpunkt dieser Arbeit war die Untersuchung der Perfusion von Hirntumoren – speziell der Gruppe der Gliome. Gliome zählen zu den am stärksten vaskularisierten Tumoren überhaupt. Der Angiogenese wird bei Gliomen eine Schlüsselfunktion beigemessen. Ohne die Bildung von den Tumor versorgenden Blutgefäßen kann dieser nur bis zu einer Größe von 1-2 mm heranwachsen, die Energieversorgung erfolgt dann durch Diffusion. Histologische Studien konnten den Zusammenhang zwischen erhöhter Vaskularisation und Malignität untermauern. Umgekehrt knüpfen sich große Hoffnungen daran, durch eine antiangiogenetische Therapie den Krankheitsverlauf entscheidend beeinflussen zu können. Die kontrastmittelgestützte Perfusions­messung bei Hirntumoren hat den großen Nachteil, dass in vielen Fällen die Blut-Hirn-Schranke (BHS) gestört ist und es zu einer Kontrastmittelanreicherung im interstitiellen Raum kommt. Die Anreicherung verfälscht die Messwerte für Perfusion und Vaskularisation und muss bei der Berechnung korrigiert werden, was jedoch ein hohes Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) der Messung voraussetzt. Die Spin-Labeling-Messung hat diesen prinzipiellen Nachteil nicht, da die magnetische Blutmarkierung schnell zerfällt, und es somit nicht zu einer Anreicherung kommen kann. Im Rahmen der Arbeit wurden in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg (DKFZ) eine Reihe von Messsequenzen des Spin-Labelings auf klinischen MR-Tomographen entwickelt, implementiert und für den Einsatz an Tumorpatienten optimiert. Die Sequenzen wurden anschließend in einer Patientenstudie an Hirntumorpatienten angewandt und mit den Ergebnissen einer ebenfalls neu entwickelten Doppelecho-Sequenz zur kontrastmittelbasierten Perfusionsmessung verglichen. Zur Auswertung wurde die Methode der nichtparametrischen Entfaltung mittels Singulärwertzerlegung benutzt und die entsprechenden Routinen programmiert. Die verschiedenen Messungen wurden sowohl untereinander, als auch mit dem histologisch ermittelten Tumorgrad verglichen. Zuvor wurde die Genauigkeit der Quantifizierung experimentell am Modell der isolierten Schweineniere überprüft, die an einem MRT-kompatiblen Aufbau einer Herz-Lungen-Maschine angeschlossen war.

Der zweite Schwerpunkt der Arbeit widmet sich einer MR-Technik, die erst durch das Spin-Labeling möglich geworden ist: der dynamischen MR-Angiographie. Mit dieser Technik kann nichtinvasiv und mit einer hohen zeitlichen Auflösung der Einstromvorgang des Blutes in den (zerebralen) Gefäßbaum dargestellt werden. Verschiedene Gradienten-Echo-Sequenzen wurden implementiert und optimiert. In einer Studie wurden Patienten mit Gefäßerkrankungen und anderen Pathologien untersucht (Stenosen, Dissektionen, arteriovenöse Malformationen). Die dynamischen Spin-Labeling-Messungen können sowohl in Projektion als auch dreidimensional erfolgen und erlauben die Beurteilung der Kollateralisierung des zerebralen [Seite 10↓]Blutflusses und die Messung quantitativer Parameter wie z.B. von Seiten- und Zeitdifferenzen beim Anfluten der Gefäße. Obwohl die dynamische Spin-Labeling Angiographie die Digitale Subtraktionsangiographie (DSA) nicht ersetzen kann, stellt sie schon jetzt eine wesentliche Ergänzung dar. Insbesondere von der Einführung von MRT-Geräten mit höheren Feldstärken (z.B. 3 Tesla) werden die Spin-Labeling-Methoden stark profitieren, so dass sich dadurch neue klinische Anwendungsgebiete erschließen können.


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04.05.2005