[Seite 65↓]

Methodik, Ergebnisse und Diskussion

3.1  Vorversuche

Die ersten Versuche, die im Rahmen dieser Doktorarbeit durchgeführt wurden, sollten zur Entwicklung einer optimierten Messsequenz zur Perfusionsmessung mittels Spin-Labeling führen, die bei Patienten mit Hirntumoren eingesetzt werden konnte. Dabei wurden schrittweise die Einzelkomponenten Markierung, Anregung und Messung optimiert. Die Markierung erfolgte dabei ausschließlich nach dem FAIR-Prinzip (siehe 2.4.1.2), da diese Technik eine Mehrschichtmessung erlaubt und das messbare Differenzsignal maximiert.

Um herauszufinden, wie gut das theoretische Modell der Quantifizierung die Vorgänge im Organismus beschreibt, wurde die optimierte Sequenz zur Untersuchung eines Phantoms mit definierter Perfusion verwendet. Dazu wurde in Zusammenarbeit mit der tierexperimentellen Einrichtung der Charité eine isolierte Schweineniere untersucht, die in einem MR-kompatiblen Aufbau unter physiologischen Bedingungen mit Blut perfundiert wurde.

3.1.1 Inversions- und Schichtanregungspulse

Spin-Labeling ist eine Subtraktionstechnik die davon ausgeht, dass statisches Gewebe in der angeregten Schicht sowohl bei der Messung mit präparierter als auch unpräparierter Blutmagnetisierung das gleiche Messsignal liefert und somit aus dem Differenzbild herausfällt. Subtraktionsfehler entstehen, wenn der verwendete schichtselektive Inversionspuls der FAIR-Markierung nicht die gesamte Bildschicht vollständig invertiert (Abb. 31).


[Seite 66↓]

Abbildung 31: Subtraktionsfehler bei der FAIR-Markierung. Die globale Inversion (grün) invertiert bei allgemein guter B1-Feldhomogenität gleichmäßig das gesamte Volumen innerhalb der Sendespule. Ein breiter schichtselektiver Inversionspuls (rot) invertiert die gesamte Bildschicht, die Differenz zur globalen Inversion ist für statisches Gewebe Null. Ist der Inversionspuls zu schmal (blau), so wird nicht die gesamte angeregte Bildschicht invertiert. Statisches Gewebe in den blau gekennzeichneten Bereichen erscheint ebenso im Differenzbild wie eingeflossenes Blut, die so entstehenden Subtraktionsfehler können das Perfusionssignal überdecken. Der Abstand d zwischen Bildschicht und nicht invertiertem Gewebe muss vom markierten Blut zurückgelegt werden und bestimmt die Transitzeit.

Die Transitzeit ist abhängig von der Distanz, die das markierte Blut in die Schicht zurücklegen muss. Um sie zu minimieren, sollte der schichtselektive Inversionspuls beim FAIR-Verfahren so schmal wie möglich gewählt werden. Ebenso müssen die angeregten Schichten ein möglichst rechteckiges Profil mit hoher Flankensteilheit aufweisen. Um das Schichtprofil der Anregung zu verbessern, kann die zeitliche Länge des Anregungspulses vergrößert werden, so dass der Sinc-förmige Puls mehr Nulldurchgänge aufweist und dem rechteckigen Profil näher kommt (siehe 2.3.3).

Zur Inversion können anstelle von Sinc-förmigen Pulsen auch adiabatische Pulse verwendet werden [Blo46, Sil85]. Auf das Prinzip und die Funktionsweise adiabatischer Pulse wird hier nicht näher eingegangen, eine gute Darstellung ist in [Gar95] gegeben. Während eines adiabatischen Pulses wird im Gegensatz zu normalen Anregungspulsen nicht nur die Amplitude, sondern auch die Frequenz geändert. Amplitude und Frequenz lassen sich analytisch durch hyperbolische Funktionen darstellen:

.(4.1 a,b)


[Seite 67↓]

Dabei ist A die Pulsamplitude und f die Pulsfrequenz. Die Parameter μ und β bestimmen die Bandbreite des Pulses und die Geschwindigkeit der Frequenzänderung. Abbildung 32 zeigt den Amplituden- und Frequenzverlauf eines solchen hyperbolischen Sekanspulses.

Abbildung 32: Hyperbolischer Sekanspuls; Parameter: Länge 10,24 ms, β=1170, μ=4, benötigte B1-Feldstärke 13,4 Mikrotesla

Innerhalb des Frequenzbereiches von ±(π/4)∙μ∙β um die zentrale Pulsfrequenz wird die z-Komponente der Magnetisierung invertiert, allerdings nur wenn das B1-Feld eine Grenz­mag­net­feld­stärke überschreitet. Die hohe Frequenzselektivität und die Unabhängigkeit der Inversion von der Feldstärke der Sendespule sorgen für scharfe Pulsprofile. Mit zunehmender Bandbreite des Pulses und damit verbundener besserer Schichtdefinition steigt die benötigte Sende­feld­stärke an und erreicht schnell die Grenzwerte der Spule (220 Volt in der Siemens-Vision Kopfspule). Um diese Limitierung zu umgehen, können FOCI-Pulse verwendet werden (Frequency Offset Corrected Inversion [Ord96]). Dabei wird der Schichtselektionsgradient während des Pulses variiert, um die Sendeamplitude zu begrenzen. Adiabatische Pulse haben etwa eine dreifach längere Pulsdauer als resonante Sinc-Pulse. Sie können nicht zur Erzeugung eines 180°-Spin-Echo-Pulses verwendet werden, da sie nicht den gesamten Vektor der Magnetisierung invertieren, sondern nur die z-Komponente. Für die Spin-Labeling-Markierung sind sie jedoch geeignet. Die folgende Abbildung zeigt die Pulsprofile für extrem breite schichtselektive Inversionspulse.


[Seite 68↓]

Abbildung 33: Inversions-Pulsprofile für Sinc-, HS und FOCI-HS-Puls. Rechts die gemessenen Bilder des Phantoms bei TI=190 ms und einer Inversionsdicke von 130 mm. Sinc-Puls: Länge = 10,24 ms. HS-Puls: Länge 10,24 ms, β=800, μ=35, B1 mind. 34 Mikrotesla. FOCI-HS-Puls: Länge 10,24 ms, β=1300, μ=42, FOCI-Faktor 2,7, B1 mind.23 Mikrotesla. Die Bandbreite des FOCI-Pulses ist fast doppelt so groß wie des HS-Pulses, obwohl die minimal benötigte Sendeamplitude geringer ist. Die Flankensteilheit des Sinc-Pulses ist relativ schlecht. Der dadurch nötige Sicher­heits­abstand hat lange Transitzeiten zur Folge. Der FOCI-Puls übertrifft das schon sehr gute Pulsprofil des HS-Pulses.


[Seite 69↓]

Die Flanke des Sinc-Pulses hat eine Breite von 16 mm, der Anregungswinkel variiert innerhalb der Schichtdicke um etwa 2,5 %. Dadurch entstehen zusätzlich Subtraktionsfehler. Die Ursachen dieser Variation sind die unvermeidliche Inhomogenität der Sendespule und die begrenzte zeitliche Pulslänge. Der Hyperbolische Sekanspuls hat eine Flankenbreite von 7 mm, der FOCI-Puls entsprechend seiner doppelten Bandbreite sogar nur von 4 mm. Damit ist der FOCI-Puls zur FAIR-Markierung am besten geeignet. Leider haben FOCI-Pulse einen Nachteil, der ihren Einsatz erschwert: Sie müssen für jede Verschiebung der zu invertierenden Schicht aus dem Gradientenmittelpunkt (Isozentrum) neu berechnet werden. Abbildung 34 zeigt das Ergebnis einer Messung, bei der ein FOCI-Puls ohne Neuberechnung verschoben wurde.

Abbildung 34: FOCI-HS-Puls, der für die Verschiebung d=0 mm berechnet wurde, bei d=0 mm (links), d= 25 mm (Mitte), d=50 mm (rechts).

Die Neuberechnung des Pulses abhängig von der Schichtverschiebung stellt zwar mathematisch keine Schwierigkeit dar, ist aber auf dem verwendeten MR-Tomographen (Siemens Vision) nicht möglich. Aus diesem Grund wurden nur einfache hyperbolische Sekanspulse verwendet, die beliebig verschoben und gekippt werden können. Tabelle 3 zeigt die hyperbolischen Sekanspulse, die für verschiedene Schichtdickenbereiche berechnet und verwendet wurden.

Tabelle 3: Parameter der verwendeten HS-Pulse

Schicht­dicke

[mm]

β

μ

Bandbreite

[Hz]

Min. B1

[µT]

Schichtselektions-

gradient

[mT/m]

Minimaler Pseudo-

Anregungswinkel

[°]

3 – 10

800

6

3067

11,7

24 – 7,2

800

10 – 20

900

12

8480

20,0

16 - 8

1000

20 – 30

1000

16

12566

26,6

12 - 8

1100

30 – 60

1200

18

16965

34,0

10,7 – 5,3

1200

> 60

800

35

21991

34,0

< 7

1600

Die Pulslänge betrug einheitlich 10,24 ms. Bei der Berechnung der Pulse wurde berücksichtigt, [Seite 70↓]dass der Schichtselektionsgradient nicht unter 5 mT/m (schlechte Schichtdefinition) und über 25 mT/m (Maximalamplitude) liegt. Die maximale B1-Feldstärke, die die Kopfspule erzeugen kann, liegt vermutlich bei 35 – 40 µT, die Parameter µ und β wurden entsprechend gewählt.

Wenn die Grenzfeldstärke des adiabatischen Pulses erreicht wird, kommt es zu einer voll­ständigen Inversion der Magnetisierung. Für jeden der Pulse wurde der Pseudo­an­regungs­winkel bestimmt, bei der die Grenzfeldstärke erreicht wird (Abb. 35), diese Werte sind in Tabelle 3 ebenfalls aufgeführt.

Abbildung 35: hyperbolischer Sekanspuls mit β=1200, μ=18. Oberhalb von 1200° nominellem Anregungswinkel ist die Inversion vollständig.

Mit diesen Pulsen wurde die minimale Breite des schichtselektiven Inversionspulses bestimmt, die nicht zu Subtraktionsfehlern führt. Tabelle 4 fasst die Ergebnisse der Messungen für eine Einzelschicht- und eine 3-Schichtmessung zusammen.

Tabelle 4: Subtraktionsfehler am Phantom für verschiedene Anregungspulse und Inversionsdicken bei einer und drei gemessenen Schichten. In der Tabelle sind die Verhältnisse des Differenzsignals zum Rauschen angegeben, das am perfusionslosen Phantom im Idealfall Null ist. Unterhalb von 1,5 wurde die Messung als subtraktionsfehlerfrei betrachtet.

Inversions­dicke

[mm]

Einzelschicht

8 mm

1,28 ms An­regungspuls

Einzelschicht

8mm

2,56 ms An­regungspuls

Inversions­dicke

[mm]

3 Schichten á 8 mm, Ab­stand 3 mm

1,28 ms An­regungspuls

3 Schichten á 8 mm, Ab­stand 3 mm

2,56 ms An­regungspuls

10

25,6

2,75

35

1,5 - 1,3 - 1,8

<1,5

15

1,9

1,5

40

<1,5

<1,5

20

<1,5

<1,5

45

<1,5

<1,5

Die Messungen zeigen, dass zur Anregung der Schichten Sinc-Pulse von 2,56 ms Dauer [Seite 71↓]anstelle der in Standardsequenzen verwendeten 1,28 ms verwendet werden sollten. Die minimale Inversionsdicke beträgt dann für eine Einzelschicht etwa 15 mm, für 3 Schichten etwa 35 mm. Damit ist der für die Transitzeit entscheidende Abstand der ersten Ausleseschicht zum distalen Ende des Markierungsbereichs in beiden Fällen etwa 2-3 mm.

3.1.2 Signal-Rausch-Verhältnis

Das Signal-Rausch-Verhältnis (Signal-to-Noise Ratio – SNR) ist unter anderem abhängig von der Größe eines Voxels und von der verwendeten Messsequenz. Prinzipiell können fast alle MR-Sequenzen zur Aufnahme perfusionsgewichteter Bilder nach dem Spin-Labeling-Prinzip benutzt werden. Die einzige Bedingung ist, dass das gemessene Signal eines Voxels proportional zur lokalen Spindichte ist. Da die Präparation der Magnetisierung einige Zeit in Anspruch nimmt und erst nach etwa vier Sekunden wiederholt werden kann, sind in der Praxis schnelle Bildgebungssequenzen für das Spin-Labeling nötig.

EPI-Sequenzen sind für die Messung der zerebralen Mikroperfusion am besten geeignet. Die Bildfehler durch Magnetfeldinhomogenitäten oder Bewegung sind im Gehirn minimal. Nur mit EPI als schnellster Bildgebungstechnik sind Mehrschichtmessungen möglich, bevor die Markier­ung zerfallen ist. Zur Aufnahme einer Schicht werden ungefähr 130 ms benötigt. Da die Mes­sung an ausgedehnten Hirntumoren mehrere Schichten erfordert, wurden ausschließlich EPI-Sequenzen zur mikrovaskulären Perfusionsmessung eingesetzt.

Die Größe eines Voxels wird durch die verwendete Matrixgröße und die Dicke der Bildschicht bestimmt. Aufgrund der begrenzten Gradientenschaltgeschwindigkeit sind bei EPI Matrixgrößen von 64 oder 128 sinnvoll. Bei fester Matrixgröße ist das SNR proportional zur Schichtdicke. Um eine gute Ortsauflösung zur erreichen, wurden in der Regel 128 Zeilen aufgenommen und auf eine 256x256 Matrix interpoliert.

3.1.3 Datenakquisition

Zur Aufnahme mehrerer Schichten kann entweder eine sequenzielle Messung der Einzelschichten oder eine 3D-Messung des Volumens mit anschließender Rekonstruktion einzelner Partitionen erfolgen. Die 3D-Messung hat den Vorteil, dass der gesamte Block auf einmal gemessen wird, während die Einzelschichten nacheinander aufgenommen werden. Pro Bild werden etwa 130 ms benötigt, bei den später gemessenen Schichten ist die Markierung stärker zerfallen. Allerdings erreicht das markierte Blut auch nicht alle Schichten zur gleichen Zeit. Bei der Einzelschichten-Messung wird zuerst die am weitesten proximal gelegene Schicht gemessen, in der die Markierung zuerst ankommt. Die weiter distal gelegenen Schichten erreicht das Blut später, so dass der Nachteil der sequenziellen Messung teilweise wieder ausgeglichen wird. Bei der Einzelschichten-Messung muss zwischen den Schichten ein Sicherheitsabstand eingehalten werden. Zwischen den rekonstruierten Partitionen eines 3D-[Seite 72↓]Blocks ist keine Lücke, somit wird ein größeres Messvolumen erfasst.

Zum Vergleich beider Techniken wurde eine Probandenmessung durchgeführt (Abb. 36,37).

Abbildung 36: Positionierung der Mehrschicht- und 3D-Messung. Grün: schichtselektiver Inversionsbereich der FAIR-Markierung (Dicke 120 m). Rot: 3D-Block (Dicke 100 mm, 16 Partitionen, effektive Schichtdicke 6,25 mm, 128x128 Matrix, TI 1200 ms). Weiß: 16 Einzelschichten (Dicke 6 mm, Distanz 0,25 mm, 90x128 Matrix (70%), Anregungs­reihenfolge Fuß->Kopf, TI = 1000ms bis 2185 ms).


[Seite 73↓]

Abbildung 37: Ergebnisse der 3D- und Mehrschicht-Messung (Reihenfolge Fuss->Kopf); dargestellt sind 8 der 16 gemessenen Bilder

Die 3D-Messung hat ein besseres Signal-Rausch-Verhältnis als die Mehrschichtmessung (4,1 zu 2,6 im Mittel) und ein gleich bleibend hohes Perfusionssignal in allen Partitionen. Bei der Mehrschichtmessung ist mit steigendem TI deutlich der Zerfall der Markierung und damit die Abnahme des Perfusionssignals zu erkennen. Bei kleiner Inversionszeit befindet sich noch ein Teil des Blutes in größeren arteriellen Gefäßen, die sich besonders hell darstellen. Die endliche Länge des markierten Blutbolus führt dazu, dass sich nach längerer Wartezeit wieder unmarkiertes Blut in die Arterien einfließt und nur noch die Kapillaren kontrastiert sind. Ein Nachteil der 3D-Methode ist die schlechtere Schichtdefinition, bei der Rekonstruktion zeigen [Seite 74↓]sich besonders in den äußeren Partitionen Einfaltungen, die die Interpretation der Bilder erschweren. Als Ergebnis des Vergleichs ist festzuhalten, dass die Vorteile der 3D-Technik überwiegen, wenn mehr als 8 Schichten gemessen werden sollen oder für dünnere Schichten eine längere Mess­zeit in Kauf genommen wird. Für 1 bis 5 Schichten ist die Mehrschichttechnik besser geeignet.

3.1.4 Optimierte Sequenz

Die Spin-Labeling-Perfusionssequenz sollte zur Untersuchung von Hirntumoren eingesetzt werden. Um in der klinischen Praxis im Rahmen der normalen MRT-Untersuchung von Patienten anwendbar zu sein, musste die Sequenz einige Anforderungen erfüllen:

Aus diesen Gründen wurde folgende Sequenz programmiert:


[Seite 75↓]

Abbildung 38: Q2TIPS-Markierung; Sowohl nach der schichtselektiven als auch der globalen Inversion der FAIR-Markierung wird nach der Zeit τ der markierte Blutbolus durch wiederholte proximale Sättigungspulse „abgeschnitten“. In beiden Fällen fließt nach der Zeit τ gesättigtes Blut ein, das im Differenzbild herausfällt.

Durch die zusätzlichen Sättigungspulse wird die zeitliche Länge des einfließenden markierten Blut­bolus´ kontrolliert. Wird mit der Aufnahme eines Bildes gewartet, bis nach der Boluslänge τ auch die maximale Transitzeit aller Voxel der Schicht vergangen ist, so ist das aufgenommene Dif­ferenz­bild ein quantitatives Perfusionsbild (siehe 2.4.1.2). Zur absoluten Quantifizierung wird dann nur noch der Wert M0,Blut benötigt. Für einen Blutbolus, dessen Länge nicht durch Sät­ti­gungs­pulse verringert wird, sind zur Quantifizierung mindestens zwei Messungen bei ver­schie­den­en Inversionszeiten nötig, damit verdoppelt sich die Messzeit. Die exakte Quanti­fizierung für alle Voxel einer Schicht ist in der Praxis schwierig, da sich die Transitzeiten von Gewebe zu Gewebe stark unterscheiden. Bei einer Boluslänge von 1 Sekunde wird in der grauen Substanz das maximale Differenzsignal nach etwa 1,3 Sekunden erreicht, danach fällt es steil ab. Um auch den Blutfluss in der weißen Substanz exakt zu quantifizieren, muss zum Zeitpunkt TI=1,8 (1 s Bolus + 0,8 s Transitzeit) gemessen werden. Zu diesem Zeitpunkt ist das Differenz­signal in der grauen Substanz aber schon auf 57% des Maximalwerts abgefallen. Das Signal-Rausch-Verhältnis müsste also zugunsten der exakten Quantifizierung in Geweben mit langer Transitzeit und niedriger Perfusion geopfert werden. Da das Signal-Rausch-Verhältnis bei 1,5 Tesla der limitierende Faktor ist, wurden die Zeitparameter der Messung so gewählt, dass für graue Hirnsubstanz in der mittleren der gemessenen Schichten das Differenzsignal maximal und die Quantifizierung exakt wurde. Der Blutfluss in weißer Hirnsubstanz mit der Transitzeit 0,8 Sekunden wird dabei um etwa 40% unterschätzt. Für die Messungen wurde eine Boluslänge von 1200 ms mit anschließender Sättigung eines 40 mm dicken Bereiches durch 12 Sättigungspulse (Gesamtdauer 100 ms) verwendet. Die Mehrschichtmessung erfolgte anschließend mit Inversionszeiten von 1330 ms bis 1880 ms (für 5 Schichten).


[Seite 76↓]

3.1.5  Quantifizierungsgenauigkeit im experimentellen Nierenmodell

Um die Quantifizierungsgenauigkeit und die Richtigkeit des mathematischen Modells zur Quantifizierung zu überprüfen, musste eine Referenzmessung an einem Gewebe mit bekannter Perfusion durchgeführt werden. Phantome zur Simulation der Mikrozirkulation gibt es kaum, da die mikrometerdünnen Kapillaren und der Wasseraustausch zwischen Kapillarbett und Gewebe nur schwer künstlich nachzugestalten sind. Daher wurde in Zusammenarbeit mit der tierex­peri­mentellen Einrichtung der Charité eine perfundierte Schweineniere in einem MR-kompatiblen Aufbau untersucht. Dabei wurden an zwei Terminen jeweils einem Versuchstier, das zu anderen Versuchszwecken verwendet wurde, beide Nieren entnommen, konserviert und gekühlt. Eine der Nieren wurde im MRT unter physiologischen Bedingungen mit oxygeniertem Schweineblut perfundiert. Die Niere ist von allen Organen am besten geeignet um die Perfusion zu kalibrieren, da sie den höchsten Blutfluss aller Organe hat und die Perfusion gleichmäßig über die Nierenrinde verteilt ist. Die Dimensionen der Niere sind so, dass die gesamte Organkammer in der Sende- und Empfangs-Kniespule des MRT untergebracht werden konnte.

Perfusion der Niere

Die Nieren gehören zu den am besten durchbluteten Organen des Körpers. Sie werden von etwa 20 – 25% des Herzzeitvolumens durchströmt und sind beim Menschen im Mittel 160g schwer. Die Durchblutung ist dabei innerhalb der Niere höchst ungleich verteilt. Während die Rinde etwa 70% der Gesamtmasse ausmacht, erhält sie über 90% des Blutflusses [Dee76]. Im Gegensatz dazu wird das innere Mark, das ein Zehntel des Volumens der Niere ausmacht, nur von 1% des Nierenblutflusses perfundiert. Die Niere zeigt eine ausgeprägte Autoregulation des Blutflusses in der Rinde, die arterielle Blutdruckschwankungen im Bereich von 80-180 mmHg kompensiert. Abbildung 39 zeigt die Blutversorgung der Niere.

Abbildung 39: Arterielle Gefäße der Niere. nach: [Net97]


[Seite 77↓]

Den Aufbau des Experiments zeigt Abbildung 40.

Abbildung 40: Aufbau des Experiments zur Perfusion einer isolierten Schweineniere im MRT.


[Seite 78↓]

Die Niere lag in einem doppelwandigen Plexiglasgefäß und wurde durch darin strömendes Wasser temperiert. Insgesamt gab es drei getrennte Flüssigkeitskreisläufe:

  1. Der Blutkreislauf befand sich vollständig im MR-Raum und wurde von zwei mit Druckluft betriebenen Pumpen (Berlin Heart) bewegt. Diese speziell für die Dialyse entwickelten Pumpen bewegen die Flüssigkeit durch das Aufblasen einer Membran mittels Druckluft. Sie erzeugen einen pulsierenden Blutfluss, wobei der Blutdruck einstellbar ist. Die kleinere der beiden Pumpen erzeugte den Blutstrom durch die Niere. Die größere pumpte ständig Blut aus einem Reservoir durch den Dialyastor, da der Blutstrom durch die Niere allein für eine Oxygenierung und Dialyse nicht ausreichte. Im gesamten Blutkreislauf wurde bei der Auswahl der Materialien und der Schlauchverbindungen auf möglichst geringe Thrombenneigung geachtet. Der Blutkreislauf wurde sowohl über die Nierenschale als auch über das Dialysemodul auf Körpertemperatur gehalten.
  2. Der Dialysatkreislauf wurde im Kontrollraum oxygeniert und temperiert. Der Antrieb erfolgte durch eine Roller-Pumpe. Als Dialysat wurde Ringer-Lösung verwendet.
  3. Der Temperierungskreislauf wurde mit Wasser gefüllt und ebenfalls von einer Rollerpumpe mit hoher Förderrate angetrieben. Insgesamt waren 6 Liter Wasser im Schlauchsystem, dem Reservoir und der Organschale.

Da die Pumpen und die Sauerstoffflasche metallisch sind und nicht im MR-Raum stehen durften, wurden Schläuche für das Dialysat und das Heizwasser über ein vorhandenes λ/4-Rohr in der Wand nach außen geführt. Im Blutkreislauf proximal zur Niere befand sich eine Sonde zur Messung des Blutflusses. Die MR-kompatible Sonde wurde um den Schlauch herumgelegt und maß die Blutflussgeschwindigkeit berührungslos mittels Ultraschall. Bei bekanntem Schlauchdurchmesser zeigt das Messgerät den Gesamtfluss durch die Niere in ml/min an, pulsierender Fluss wird gemittelt und der durchschnittliche Fluss angezeigt. Mit diesem Aufbau konnte die Niere unter physiologischen Bedingungen, zu denen insbesondere der für die Filtration entscheidende pulsierende Fluss zählt, über mehrere Stunden am Leben gehalten werden, ohne dass ein Organversagen feststellbar war. In den 5 Stunden unseres Experiments erzeugte die Schweineniere etwa einen halben Liter Urin, der über einen separaten Schlauch abgeführt wurde.

Einige Details, die spezifisch für die optimale Messung im MRT sind, wurden erst im Laufe des ersten der beiden Experimente erkannt und optimiert und sollen kurz erwähnt werden:

Das Experiment lief folgendermaßen ab:


[Seite 80↓]

Abbildung 41: Positionierung der Schichten für die Spin-Labeling Perfusionsmessung. Die Schichten sind senkrecht zur Orientierung des zuführenden Gefäßes, der Arteria renalis, positioniert. Dadurch ist die minimale Transitzeit gewährleistet.

Die von uns untersuchte Niere hatte ein Gewicht von 149 Gramm. Legt man die Annahme zugrunde, dass die Nierenrinde 70% der Masse ausmacht und 90% des Gesamtflusses erhält [Dee76], so lässt sich die Perfusion der Rinde aus dem Gesamtfluss errechnen:

(4.2)


[Seite 81↓]

Die Untersuchung fand bei 4 verschiedenen Flüssen statt: 105, 175, 260 und 295 ml/min. Zur Bestimmung absoluter Perfusionswerte mittels Spin-Labeling müssen zusätzlich folgende drei Parameter bekannt sein:

1. M0 von arteriellem Blut

Es wurde eine EPI-Messung der Niere und eines großen Blutreservoirs ohne Markierungspulse durchgeführt (M0-Bilder). Zwischen Blut und Salzwasser betrug darin das Signalverhältnis 0,87, was etwa dem Wasseranteil in Blut (Partitions-Koeffizient λ=0,87) entspricht. Das Signalverhältnis von Nierenrinde zu Blut betrug 0,75. Dieses gemessene Verhältnis enthält sowohl Unterschiede der Wasseranteile als auch der T2*-Relaxationszeiten. Nimmt man an, dass die T2 *-Relaxationszeiten 100 ms für Blut und 50 ms für die Nierenrinde betragen, so ergibt sich für die Nierenrinde ebenfalls ein λ von etwa 0,9. Der für die Kalibrierung benötigte Wert M0,Blut kann entweder aus dem M 0 -Wert der Nierenrinde, oder aus dem M 0 -Wert von Salzwasser und Multiplikation mit dem Faktor 0,9 errechnet werden. Zusätzlich muss noch die T 2 *-Zeit der Nierenrinde bei der Quantifizierung berücksichtigt werden, die einem zusätzlichen Faktor 0,75 entspricht.

2. T1-Relaxationszeit des Gewebes (speziell der Nierenrinde)

Zur Bestimmung der Relaxationszeit der Nierenrinde wurden die Messwerte zu verschiedenen Inversionszeiten nach globaler Inversion und die zugehörigen M0-Werte aus den Messungen bei geringstem Fluss bestimmt.

Abbildung 42: Relaxationsmessung der Nierenrinde, die Kurvenanpassung ergab ein T1 von 1210 ms


[Seite 82↓]

An die so gemessenen Werte wurde eine Relaxationskurve angepasst, die beste Anpassung ergab sich für ein T1 von 1210 ms (Abb. 41). Dieser Wert weicht erheblich vom Literaturwert von 658 ms ab [Bot84].

3. T1-Relaxationszeit von arteriellem Blut

Hier wurde der Wert von 1250 ms angenommen. Eine Messung der Relaxationszeit erfolgte nicht.

Alle zur Quantifizierung nötigen Parameter waren damit direkt aus den gemessenen Bildern der Spin-Labeling Sequenz zu bestimmen.

Ergebnisse

Abbildung 43 zeigt die Messung der mittleren der drei Schichten bei einer Inversionszeit von 1460 ms.

Abbildung 43: Spin-Labeling Messung; links (v.l.o.n.r.u.): schichtselektive Inversion TI = 1460 ms, globale Inversion, perfusionsgewichtetes Differenzbild, M0-Bild ohne Inversion bei 295 ml/min Gesamtfluss; rechts: Differenzbilder bei 105, 175, 260, 295 ml/min Gesamtfluss

Alle perfusionsgewichteten Bilder im rechten Teil von Abbildung 43 wurden zum gleichen Zeitpunkt nach der Markierung aufgenommen. Es ist ersichtlich, dass die Transitzeit mit steigendem Fluss abnimmt. Im Differenzbild mit 105 ml/min Gesamtfluss sind nur die Arterien gefüllt, das Gewebe in der Nierenrinde zeigt nur ein schwaches Differenzsignal. Für größere Flussraten hat das Blut die Rinde zum Zeitpunkt der Bildgebung erreicht. Die drei gemessenen Schichten enthielten unterschiedliche Anteile an Nierenrinde, in Abbildung 44 sind die zur Auswertung benutzten Regionen (Regions of interest - ROI) gezeigt.


[Seite 83↓]

Abbildung 44: Regionen, in denen die durchschnittliche Differenz ΔM und Gleichgewichtsmagnetisierung M0 gemessen wurde. (von links: Schicht 1,2,3)

Die folgende Tabelle zeigt die wichtigsten Messergebnisse.

Tabelle 5: Messergebnisse der isolierten Schweineniere

Da die drei Schichten bei der Messung sequenziell aufgenommen werden, ergeben sich verschiedene Inversionszeiten, die bei der Quantifizierung berücksichtigt werden müssen. Der Kalibrierungsfaktor M0,Blut wurde wie bereits beschrieben aus dem gemessenen M0-Wert der Nierenrinde bestimmt. Dies hat den Vorteil, dass zur Bestimmung die gleiche Region wie zur Perfusionsmessung verwendet werden kann. Damit ist diese Bestimmung unabhängig von der lokalen Spulenempfindlichkeit und von Suszeptibilitätseffekten. Anhand dieser Messwerte wurde die Perfusion quantifiziert. Die Ergebnisse der Quantifizierung zeigt Tabelle 6.


[Seite 84↓]

Tabelle 6: Berechnete Perfusionswerte und Transitzeiten. Neben dem zu erwartenden Fluss in der Nierenrinde (Spalte 2) sind die Ergebnisse der Blutflussquantifizierung bei berechneter und geschätzter Transitzeit Δt aufgeführt (Spalte 3 bzw. 5).

Die Quantifizierung wurde auf zwei Arten durchgeführt:

Abbildung 45: Dynamische Angiographie der Nierenarterien mittels Spin-Labeling. Es wurde der gleiche Markierungsbereich wie bei der Perfusionsmessung benutzt. Nach der Markierung erfolgt die Bildaufnahme mehrfach im Abstand von 40 ms. Dadurch wird das Einfließen des markierten Blutes in die Nierenarterien sichtbar. Im linken Teil der Abbildung sind eine Übersichtsaufnahme und darunter 4 Phasen der dynamischen Angiographie abgebildet. Rechts ist das Signal in der blau markierten Region der Arterie dargestellt, kurz bevor das Blut die Nierenrinde erreicht. Die Ankunftszeit beträgt hier etwa 0,25 s bei einem Gesamtfluss von ca. 255 ml/min.

Die Ankunftszeit in der proximalen Arterie beträgt ca. 0,25 s. Von dort muss das Blut noch in das Kapillarbett der Nierenrinde weiterfließen, so dass die für diese Schicht und diesen Fluss geschätzte Transitzeit von 0,41 s plausibel erscheint.

In der nächsten Abbildung sind die Ergebnisse der absoluten Blutflussbestimmung und deren Linearität graphisch dargestellt.


[Seite 86↓]

Abbildung 46: Ergebnisse der Flussquantifizierung nach Methode 1 und 2 zur Perfusionsbestimmung. Oben: Absolutwerte des Blutflusses in den drei ROIs der Nierenrinde, Unten: Verhältnis des absoluten Flusses zum erwarteten Wert. In Schicht 3 liefert die Auswertungsmethode 2 bei niedrigstem Fluss einen unrealistischen Wert von 1240 ml/100g*min. Der offensichtlich große Fehler rührt daher, dass die geschätzte Transitzeit von 1,47 s fast ebenso groß wie die Inversionszeit von 1,55 s ist.

Die nach Methode 2 bestimmten Flüsse zeigen bis auf einen Ausreißer vor allem bei kleinen Blutflüssen die bessere Linearität. Als Maß für die Linearität wurde die Standardabweichung des Verhältnisses aller quantifizierten Blutflusswerte zu den jeweils erwarteten Perfusions­werten bestimmt. Für die Schichten 1 und 2 beträgt sie 25 bis 30 Prozent nach Methode 1 und 5 bis 8 Prozent nach Methode 2. Das über alle drei Schichten und jeweils 4 Flüsse gemittelte Ver­hältnis der Absolutwerte des Blutflusses zum theoretisch erwarteten Wert beträgt 92,5% nach Methode 1, bzw. 103,5 % nach Methode 2 (ohne Ausreißer). Da der erwartete Wert auch nur eine Schätzung war, muss diese Übereinstimmung als außerordentlich gut angesehen werden.

Festzustellen ist, dass mittels Spin-Labeling zuverlässig absolute Werte des lokalen Blutflusses gemessen werden können. Auch die Linearität ist gut. Bei niedrigen Flüssen unter 150 ml/100g*min, wie sie im Gehirn auftreten, steigt der Messfehler erwartungsgemäß an. Bei 90ml/100g*min beträgt der Fehler schon etwa 10-20%, bei noch kleineren Flüssen entsprechend mehr.


[Seite 87↓]

Ein interessantes Ergebnis erbrachte auch die Untersuchung der Niere während des ersten Experimentaltermins, der nur zum Test des experimentellen Aufbaus dienen sollte. Bei der Präparation des Organs trat eine Embolie innerhalb der Niere auf, die einen Teil der Blutversorgung blockierte. Abbildung 47 zeigt die Bilder der Messung, bei denen der Perfusionsdefekt sehr gut zu erkennen ist.

Abbildung 47: Nierenembolie. Links ein T1-gewichtetes sagittales Bild (MP-RAGE). Im sagittalen perfusionsgewichteten Bild in der Mitte zeigen sich ausgeprägte Perfusionsdefekte. Die Angiographie in koronarer Schichtführung zeigt den verminderten Fluss im oberen Arterien­segment.


[Seite 88↓]

3.2  Mikrovaskuläre Perfusionsmessung bei Hirntumoren

Ziel dieser Studie, die von Juli 2000 bis November 2001 an der Charité in Berlin-Mitte durchgeführt wurde, war es, die Perfusion von Hirntumoren quantitativ mittels Spin-Labeling zu messen. Als Vergleichsmethode sollte die kontrastmittelbasierte First-Pass-Bolus-Methode dienen, die allerdings keine quantitativen Werte sondern nur Verhältniszahlen der Perfusion liefert. Als Goldstandard zur Bestimmung der Art des Tumors und dessen Malignitätsgrades sollte die histopathologische Untersuchung des biopsierten oder resezierten Tumorgewebes dienen. Folgende Fragen sollten geklärt werden:

  1. Welche Vor- und Nachteile haben die einzelnen Methoden zur Perfusionsmessung bei Hirntumoren?
  2. Lassen sich anhand der Perfusion Aussagen über den Tumorgrad und die Malignität treffen? Welchen Vorteil bietet dabei die Quantifizierung des Tumorblutflusses?
  3. Wird mittels Spin-Labeling tatsächlich die mikrovaskuläre Tumorperfusion auf Kapillarniveau gemessen, die ein Maß für die Versorgung und die Vitalität des Tumorgewebes ist?
  4. Wie ändert sich die Tumorperfusion im Laufe einer Behandlung?

3.2.1 Material und Methoden

3.2.1.1 Patienten

Es wurden 29 Patienten mit Gliomen untersucht, von denen 19 unbehandelt waren. 7 Patienten mit Metastasen wurde in die Studie aufgenommen, wobei 5 dieser Metastasen noch ohne Behandlung waren. 12 der 29 Gliompatienten hatten ein niedriggradiges Gliom (Grad I und II), unter diesen waren 1 pleomorphes Xanthoastrozytom, 1 pilozytisches Astrozytom und 2 Gangliogliome. Die restlichen 17 Gliome waren hochgradige Läsionen (Grad III und IV), wobei 7 Patienten mit anaplastischen Astrozytomen und 10 mit Glioblastomen untersucht wurden. Alle Tumoren waren nach der revidierten WHO-Hirntumorklassifikation [Kle93] klassifiziert worden. Die Gewebe­ent­nahme war entweder durch eine stereotaktische Biopsie erfolgt (11 Patienten), sonst erfolgte die histologische Sicherung der Tumoren erst im Rahmen der operativen Tumorresektion. 10 der Patienten hatten zum Zeitpunkt der Bildgebung eine Therapie erfahren, wobei sich bei diesen Patienten nach kernspintomographischen Kriterien in der konventionellen MR-Bildgebung eindeutig ein Rest- bzw. ein Rezidivtumor zeigte. Zwei dieser Gliome wurden bestrahlt, die übrigen 8 operiert, wobei in 3 Fällen zusätzlich ein Chemotherapie und in 4 Fällen eine Bestrahlung hinzukam.


[Seite 89↓]

3.2.1.2  Vorbereitung, Sequenzen und Parameter

Alle Messungen wurden auf einem 1,5 Tesla Ganzkörper-Kernspintomographen (Magnetom Vision, Siemens, Erlangen) durchgeführt. Bei allen Messungen wurde die Standard-Kopfspule benutzt, die eine Sende- und Empfangsspule ist.

Vorbereitung des Kontrastmittel-Injektors

Im Verlauf der Untersuchung bekamen die Patienten eine Kontrastmitteldosis von 0,3 mmol Gd-DTPA pro Kilogramm Körpergewicht in 2 Injektionen verabreicht. Die entsprechende Menge Kontrastmittel (Magnevist, Schering, Berlin) und etwa 50 ml physiologische Kochsalzlösung wurden in den Injektor aufgezogen. Anschließend wurden die Verbindungsschläuche entlüftet und der Injektionsschlauch an einen venösen Zugang in der Armbeuge oder seltener der Hand angeschlossen. Es wurden Braunülen mit größtmöglichem Lumen verwendet (rosa oder blau), der Zugang wurde auf Durchgang überprüft. Das Lumen der Braunüle und die Qualität des venösen Gefäßes limitieren die maximale Injektionsrate für die First-Pass-Bolus Messung.

Lagerung der Patienten

Die Patienten wurden so gelagert, dass nur ein Minimum an Kopfbewegung möglich war. Dazu wurde in die Kopfspule zusätzlich ein Vakuumkissen gelegt, das nach der Positionierung luftleer gepumpt wurde. Das Kissen stabilisiert die Kopfposition sehr gut über den langen Zeitraum der Messung von etwa einer dreiviertel Stunde. Die Anpassung an die individuelle Kopfform ist komfortabel für den Patienten. Bei der Positionierung wurde darauf geachtet, dass der Kopf des Patienten so weit wie möglich in die Kopfspule hineinragt. Dies ist sehr wichtig für die Spin-Labeling Messung, da nur das Blut innerhalb der Spule markiert werden kann. Alle Patienten bekamen auf Wunsch eine Knierolle sowie eine Decke, um die Untersuchung so angenehm wie möglich zu machen.

Anatomische Sequenzen

Vor der Kontrastmittelgabe wurden eine transversale Doppelecho-Sequenz (Protonen- bzw. T2-gewichtet – PD/T2) und eine T1-gewichtete Spin-Echo-Sequenz gemessen. Nach Kontrastmittelgabe wurde die transversale T1-Sequenz mit identischer Schichtpositionierung wiederholt. Meist wurden zusätzlich Bilder in koronarer und sagittaler Orientierung aufgenom­men, um die Anreicherung des Kontrastmittels bei gestörter Blut-Hirn-Schranke exakt darzu­stellen. Wenn der Patient anschließend bestrahlt werden sollte, kam anstelle der 3 Sequenzen eine T1-gewichtete 3D-Gradienten-Echo Sequenz zum Einsatz (Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo – MP-RAGE). Dieser 3D-Datensatz mit einer hohen isotropen Auflösung von 1mm diente zur Bestrahlungsplanung. Aus den Daten wurden Schnittbilder in verschiedenen [Seite 90↓]Orientierungen zur radiologischen Diagnostik rekonstruiert, wobei für die transversalen Bilder dieselben Schichtpositionen wie bei der T1-Messung vor KM-Gabe gewählt wurden. Die ver­wen­deten anatomischen Sequenzen hatten folgende Parameter:

Tabelle 7: Parameter der anatomischen MR-Sequenzen

Parameter

Doppelecho PD-, T2-Sequenz

T1-Spin-Echo-Sequenz

T1-MP-RAGE

(Turbo-FLASH Gradienten-Echo)

Schichtzahl

21

21

180

Schichtdicke

5 mm

5mm

Eff. 1mm

3D-Blockdicke

-

-

180 mm

3D-Partitionen

-

-

180 + 20% Overs.

Schichtdistanz

0,5 mm

0,5 mm

0 mm

Echozeit TE

22 / 90 ms

14 ms

4 ms

Repetitionszeit TR

3800 ms

735 ms

11,4 ms

Anregungswinkel

90°

70°

15°

Field-of-View FOV

230 mm

230 mm

250 mm

Matrixgröße

256x256

256x256

256x256

Messzeit

3 min 30s

3min 20s

10 min 30 s

Spin-Labeling-Sequenz

Es wurde die optimierte Q2TIPS-Sequenz benutzt, die auch schon bei der Messung der isolierten Schweineniere verwendet wurde. Da das Signal-Rausch-Verhältnis eine Schichtdicke von 5 mm wie in den anatomischen Messungen nicht erlaubt, wurden die Parameter so gewählt, dass die Spin-Labeling Messung mit jeder zweiten Schicht der anatomischen Datensätze übereinstimmte.

Tabelle 8: Parameter der Spin-Labeling Sequenz

Schichtzahl

3

Inversionszeit TI

1300 ms, 1426 ms, 1552 ms

Schichtdicken

8 mm Schicht

35 mm Inversion

40 mm Sättigung

Anregungswinkel

90°

Schichtdistanz

3 mm

Inversionswinkel

hyperb. Sekans

2800°

Echozeit TE

29 ms

FOV

230 mm

Repetitions-

zeit TR

3700 ms

Matrix

128x128 interpoliert auf 256x256

Boluslänge

1200 ms

Messzeit

6 min 10 s für 50 Akquisitionen


[Seite 91↓]

First-Pass-Bolus-Sequenz

Für die Messung der Kontrastmitteldynamik wurde eine Doppelecho-EPI Sequenz program­miert. Abbildung 48 zeigt das Sequenzschema.

Abbildung 48: Doppelecho-EPI Sequenz. Nach einer Schichtanregung wird zunächst ein Gradienten-Echo-EPI-Bild aufgenommen. Anschließend wird die Magnetisierung durch einen schichtselektiven 180°-Puls refokussiert, es wird ein Spin-Echo erzeugt. Das danach aufgenom­mene Spin-Echo-EPI-Bild weist einen deutlich unterschiedlichen Kontrast auf.

Wie schon in der Einleitung dargestellt, war der Grund für die Messung mit der Doppelecho-Sequenz die unterschiedliche Sensitivität der Spin-Echo- und Gradienten-Echo-Messung für Blutgefäße verschiedener Größe. Um die Echozeit des Spin-Echo-Bildes nicht zu groß werden zu lassen, wurde die schnellste EPI-Sequenz mit einer Bandbreite von 2080 Hertz pro Pixel benutzt, zusätzlich wurde die Zahl der pro Bild gemessenen Zeilen auf 80 begrenzt.

Die Sequenz hatte folgende Parameter:

Tabelle 9: Parameter der Doppelecho-EPI Sequenz zur First-Pass-Bolus Messung

Schichtzahl

3 bis 4

Anregungs-winkel

90°

Schichtdicken

8 mm Schicht

FOV

350 mm

Schichtdistanz

3 mm

Matrix

80x128 interpoliert

auf 256x256

Echozeiten TE

35 ms Gradienten-Echo

105 ms Spin-Echo

Messzeit

80 s für 80 Messungen

Repetitions-

zeit TR

1000 ms

  


[Seite 92↓]

3.2.1.3  Untersuchungsprotokoll

Als erstes wurde ein so genannter „Scout“, eine schnelle Übersichtsaufnahme in sagittaler, koronarer und transversaler Schichtführung innerhalb einer Messzeit von 15 Sekunden aufgenommen. Anschließend erfolgte das „Shimmen“, die Justage von Magnetfeld­kor­rek­tur­spulen innerhalb des MR-Geräts zum Ausgleich patientenabhängiger Magnetfeld­inhomogenitäten. Im Anschluss daran wurden mit der Doppelecho-Sequenz Protonen- und T2-gewichtete Bilder des gesamten Gehirns aufgenommen. 21 Schichten wurden nahezu transversal, parallel zur Unterkante des Balkens orientiert, wie es Abbildung 49 zeigt. Danach erfolgte die Messung der T1-gewichteten Spin-Echo-Sequenz mit identischer Schichtführung.

Abbildung 49: Schichtführung der anatomischen PD-,T2, T1-Bilder.

Auf den T2-gewichteten Bildern wurde der Tumor lokalisiert und diejenige Schicht festgelegt, die im Zentrum des Tumors lag. Die Spin-Labeling-Perfusionsmessung wurde so positioniert, dass die mittlere der drei Schichten mit der zentralen Tumorschicht übereinstimmte. Der Abstand zur nächsten Schicht war so gewählt, dass die benachbarte Spin-Labeling-Schicht wieder mit der über­nächsten anatomischen Schicht zusammenfiel. Nach dem Ende der Messung wurde kontrolliert, ob durch eine Bewegung des Patienten Subtraktionsfehler entstanden waren. In einem Fall wurde darauf­hin die Messung wiederholt.

Danach erfolgte die erste Kontrastmittelgabe, die zur Verringerung der Fehler bei der Bestimmung des Blutvolumens im Fall einer Störung der BHS diente (siehe 2.4.1.1). Es wurden 0,1 mmol Gd-DTPA (entsprechend 0,2 ml Magnevist) pro Kilogramm Körpergewicht und anschließend 20 ml Koch­salzlösung injiziert. Die Flussrate wurde auf 3 ml pro Sekunde eingestellt. Der Zustand des Patienten wurde kontrolliert, um im Fall eines allergischen Schocks schnell eingreifen zu können.

Etwa drei Minuten nach der ersten Kontrastmittelgabe erfolgte die First-Pass-Bolus-Messung. Die Schichten der Doppelecho-EPI Sequenz wurden genau wie bei der Spin-Labeling-Messung positioniert. Gegebenenfalls wurde eine zusätzliche vierte Schicht auf Höhe der mittleren Zere­bralarterien positioniert, um die arterielle Eingangsfunktion bestimmen zu können. Die Sequenz [Seite 93↓]erlaubt die Aufnahme von bis zu sieben Sichten innerhalb des TR von einer Sekunde.

Der Injektor wurde auf einen Kontrastmittelbolus von 0,2 mmol Gd-DTPA/kg und anschließende Injektion von 20 ml Kochsalzlösung bei einer Flussrate von 5ml/s eingestellt. Wenn eine blaue Braunüle für den Zugang verwendet wurde, oder die Vene sehr dünn oder brüchig erschien, wurde die Injektionsrate auf 4ml/s oder darunter herabgesetzt. Die Messung wurde gestartet, nach der fünften der achtzig Messungen erfolgte die Kontrastmittelinjektion.

Als letztes wurden die T1-gewichteten Aufnahmen zur Darstellung der Kontrast­mittel­an­reicherung gemacht. Die gesamte Untersuchung dauerte damit etwa eine dreißig bis vierzig Minuten.

3.2.1.4 Datenanalyse

Die einzige Nachverarbeitung, die auf der Konsole des MRT erfolgte, war die Rekonstruktion der T1-gewichteten Schnittbilder nach KM-Gabe aus dem 3D-Datensatz, wenn eine MP-RAGE Sequenz gemessen wurde. Danach wurden alle Daten auf eine Unix-PC-Workstation transferiert, die Auswertung erfolgte mittels Programmen, die am Deutschen Krebsforschungszentrum und zum Teil an der Charité selbst entwickelt wurden (VisTo – Visualization Toolkit, M. Günther).

Quantifizierung der Spin-Labeling-Messung

Die verwendete Spin-Labeling-Sequenz erzeugt einen markierten Blutbolus mit einer Länge von τ=1200 ms. Die Messung der 3 Schichten erfolgt zu den Zeitpunkten 1300, 1430 und 1560 ms. Unter der Annahme, dass der gesamte markierte Bolus zur Zeit t den Voxel erreicht hat, lässt sich der Blutfluss quantifizieren (siehe 2.4.1.2):

(4.3)

Wie bereits berechnet, liegt der Faktor q(t) für graue und weiße Hirnsubstanz und die verwendeten Aufnahmezeiten der Bilder bei circa 0,85. Für die T1-Zeit von Blut wurde ein Wert von 1200 ms angenommen.

Der Parameter M0,Blut muss wie bei der Messung der Niere aus den M0-Werten anderer Gewebe berechnet werden, da Voxel mit 100% Blutinhalt in den 8 mm dicken Schichten nicht zu finden sind. Aus diesem Grund wurde der Wert M0,Blut global für alle Voxel aus dem Mittelwert des M0-Bilds einer möglichst großen Region weißer Substanz bestimmt (Abb. 50).


[Seite 94↓]

Abbildung 50: Platzierung einer Region in der weißen Hirnsubstanz im M0-Bild, aus der anschließend der M0-Wert von Blut abgeschätzt wird.

Dabei müssen die unterschiedlichen T2*-Relaxationszeiten und der unterschiedliche Protonen­gehalt von Blut und weißer Hirnsubstanz (WHS) berücksichtigt werden. Das Verhältnis der Protonendichte von Blut im sagittalen Sinus und WHS wurde in einer hochaufgelösten PD-gewichteten Sequenz als r=1,06 bestimmt. Die T2 * -Relaxationszeiten betragen ungefähr 55 ms für weiße Hirnsubstanz und 100 ms für arterielles Blut. Mit der Echozeit unserer Messung von 29 ms lässt sich dann das Blutsignal aus dem Signal der WHS berechnen:

(4.4)

Die Differenzbilder wurden schließlich nach Formel 4.3 quantifiziert.

Auswertung der First-Pass-Bolus-Messung

Die Auswertung der dynamischen Kontrastmittelmessung erfolgte weitgehend wie in [Ost96] beschrieben. Wie in Abschnitt 4.2.1 schon erläutert wurde, lässt sich die gemessene Konzentrations-Zeit-Kurve eines jeden Voxels als Faltung der arteriellen Eingangsfunktion (AIF) mit der Residuumsfunktion des Voxels darstellen:

(4.5)

Die Konzentrationen werden bei der Messung nur zu diskreten Zeitpunkten im Abstand einer Sekunde gemessen. Geht man davon aus, dass die Konzentrationen und die Residuumsfunktion im Intervall zwischen den Messpunkten jeweils konstant sind, lässt das Integral in (4.5) als Summe schreiben:

(4.6)

Für jeden Zeitpunkt tj der Messung erhält man eine solche Summengleichung. Alle Gleichungen lassen sich übersichtlich in Matrixform schreiben:


[Seite 95↓]

bzw.

. (4.7)

Nimmt man an, dass sich die Funktionen C(t) und R(t) nicht stückweise konstant, sondern linear zwischen den Messpunkten verhalten, so ist Gleichung 4.7 noch immer gültig, allerdings sind die Elemente der Matrix dann von der Form:

. (4.8)

Um den Vektor zu erhalten, muss also eine Matrixgleichung vom Typ gelöst, dass heißt die zu inverse Matrix berechnet werden. Dies kann streng analytisch geschehen, zum Beispiel mittels der Gaußschen Methode für linearer Gleichungssysteme, die eine exakte Lösung für ergibt. Leider ist diese Methode nur für „ideale“, dass heißt rauschfreie Messwerte anwendbar. Selbst kleine Variationen der Messwerte führen zu großen Variationen (und Oszillationen) der berechneten Lösung. Daher wurde eine zweckmäßigere Lösungsmethode angewandt – die Singulärwertzerlegung (Singular Value Decomposition – SVD). Eine sehr gute Darstellung der Methode und ihrer Programmierung ist in [Pre92] gegeben. Die Singulärwertzerlegung berechnet aus drei Matrizen dergestalt, dass gilt:

. (4.9)

Dabei ist eine orthogonale Matrix und eine transponierte Orthogonalmatrix. Die Matrix ist eine Diagonalmatrix, also von der Form:

(4.10)

Die Lösung des Gleichungssystems ist dann gegeben durch , und [Seite 96↓]liefert natürlich dieselbe exakte Lösung wie das Gaußsche Verfahren. Der Vorteil der Singulärwertzerlegung liegt darin, das Gleichungen im System 4.7, die nahezu linear abhängig sind und für die großen Variationen und Oszillationen der Lösung sorgen, zu kleinen korres­pon­dierenden Diagonalelementen von führen. Sie können also erkannt und - mehr noch - behoben werden. Kleine Diagonalelemente unterhalb eines Schwellwerts können auf Null gesetzt werden. Es lässt sich zeigen, dass die so berechnete Lösung des reduzierten Gleichungssystems die kleinste quadratische Abweichung von der Lösung des vollständigen Systems hat. Über den Schwellwert, unterhalb dessen die Diagonalelemente auf Null gesetzt werden, kann die Lösung des Gleichungssystems an die Stärke des Rauschens der Messwerte angepasst werden.


[Seite 97↓]

Abbildung 51: Oberfläche des Moduls zur Auswertung der dynamischen Kontrastmittel­messungen. Oberer Teil: Auswahl der arteriellen Eingangsfunktion (AIF). Kandidatenvoxel werden farblich markiert, die Auswahl der AIF-Voxel erfolgt manuell. Daneben: AIF und Dia­go­nal­elemente der Singulärwertzerlegung der AIF. Unterer Teil: Signalverlauf in einer Region weißer Hirnsubstanz (rote Kurve), das Ergebnis der Entfaltung (Residuums­funk­tion·Fluss) (grün) und die Oszillationsstärke in Abhängigkeit des Schwellwerts (blau).

Die Auswertung der First-Pass-Bolus Messung wurde mittels eigens programmierter Software vorgenommen und lief folgendermaßen ab (vgl. Abb. 51):

  1. Vorverarbeitung der Daten. Für jede gemessene Schicht wurde jeweils ein Datensatz der Spin-Echo-Messung und der Gradienten-Echo-Messung erzeugt. Wenn sich der Patient während der Messung bewegt hatte, wurde eine Bewegungskorrektur vorgenommen. Dabei kam das Programm „imreg“ aus dem AFNI-Softwarepaket zum Einsatz [AFNI]. Die ersten drei der 80 Bilder wurden verworfen, da die globalen Magnetisierung zuerst den Gleichgewichtszustand bei wiederholter Anregung erreichen muss. Anhand der Signal-Zeit-Verläufe wurde die früheste Ankunftszeit des Kontrastmittels im Gehirn bestimmt – bis zu dieser Zeit werden alle Bilder zur Berechnung der Signal-Nullkurve (Baseline) gemittelt. Alle weiteren Schritte erfolgten danach jeweils separat einmal für die Gradienten-Echo- und die Spin-Echo-Daten.
  2. Umrechnung der Signalkurven in Konzentrations-Zeit-Kurven. Unter der Annahme, dass die Änderung der Relaxationszeit T2 bzw. T2* proportional zur Konzentration des Kontrastmittels ist, lassen sich die Signaländerungen in relative Konzentrationen umrechnen:
    . (4.11)
    Dabei ist S0 das Signal des Voxels ohne Kontrastmittel - die Baseline, die als Mittelwert aller Messwerte vor dem Eintreffen des Bolus berechnet wurde.
  3. Bestimmung der AIF. Durch einen automatischen Algorithmus, der eine frühe Ankunftszeit, geringe Halbwertsbreite und einen großen maximalen Abfall der Signal­kurve berücksichtigt, wurden Kandidatenvoxel für die AIF-Bestimmung markiert (Abb. 51). Dies geschah vorzugsweise in der Schicht, in der die mittleren Zerebralarterien verliefen. Manuell wurde anschließend eine 4 bis 8 Voxel große Region selektiert, deren Signal-Zeit-Verlauf als arterielle Eingangsfunktion benutzt wurde. Nach Gleichung 4.8 wurde daraus die zu invertierende Matrix berechnet, und die Singulärwertzerlegung durch­geführt.
  4. Bestimmung des optimalen Schwellwerts zur Matrixinversion mittels SVD. Standard­mäßig wurde ein Schwellwert von 10% des maximalen Diagonalelements gewählt. In verschiedenen ROIs konnte die mit diesem Schwellwert entfaltete Residuumsfunktion auf Oszillationen überprüft, und der Schwellwert gegebenenfalls angepasst werden. Zusätzlich war eine automatische Routine zur Bestimmung der Oszillationsstärke bei verschiedenen Schwellwerten implementiert.
  5. Entfaltung der Datensätze. Alle Schichten des Datensatzes wurden mit derselben AIF und demselben Schwellwert entfaltet. Für jeden Voxel jeder Schicht wurde die zu proportionale Funktion durch Entfaltung berechnet. Da das Maximum der Residuumsfunktion immer 1 ist, entspricht der Maximalwert der entfalteten Funktion dem relativen Blutfluss rCBF des Voxels.[Seite 99↓]
  6. Berechnung der übrigen funktionellen Parameter. Innerhalb der gleichen Programmroutine wurde das relative Blutvolumen rCBV eines Voxels durch triangulare numerische Integration der relativen Konzentrations-Zeit-Kurve jedes Voxels berechnet. Das Verhältnis von rCBV/rCBF ergibt die relative mittlere Transitzeit rMTT. Alle so erzeugten funktionellen Parameterbilder wurden separat abgespeichert.

Warum sind die berechneten CBF- und CBV-Werte nicht absolut quantifizierbar?

Gleichung 4.11 scheint bei bekannter Relaxivität R des Kontrastmittels die Umrechnung in absolute Konzentrationen zu erlauben. Der lineare Zusammenhang zwischen der Änderung der Relaxationsrate und der Kontrastmittelkonzentration gilt im Gewebe, nicht jedoch in den Arterien selbst. Diese haben schon aufgrund der Flusseffekte ein vergleichsweise niedriges Signal in den EPI-Bildern, der weitere Signalabfall ist nicht mehr proportional zur Konzen­tration. Daher müssen zur Bestimmung der AIF Voxel verwendet werden, die an eine Arterie angren­zen, nicht jedoch die Voxel innerhalb der Arterien selbst. Die dort gemessene Änderung der Relaxationsrate ist proportional zur Kontrastmittelkonzentration in der Arterie, lässt sich aber nicht in absolute Werte umrechnen. Die Residuumsfunktionen sind relativ zur AIF – und damit auch nicht absolut. Aus den gleichen Gründen ist auch die Bestimmung des Referenzwertes für das Blutvolumen, eines zu 100% mit Blut gefüllten Voxels, unmöglich.

Auswertung der Perfusionsmessungen

Abbildung 52 zeigt die Regionen, in denen die durchschnittlichen Werte des absoluten Blutflusses (Spin-Labeling), sowie des relativen Blutflusses und Blutvolumens der Gradienten-Echo- und Spin-Echo-Messung bestimmt wurden. Da die dynamische Kontrastmittelmessung nur relative Werte ergibt, muss stets das Verhältnis zu einer Referenzregion angegeben werden, um Patienten untereinander vergleichen zu können. Vor der Studie war nicht bekannt, welche Region dafür am besten geeignet ist. Deshalb wurde die Perfusion von vier Referenzregionen bestimmt: graue und weiße Hirnsubstanz, die kontralaterale Tumorregion sowie die nicht erkrankte Hirnhemisphäre. Ausgeschlossen wurden dabei der Sinus sagittales und transversus sowie die Tumorregion, wenn der Tumor in beiden Hirnhälften lokalisiert war.


[Seite 100↓]

Abbildung 52: Regionen zur Auswertung der Perfusionsmessung. Von links oben: T1-Bild nach KM-Gabe, Parameterbilder: Spin Labeling CBF, GE-DSC rCBF, SE-DSC rCBF. Im T1-Bild nach Kontrastmittelgabe wurden die ROIs definiert. (1) Tumor, (2) kontralaterale Tumorregion, (3) gesunde Hirnhemisphäre, (4) weiße Hirnsubstanz, (5) graue Hirnsubstanz, (6) Region der subjektiv maximalen Perfusion innerhalb des Tumors.

Als Tumorregion wurde bei gestörter Blut-Hirn-Schranke die äußere Grenze der Kontrastmittelanreicherung definiert. Bei nicht anreichernden Tumoren musste die Tumorgrenze anhand der PD/T2- und T1-Aufnahmen nach Augenschein festgelegt werden. Zur Bestimmung der maximalen Perfusion innerhalb des Tumors wurde eine 17 Voxel große kreisrunde Region platziert, die in den perfusionsgewichteten Bildern die höchste Intensität hatte.

Statistik

Der Goldstandard für die Einteilung der Tumoren in statistisch auswertbare Gruppen war die histopathologische Diagnose des Tumorgewebes, das durch eine Biopsie oder im Rahmen der Tumorresektion gewonnen wurde. Berücksichtigt wurden die Art des Tumors, die Gradierung und die Vorbehandlung. Unterschieden wurden:


[Seite 101↓]

Zur statistischen Auswertung wurde das Programm SPSS (SPSS Inc., Chicago, USA) verwendet. In die Auswertung wurden folgende Daten einbezogen:

Mittels des nichtparametrischen Mann-Whitney-Tests wurden die Messwerte von jeweils zwei Patientengruppen, zum Beispiel unbehandelte niedriggradige und hochgradige Gliome, auf statistisch signifikante Unterschiede untersucht. Dabei wurde eine Irrtumswahrscheinlichkeit von p<0,005 als signifikant angesehen.

Korrelationsanalyse

Die Methoden zur Blutflussmessung sollten untereinander verglichen werden. Dazu wurden Streudiagramme erzeugt, in denen von zwei Messverfahren die Messwerte gegeneinander aufgetragen wurden. Dies wurde zum einen für sämtliche Voxel einer Schicht eines einzelnen Patienten durchgeführt, zum anderen wurden die Messwerte der Tumorregionen aller Patienten verglichen. Da ein linearer Zusammenhang zu vermuten war, wurde eine lineare Regressionsanalyse durchgeführt. Zusätzlich wurden die Histogramme der einzelnen Schichten qualitativ miteinander verglichen.


[Seite 102↓]

3.2.2  Ergebnisse

3.2.2.1 Darstellung von Hirntumoren in der Perfusionsbildgebung

In den folgenden Abbildungen sind einige typische Perfusionsbilder der einzelnen Tumorentitäten dargestellt. Dabei sind zusätzlich die konventionellen anatomischen MR-Bilder vor und nach Kontrastmittelgabe gezeigt. Die Abbildungen machen deutlich, dass sich Gliome unterschiedlichen Malignitätsgrades in der konventionellen Bildgebung sehr ähnlich darstellen können, in den Perfusionsbildern treten dagegen deutliche Unterschiede zu Tage.

Gliome - WHO Grad I

Abbildung 53: Gangliogliom (WHO Grad I). Von links oben: T2 und T1 nativ, T1 nach KM-Gabe, GE-rCBF, SE-rCBF, Spin-Labeling CBF

Das dargestellte Gangliogliom weist ein perifokales Ödem und eine starke Kontrastmittelanreicherung auf. Im Perfusionsbild stellt es sich gleichmäßig hypointens dar. Der Tumor wächst nicht infiltrativ und verdrängt das normale Hirngewebe, ohne dabei eine verstärkte Gefäßneubildung aufzuweisen.


[Seite 103↓]

WHO Grad II

Abbildung 54: Astrozytome (WHO Grad II). Von links oben: T2 und T1 nativ, T1 nach KM-Gabe, GE-rCBF, SE-rCBF, Spin-Labeling CBF

Abbildung 54 zeigt zwei Tumoren des gleichen Malignitätsgrades, die sich in der konventionellen MR-Bildgebung trotzdem sehr deutlich unterscheiden. Während der Tumor im [Seite 104↓]oberen Abbildungs­teil fast kein Kontrastmittel anreichert und auch kein Ödem aufweist, ist es beim zweiten der darge­stellten Tumoren gerade umgekehrt. Im Perfusionsbild zeigen beide Tumoren gleicher­maßen einen niedrigen Blutfluss innerhalb des Tumors, der Rand ist stärker perfundiert. Interessanterweise stellt sich das tumorumgebende Ödem des unteren Astrozytoms in den First-Pass-Bolus-Perfusions­bildern hypointens dar, während es im Spin-Labeling Bild nicht minderdurchblutet erscheint.

WHO Grad III

Abbildung 55: anaplastisches Astrozytom (WHO Grad III). Von links oben: T2 und T1 nativ, T1 nach KM-Gabe, GE-rCBF, SE-rCBF, Spin-Labeling CBF

Es wurden drei Patienten mit Gliomen vom WHO Grad III untersucht. Es handelte sich in zwei der Fälle um anaplastische Astrozytome, die kaum Kontrastmittel anreicherten, aber eine verstärkte Perfusion zeigten. Der in Abbildung 55 dargestellte Tumor war in der Bildgebung nur schlecht abgrenzbar. Die Perfusion war besonders im Bereich der hinteren Balkenkommissur erhöht, in die der Tumor eingewachsen war.


[Seite 105↓]

WHO Grad IV

Abbildung 56: Glioblastom (WHO Grad IV). Von links oben: T2 und T1 nativ, T1 nach KM-Gabe, GE-rCBF, SE-rCBF, Spin-Labeling CBF. Die dynamische Kontrastmittelmessung wies bei diesem Patienten EPI-typische Artefakte auf (N/2-Geister).

Die Abbildung zeigt einen der sieben untersuchten Patienten mit einem Glioblastom vom WHO Grad IV. Glioblastome zeigen eine starke Angiogenese, die besonders in der Peripherie des Tumors in den perfusionsgewichteten Bildern deutlich nachweisbar ist. Sie weisen nekrotische Areale auf, die sich als stark minderdurchblutet darstellen. Die Blut-Hirn-Schranke ist meist massiv gestört, oft zeigt sich eine girlandenförmige Anreicherung. Das dies nicht generell der Fall ist, zeigt die Abbildung 57.

Abbildung 57: Glioblastom. Von links: T1 gewichtete Aufnahme nativ und nach KM-Gabe, farbkodiert: GE-DSC rCBF, Spin-Labeling CBF.


[Seite 106↓]

Dieser Tumor zeigte kaum Kontrastmittelanreicherung und war dadurch schlecht abgrenzbar, hatte aber eine stark erhöhte Perfusion. Die histopathologische Untersuchung des bei der Biopsie gewonnenen Tumorgewebes ergab, dass es sich ebenfalls um ein Glioblastom handelte. In der DSC-Messung fallen zwei punktförmige Regionen mit stark erhöhtem Blutfluss auf, die in der Spin-Labeling-Messung nicht so prominent erscheinen, vielmehr ist der Blutfluss im Tumor gleichmäßig erhöht.

Die Abbildungen machen deutlich, dass die Stärke der Kontrastmittelanreicherung allein keine sicheren Rückschlüsse auf den Tumorgrad erlaubt, ebenso wenig wie die Morphologie (vgl. Abb. 54 unten mit Abb. 57). Die Lokalisation des Tumors kann eine Gewebsentnahme unmöglich machen, so dass dann die Bildgebung das einzige diagnostische Verfahren ist.

Metastasen

Abbildung 58: Intrazerebrale Metastase eines Bronchialkarzinoms

Metastasen stellen sich in der MR-Bildgebung meist als kreisrunde Läsionen mit gestörter Blut-Hirn-Schranke dar. Der Rand einer Metastase ist oft stark durchblutet, das Tumorinnere dagegen wenig.


[Seite 107↓]

3.2.2.2  Quantitative Auswertung

Die folgende Tabelle enthält in kompakter Form die Ergebnisse der quantitativen Auswertung der Perfusionsdaten in den wichtigsten Regionen: Tumor (Mittelwert und Maximalwert) und Gesamthirn. Da die Messwerte der Gradienten-Echo- und Spin-Echo-Messung nahezu identisch waren, sind nur die Gradienten-Echowerte aufgeführt.

Tabelle 10: Ergebnisse der quantitativen Auswertung der Spin-Labeling- und Gradienten-Echo-DSC Messungen.


[Seite 108↓]

In der Tabelle sind die Mittelwerte und Standardabweichungen der einzelnen Tumorgruppen fett gedruckt dargestellt. Fehlende Werte bedeuten, dass eine Messung nicht auswertbar war, zum Beispiel bei sehr unruhigen Patienten. Die Perfusionswerte unbehandelter niedriggradiger Gliome lagen zwischen 32 und 65 ml/100g*min mit einem Durchschnitt von 47 ml/100g*min, die der hochgradigen zwischen 63 und 208 ml/100g*min und waren mit durchschnittlich 116 ml/100g*min mehr als doppelt so hoch. Das Verhältnis zwischen der mittleren Perfusion des Tumors und der mittleren Hirnperfusion lag bei den Gliomen vom Grad I und II mit 0,64 (ASL) bzw. 0,60 (DSC) deutlich unter eins, bei den Graden III und IV mit 1,64 und 1,28 deutlich über eins. Die folgende Abbildung stellt die Ergebnisse der Perfusionsmessungen in Form von Boxplots dar.

Abbildung 59: Vergleich der Perfusionsmessmethoden Spin-Labeling (SL) und First-Pass-Bolus (DSC). bei behandelten / unbehan­delten niedrig-/hochgradigen Gliomen (NGG/HGG) und Metastasen. Oben: Verhältnis Tumor zum Durchschnitt im Gehirn, unten: Verhältnis Tumor zu weißer Hirnsubstanz, hier ist die Streuung innerhalb der Gruppen größer.


[Seite 109↓]

Die einzelnen Tumorgruppen sind bei der Verhältnisbildung des Tumors zum Gesamthirn besser trennbar als im Verhältnis zur weißen Hirnsubstanz.

Bei der Spin-Labeling-Messung sind sowohl absolute als auch relative Blutflusswerte verfügbar. Abbildung 60 zeigt den Vergleich beider Parameter für alle Tumoren. Während sich bei den Absolutwerten des Tumorblutflusses die Messwertverteilungen der hoch- und niedriggradigen Gliome überschnitten, waren sie nach der Verhältnisbildung zur durchschnittlichen Hirnperfusion deutlich getrennt.

Abbildung 60: Vergleich von absolutem Tumorblutfluss und dem Verhältnis TBF/CBF in der Spin-Labeling-Messung. Es wurde eine Skalierung auf gleiche Maxima und Minima vorge­nommen, um die beiden Verteilungen vergleichbar zu machen. Nach der Verhältnisbildung sind die Gruppen besser getrennt. Dies hängt mit der starken individuellen Schwankung und der Abnahme der durchschnittlichen Hirnperfusion mit dem Alter der Patienten zusammen, wie Abbildung 61 verdeutlicht.


[Seite 110↓]

Abbildung 61: Abhängigkeit des mittleren Blutflusses im Gehirn und in weißer Hirnsubstanz gemessen mittels Spin-Labeling vom Alter der Patienten. Lineare Regression des mittleren CBF: CBF=101 – 0,62∙Alter [ml/100g∙min], R=-0,46, p=0,0045

Die Perfusion der behandelten Tumoren war jeweils niedriger als die der unbehandelten Gruppe, behandelte hoch- und niedriggradige Gliome unterschieden sich jedoch innerhalb der Streuung kaum noch. Bei der Verhältnisbildung zwischen Tumor- und Hirnblutfluss lagen die Werte der Spin-Labeling-Messung stets oberhalb der Werte der First-Pass-Bolus-Messung, was auf einen systematischen Fehler einer der beiden Messungen oder aber eines der Messverfahren hindeutet.

Bei den ermittelten Werten des relativen zerebralen Blutvolumens traten in einigen Fällen negative Werte auf, die wie bereits beschrieben auf eine starke Kontrastmittelanreicherung während der Messung zurückzuführen sind. Die Kontrastmittelgabe von 0,1 mmol/kg Gd-DTPA vor der DSC Messung war demnach nicht ausreichend, um den Fehler durch die weitere Anreicherung zu kompensieren.

3.2.2.3 Statistik

Der durchgeführte nichtparametrische Mann-Whitney-Rangtest ergab statistisch signifikante Unterschiede der Perfusionswerte zwischen den Tumorgraden unbehandelter Gliome, sowie von Gliomen vor und nach einer Behandlung. Zusätzlich wurde ein t-Test nach Student durchgeführt. Die für den t-Test notwendige Normalverteilung der Messwerte innerhalb der Gruppen war nicht immer gegeben, so dass die Ergebnisse des Tests von denen des Mann-Whitney-Testes abwichen. Tabelle 11 zeigt die Ergebnisse der statistischen Tests.


[Seite 111↓]

Tabelle 11: statistische signifikante Unterschiede der Perfusionsmesswerte

Bei den Metastasen war aufgrund der geringen Fallzahl kein Parameter statistisch signifikant, es existieren jedoch Untersuchungen, die eine Abnahme der Perfusion infolge einer Bestrahlung nachweisen [Web01].


[Seite 112↓]

3.2.2.4  Korrelation der Messmethoden

Um die Korrelation der Meßmethoden untereinander zu bestimmen, wurden Histogramme und Streudiagramme der gemessenen Perfusionsbilder erstellt, und die linearen Regressions­ko­ef­fi­zien­ten bestimmt, die Abbildungen 62 und 63 zeigen ein Beispiel.

Abbildung 62 Oben: Perfusionsbilder Spin-Labeling, Spin-Echo-DSC und Gradienten-Echo-DSC (Patient Nr. 11). Darunter die Histogramme der einzelnen Perfusionsbilder, die auf den gleichen Medianwert skaliert wurden, um sie vergleichbar zu machen.


[Seite 113↓]

Verglichen mit den DSC-Messungen zeigt das Histogramm des Spin-Labeling Perfusionsbildes eine deutliche Verbreiterung, die auf das schlechtere SNR zurückzuführen ist. Unterschiede in der Form des Histogramms fallen jedoch nicht auf.

Die folgende Abbildung zeigt die Streudiagramme, in denen jeweils die Blutflusswerte aller Voxel der Schicht für alle Kombinationen der Methoden aufgetragen wurden. Dabei wurden nur Voxel berücksichtigt, bei denen für alle drei Methoden ein Messwert vorlag.

Abbildung 63: Streudiagramme aller Voxel aus Abbildung 62 oben (Patient 11) und zugehörige lineare Regressionsgeraden. Alle Korrelationen sind statistisch signifikant (p<0,001). Am besten korrelieren Spin-Echo- und Gradienten-Echo-DSC rCBF mit einem linearen Regressions­ko­ef­fi­zien­ten von R=0,88. Die Korrelation zwischen ASL und Spin-Echo-DSC (R=0,495) ist nicht signifikant besser als zwischen ASL und Gradienten-Echo-DSC (R=0,486).


[Seite 114↓]

Die Auswertung der linearen Regressionskoeffizienten mehrerer Patienten zeigt die folgende Tabelle. Ausgewertet wurden 15 der 36 Patienten, bei denen die Spin-Labeling Perfusionsbilder ein besonders gutes Signal-Rausch-Verhältnis hatten.

Tabelle 12: Lineare Regressionskoeffizienten der Messmethoden für 15 Patienten, die signifikant größeren Koeffizienten sind farblich markiert.


[Seite 115↓]

In der Tabelle sind jeweils zwei Regressionskoeffizienten aufgeführt, zum einen wenn alle Voxel in der Regression berücksichtigt wurden, zum anderen wenn nur Voxel mit niedriger Perfusion einbezogen wurden (Perfusion ≤ graue Hirnsubstanz). Bei Berücksichtigung aller Voxel ist die Korrelation zwischen der Spin-Labeling- und der Gradienten-Echo-Messung besser (GE:17 zu SE:9). Schließt man hohe Perfusionswerte aus, so verbessert sich zum einen die Korrelation, gleichzeitig zeigt sich eine stärkere Übereinstimmung der Spin-Labeling-Messung mit der Spin-Echo-DSC Methode (GE:11 zu SE:19). Dies ist in der folgenden Abbildung noch einmal veranschaulicht.

Abbildung 64: Die linearen Regressionskoeffizienten (ASL zu GE-DSC, ALS zu SE-DSC) aus Tabelle 12 wurden gegeneinander aufgetragen. Werden alle Voxel bei der Berechnung verwendet, zeigt sich eine bessere Übereinstimmung zum Gradienten-Echo-DSC, die Punkt­verteilung liegt unterhalb der Identitätskurve. Werden nur Voxel mit kleinem Fluss betrachtet, verschieben sich die Koeffizienten zugunsten der Spin-Echo-Messung. Insgesamt wird die Kor­re­lation besser, die Verteilung verschiebt sich zu höheren Werten der Regressions­koeffizienten.

Diese Abhängigkeit der Korrelation vom betrachteten Bereich der Perfusion ist darauf zurückzuführen, dass im Spin-Labeling-Bild große Arterien und Venen zu sehen sind, die im Spin-Echo-Bild fehlen (vgl. Abb. 62). Spin-Labeling und DSC-Perfusionsmessungen korrelieren signifikant miteinander. Es konnte aber nicht gezeigt werden, dass Spin-Labeling signifikant besser mit einer der beiden DSC-Methoden korreliert. Es konnte keine Abhängigkeit vom Alter, von der durchschnittlichen Durchblutung oder der Schichtnummer für die signifikant bessere Korrelation zu einer der DSC-Methoden nachgewiesen werden. Vielmehr zeigten sich selbst [Seite 116↓]innerhalb ein und desselben Patienten für benachbarte Schichten unterschiedliche Korrelationen.

Abbildung 65 zeigt die Korrelation der gemessenen Tumorblutflüsse aller 36 Patienten zwischen Spin-Labeling und Gradienten-Echo-DSC, der Vergleich zur Spin-Echo-DSC-Messung liefert nahezu die gleiche Verteilung. Zwischen unterschiedlichen Patienten können bei der DSC-Messung nur Flussverhältnisse verglichen werden, da keine absoluten Blutflusswerte ermittelt werden. Daher wurde als Referenzwert der mittlere Blutfluss im Gehirn gewählt.

Abbildung 65: Korrelation von Spin-Labeling und GE-DSC für die Tumorregionen aller Patienten. Der markierte Ausreißer wurde bei der Regression nicht berücksichtigt. Der lineare Regressionskoeffizient beträgt R=0,83. Die Regres­sions­gerade y= 0,09 + 1,04·x weicht nicht statistisch signifikant von der Identität ab. Für hohe Tumorblutflüsse ermittelt ASL tendenziell höhere Verhältniszahlen als GE-DSC.

Wird die Regressionsgerade durch den Nullpunkt gelegt, errechnet sich als Anstieg ein Wert von 1.14, der mit einem 95%-Konfidenzintervall von 1,01 bis 1,26 von der Identität abweicht. Wird der Ausreißer bei der Berechnung hinzugenommen, ergibt sich ein Regressionskoeffizient von R=0,82 und eine Gerade y = -0,06 + 1,30·x mit einem Konfidenzintervall des Anstiegs von 0,96 bis 1,65. Bei dem Ausreißer, Patient 33 in Tabelle 10, handelte es sich um eine Metastase, die direkt von einer großen Arterie versorgt wurde und einen direkten venösen Abfluss in den transversalen Sinus hatte. Dies hat vermutlich eine extrem kurze Transitzeit zur Folge und erklärt den enorm hohen Tumorblutfluss von 227 ml/100g·min.


[Seite 117↓]

3.2.3  Diskussion

Die Perfusion ist ein wichtiger Parameter zur Beurteilung des Zustandes und der Vitalität des Gewebes. Bei den bisher üblichen Methoden zur Messung der Perfusion wird dem Blut eine Tracer-Substanz beigemischt und aus der dynamischen Verteilung des Tracers auf die lokale Perfusion geschlossen. Bei der MR-Bildgebung wird als Tracer meist paramagnetisches Kontrastmittel benutzt, dessen erster Durchgang (First-Pass-Bolus) durch das Gefäßsystem dynamisch gemessen wird. Die MR-Tomographie bietet jedoch auch die Möglichkeit, die Perfusion vollständig nichtinvasiv und ohne Kontrastmittel zu messen – mittels Spin-Labeling. Dazu wird das Blut magnetisch markiert, und die Verteilung der Markierung verfolgt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Spin-Labeling und First-Pass-Bolus-Sequenzen implementiert, weiterentwickelt und verglichen. Messungen an extrakorporalen Organen sowie innerhalb einer Studie an Patienten mit Hirntumoren zeigen die klinischen Möglichkeiten und Grenzen der Spin-Labeling Technik auf.

3.2.3.1 Diskussion der Methodik

3.2.3.1.1  Spin-Labeling

Wie die Untersuchungen ergeben haben, besteht die optimale Spin-Labeling-Sequenz zur Perfusionsmessung im Gehirn aus einer magnetischen Markierung nach dem FAIR/Q2TIPS-Prinzip unter Verwendung hyperbolischer Sekans-Inversionspulse und anschließender Mehr­schicht-EPI-Bildgebung. Alle durchgeführten Messungen haben gezeigt, dass die größten Limita­tionen des Spin-Labeling-Verfahrens das geringe Perfusionssignal und der rasche Zerfall der Markierung sind. Daraus ergeben sich vergleichsweise lange Messzeiten, um ein ausreichendes Signal-Rausch-Verhältnis zu erzielen, und Kompromisse bei der exakten Quantifizierbarkeit in allen Gewebetypen.

Durch die Experimente an isolierten Schweinenieren konnte nachgewiesen werden, dass das Spin-Labeling trotzdem eine quantitative Messung des Blutflusses erlaubt. Die berechneten Perfusions­werte stimmen mit dem geschätzten absoluten Wert auf 10 Prozent genau überein. Die wichtigere Abweichung von der Linearität der Quantifizierung lag zwischen 5 und 8 Prozent. Die exakte Quantifizierbarkeit der Messung ist abhängig von einer Reihe von Parametern, die nur in begrenztem Maße optimierbar sind. Im Folgenden wird auf diese Parameter näher eingegangen.

Transitzeit

Die Transitzeit des markierten Blutes in die Voxel hat den größten Einfluss auf die Genauigkeit der Quantifizierung, sie muss in jedem Fall minimiert werden. Erst nach der Transitzeit erreicht das markierte Blut den Voxel und trägt zum Differenzsignal der Messung bei. Die magnetische [Seite 118↓]Markierung des Blutes zerfällt während der gesamten Zeit aufgrund der T1-Relaxation. Der zerfallskorrigierte Anstieg ist nach der Transitzeit proportional zum lokalen Blutfluss. Die Minimierung der Transitzeit erhöht das Differenzsignal und damit das Signal-Rausch-Verhältnis der gesamten Messung. Umgekehrt ist für Voxel mit Transitzeiten größer als zwei Sekunden kaum noch ein Differenzsignal messbar, da die gesamte Markierung bereits zerfallen ist.

Zur Quantifizierung des Blutflusses muss die Transitzeit jedes Voxels entweder gemessen werden, oder aber der Einfluss unterschiedlicher Ankunftszeiten durch das Markierungsschema ausgeglichen werden. Bei den Experimenten an der isolierten Schweineniere wurden jeweils zwei Messungen zu unterschiedlichen Zeiten TI nach der Markierung durchgeführt und daraus sowohl der Blutfluss als auch die Transitzeit jedes Voxels berechnet. Dabei zeigte sich, dass diese Bestimmung nur bei hohen Blutflüssen von 250 ml/100g∙min und darüber möglich war, bei kleineren Flüssen führte das geringere Signal-Rausch-Verhältnis der Differenzbilder zu großen Fehlern. Wenn dagegen die bei hohem Blutfluss bestimmte Transitzeit zur Abschätzung der Transitzeit bei niedrigeren Flüssen verwendet wurde, verbesserte sich die Linearitätsabweichung von 25-30% auf 5-8%, die Abweichung der Absolutwerte sank von 7,5% auf 3,5%. Das ist umso bemerkenswerter, da bei der zweiten Methode der Auswertung mit geschätzter Transitzeit nur die Hälfte der Messdaten (die bei größerem TI) benutzt wurde. Die großen Fehler rühren auch daher, dass das gewählte kleinere der beiden TI (900-1160 ms) bei geringen Flüssen nur knapp oberhalb der tatsächlichen Transitzeit lag.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die gleichzeitige Bestimmung von Transitzeit und Blutfluss jedes Voxels durch zwei Messungen bei unterschiedlichem TI mit großen Fehlern besonders bei niedrigen Flüssen verbunden ist, da sich die Messfehler der beiden Messungen addieren. Günstiger ist der Ausgleich unterschiedlicher Transitzeiten durch das Markierungs­schema, wie das zur Tumorperfusionsmessung verwendete Q2TIPS-Verfahren. Dabei wird ein zeitlich scharf definierter rechteckiger Bolus erzeugt, indem das distale Bolusende durch Sättigungspulse „abgeschnitten“ wird. Wird nach dem Abschneiden des Bolus eine Wartezeit eingefügt, die mindestens lang wie die längste vorkommende Transitzeit ist, ist in allen Voxeln ein markierter Blutbolus der gleichen zeitlichen Länge angekommen. Dann ist das danach gemessene Differenzsignal unabhängig von der Transitzeit und proportional zum lokalen Blutfluss. Diese Bedingung kann in der Praxis aber nicht für alle Gewebetypen eingehalten werden! Die Transitzeit von weißer Hirnsubstanz kann bis zu 1,2 Sekunden betragen [Gue01]. Bei einer Boluslänge im Bereich einer Sekunde ergibt dies ein TI von mindestens 2 Sekunden. Zu diesem Zeitpunkt sind bei 1,5 Tesla Magnetfeldstärke bereits 81% der Markierung zerfallen. Das TI wurde deshalb bei der Messung der Tumorperfusion auf 1,3 bis 1,5 Sekunden verkürzt. Dafür wurde in Kauf genommen, dass die Perfusion in Geweben mit langer Transitzeit systematisch unterschätzt wird. Bei weißer Hirnsubstanz liegt der Fehler etwa bei 30%.


[Seite 119↓]

Die Minimierung der Transitzeit innerhalb der physiologischen Grenzen erfordert:

beides zur Verringerung des Abstandes der Schicht zum Markierungsbereich, ohne dass Subtraktionsfehler entstehen. Die verwendeten Sinc-förmigen Schichtanregungspulse von 2,56 ms Länge und die hyperbolischen Sekanspulse von 10,24 ms waren als sehr gut einzuschätzen, eine weitere kleine Verbesserung hätte die Verwendung von hyperbolischen FOCI-Pulsen gebracht, die jedoch auf dem verwendeten MR-Gerät nicht flexibel implementiert werden können. Die FOCI-Pulse müssen für jede Verschiebung der Schicht zum Symmetriezentrum neu berechnet werden. Die Neuberechnung kann daher erst nach der Positionierung der Schichten erfolgen. Das verwendete MR-Gerät erlaubt aber nur die Verwendung unveränderlicher Hochfrequenzpulse in einer Sequenz. Aus diesem Grund wurde auf die Verwendung von FOCI-Pulsen verzichtet, auf neueren MR-Geräten werden FOCI-Pulse in Zukunft jedoch verwendet werden.

Signal-Rausch-Verhältnis

Zur Maximierung des SNR wurden ausschließlich EPI-Sequenzen mit hoher Bandbreite zur Bildaufnahme verwendet, da EPI-Bilder im Verhältnis zur Messzeit das beste SNR besitzen. Nachteile der EPI-Bildgebung sind die hohe Artefaktanfälligkeit und die Bildverzerrungen im Bereich von Grenzflächen der magnetischen Suszeptibilität, die auch zur kompletten Auslöschung des Signals in diesen Bereichen führen können. Im Bereich des Großhirns haben EPI-Bilder eine gute Qualität, zur Messung der Perfusion war die anatomische Exaktheit der Bilder von zweitrangiger Bedeutung.

Zur Messung der Tumorperfusion war die Aufnahme mehrerer Schichten erforderlich. Wie die Vorversuche gezeigt haben, können dabei sowohl mehrere Einzelschichten als auch ein 3D-Block gemessen werden. Der Vorteil der 3D-Technik ist es, dass alle später rekonstruierten Schichten gleichzeitig gemessen werden, während bei der Mehrschichtmessung die Bildaufnahme sequenziell erfolgt und die Markierung in den später gemessenen Schichten bereits stärker zerfallen ist. Die rekonstruierten 3D-Schichten schließen lückenlos aneinander an. Der Nachteil der 3D-Methode liegt in der schlechteren Schichtdefinition des angeregten Blockes, die einen breiteren Inversionspuls erfordert und damit die Transitzeit erhöht. Die 3D-Messtechnik setzt eine gute Phasenstabilität des Tomographen über die gesamte Messzeit voraus. Gerade die 3D-EPI-Technik mit langer Echozeit ist gegenüber Phasenschwankungen empfindlich. Daraus resultieren Einfaltungen und Bildartefakte, die bei der 3D-Messung zu beobachten waren. Die Messung eines 3D-Blocks ist sinnvoll, wenn mehr als 8 Schichten gemessen werden sollen.

Um das SNR zu erhöhen, müssen mehrere Messungen gemittelt werden. Das SNR ist [Seite 120↓]proportional zur Wurzel der Anzahl an Messungen. Die verwendeten 50 Mittelungen ergeben eine Gesamtmesszeit von etwa 6 Minuten, die klinisch praktikabel ist. Längere Messzeiten verbessern zwar das SNR weiter, machen aber auch eine Bewegung des Patienten während der Messung wahrscheinlicher.

Relaxationszeiten, Wasserextraktion, Gleichgewichtsmagnetisierung

Zur Quantifizierung müssen die Relaxationszeiten des Gewebes und des arteriellen Blutes, sowie die Blutmagnetisierung im thermischen Gleichgewicht bekannt sein. Die Messung dieser Parameter benötigt viel Messzeit. Daher wurden bei der Berechnung des Blutflusses Abschätzungen benutzt, die im Folgenden diskutiert werden.

Abgesehen von den Quantifizierungsschwierigkeiten ist das Spin-Labeling eine sehr einfache Mess­methode, die bei allen Patienten angewendet werden konnte. In zwei Fällen hatte sich der Patient während der Messung bewegt, so dass sie wiederholt werden musste. Bei einem einzigen Patienten konnte die Messung nicht durchgeführt werden, da bereits Kontrastmittel injiziert worden war.

3.2.3.1.2  First-Pass-Bolus Methode

Bei dieser Messmethode wird der erste Durchgang eines hochdosierten Kontrastmittelbolus´ durch das Gehirn dynamisch gemessen. Das Kontrastmittel wird mit konstant hoher Flussrate venös durch einen Druckinfusor appliziert. Der Bolus wird beim Durchgang durch den Lungenkreislauf verbreitert und erreicht das Gehirn in unterschiedlicher Zeit und Konzentration – je nach physiologischem Zustand des Patienten. Zur Bestimmung des lokalen Blutflusses wird deshalb zusätzlich die arterielle Eingangsfunktion (AIF) benötigt, die den Konzentrations-Zeit-Verlauf des Kontrastmittels in den Arterien beschreibt. Die Berechnung des Blutflusses erfolgt durch die mathematische Entfaltung der Messkurve jedes Voxels mit der AIF. Es wurde eine neuartige Doppelecho-EPI Sequenz implementiert, bei der gleichzeitig Gradienten-Echo-EPI und Spin-Echo-EPI Bilder jeder Schicht aufgenommen werden. Gradienten-Echo und Spin-Echo sind unter­schied­lich sensitiv für verschiedene Gefäßgrößen und erlauben damit Aussagen über die Gefäßqualität jedes Voxels.


[Seite 122↓]

Für die Qualität der First-Pass-Bolus Messung sind im Wesentlichen zwei Dinge entscheidend: die hochdosierte und schnellstmögliche Injektion des Kontrastmittels und die Vermeidung von Bewegungen des Patienten während der Aufnahme des dynamischen Datensatzes. Kleinere Bewegungen können durch mathematische Algorithmen kompensiert werden, wenn ausschließlich eine Verschiebung oder Drehung des Kopfes in der Bildschicht erfolgt. Findet die Bewegung jedoch senkrecht zur Schicht statt, ist die Messung unbrauchbar. Eine Wiederholung kann meist nicht erfolgen, da die zulässige Kontrastmitteldosis überschritten würde. Bei drei Patienten war deshalb die First-Pass-Messung nicht auswertbar. Insgesamt schwankte die Qualität der Messungen recht stark, da insbesondere die schnelle Bolusgabe nicht bei allen Patienten möglich war. Bei der Auswertung der Messung sind einige Punkte von Bedeutung, auf die im Folgenden näher eingegangen werden soll.

Bestimmung der Arteriellen Eingangsfunktion (AIF)

Die AIF soll möglichst den Konzentrations-Zeit-Verlauf wiedergeben, wie er in den Arterien auftritt, die den Voxel mit Blut versorgen. Eine exakte Bestimmung wäre nur durch wiederholte intra­arterielle Blutentnahme während der Messung möglich, wie sie bei der Positron­emis­sions­tomo­graphie teilweise angewandt wird. Für unsere Untersuchung war dieses aufwändige und hoch­invasive Verfahren nicht angemessen. Die AIF musste daher aus der Messung selbst gewonnen werden. Zur Bestimmung der AIF wurden Voxel nahe der mittleren Zerebralarterien verwendet, die durch einen automatischen Algorithmus markiert und dann per Hand ausgewählt wurden. Wie gut dies den wahren Verlauf der Konzentration in den Arterien wiedergibt, kann nicht abgeschätzt werden, auf keinen Fall liefert diese Messung absolute Konzentrationswerte. Daher ist die Quan­tifizierung des Blutflusses nicht möglich, die Perfusionswerte sind relativ und nicht direkt zwischen zwei Patienten vergleichbar.

Für alle gemessenen Voxel wird die gleiche Eingangsfunktion der versorgenden Arterien angenommen. Dabei wird nicht berücksichtigt, dass einzelne Gebiete von zwei oder mehr Arterien versorgt werden können, in denen der Bolus zu unterschiedlichen Zeiten ankommen kann. All diese Fehler sind zum einen schwer zu messen, zum anderen sind die Auswirkungen aufgrund der nachfolgenden Entfaltung der Messkurven nur schwer abschätzbar.

Bestimmung des Schwellwerts der Singulärwertzerlegung

Der Schwellwert wurde per Hand festgelegt, indem die Oszillationen der entfalteten Residuumsfunktion in verschiedenen Regionen beurteilt wurden. Zusätzlich konnte durch die auto­matische Bestimmung der Oszillationsstärke für alle möglichen Schwellwerte der interessante Bereich eingegrenzt werden. Es wurde jedoch kein objektives Kriterium zur Schwell­wert­bestimmung angewandt. Ein zu hoher Schwellwert verfälscht die Bestimmung des Blutflusses als Maximum der entfalteten Kurve, da die Kurve geglättet wird und das Maximum [Seite 123↓]abnimmt. Die Änderung des berechneten Blutflusses mit dem Schwellwert ist ein weiterer Grund dafür, dass die Auswertung nur relative Werte ergibt.

Störung der Blut-Hirn-Schranke

Durch eine Extravasation des niedermolekularen Kontrastmittels wird der berechnete Wert des Blutvolumens verringert. Bei vier Patienten sorgte eine besonders starke Störung der BHS sogar für negative Werte des Tumorblutvolumens, obwohl schon vor der Messung eine Dosis von 0,1 mmol/kg Gd-DTPA verabreicht wurde. Da der Einfluss der Extravasation demnach kaum zu verhindern ist, sollte sie in die mathematische Auswertung als zusätzlicher Modellparameter einbezogen werden. Damit lässt sich das Produkt aus Gefäßpermeabilität und –oberfläche errechnen [Doh00, Von00, Rob00]. Die Ergebnisse bezüglich der Wertigkeit dieser Messung bei Hirntumoren sind widersprüchlich, Roberts et al. berichten von einer hohen Korrelation zwischen Permeabilität der Tumorgefäße und Tumorgrad (R=0,83), während Donahue et al. keine statistisch signifikante Korrelation feststellen konnten.

3.2.3.1.3  Vergleich der Methoden

Die Vor- und Nachteile der einzelnen Techniken sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle 13: Vergleich von Spin-Labeling und DSC-Technik zur Perfusionsmessung


[Seite 124↓]

Das Spin-Labeling und die kontrastmittelgestützte Perfusionsmessung haben in nahezu allen Punkten gegensätzliche Eigenschaften. Aufgrund des schlechteren Signal-Rausch-Verhältnisses ist Spin-Labeling am besten geeignet zur Darstellung von Krankheitsprozessen, die mit erhöhter Perfusion verbunden sind.

Besonders bei jungen Patienten mit hoher durchschnittlicher Durchblutung und kurzen Blutzirkulationszeiten sind die Spin-Labeling-Bilder von guter Qualität. Gerade bei Kindern ist die Nichtinvasivität als entscheidender Vorteil anzusehen, da diese meist ängstlich sind, und eine Kontrastmittelinjektion mittels eines Druckinfusors oft nur in sediertem Zustand durchgeführt werden kann. Das Gegenteil ist bei älteren Patienten der Fall: Lange Transitzeiten und alters­bedingt niedrige Perfusion führen zu einer vergleichsweise schlechten Qualität der Spin-Labeling Messung. Der häufigste klinische Anwendungsfall für Blutflussmessungen bei älteren Patienten ist der Schlaganfall und damit die Darstellung von Hirnarealen mit erniedrigter Perfusion. Dabei muss die Perfusion im gesamten Gehirn gemessen werden, beim Spin-Labeling sind dazu mehrere Messungen nötig. Die First-Pass-Bolus Methode ist hier eindeutig die Technik der Wahl.

Korrelation der Methoden

Da die kontrastmittelbasierte Methode keine absoluten Flusswerte liefert, können zwischen unterschiedlichen Patienten nur Flussverhältnisse verglichen werden. Als Referenzregion wurde der durchschnittliche Blutfluss in der nicht erkrankten Hirnhemisphäre gewählt. Betrachtet man die Messwerte in den relativ großen Tumorregionen der Patienten, so ist die Korrelation der gemessenen Flüsse gut (R=0,83). Auffällig ist jedoch das Abweichen der Verteilung von der erwarteten Identität bei hohen Blutflüssen (Abbildung 64). Spin-Labeling misst hier höhere Werte als die DSC-Methode. Dies liegt vermutlich an der systematischen Unterschätzung des Blutflusses in Geweben mit niedriger Durchblutung, wie zum Beispiel der weißen Hirnsubstanz. Wie bereits in Abschnitt 4.2.3.1.1 beschrieben, führt die lange Transitzeit in der weißen Hirnsubstanz zu kleineren berechneten Perfusionswerten als in Wirklichkeit. Dadurch wird auch der durchschnittliche Blutfluss im Gehirn unterschätzt, wodurch das Verhältnis Tumor/Hirn steigt. Dieser Effekt ist in den Histogrammen der Perfusionsbilder zu sehen (Abbildung 62). Während bei der DSC-Messung eine untere Grenze der Perfusion eines Voxels existiert, misst man beim Spin-Labeling auch Voxel mit Blutflüssen nahe 0 ml/100g∙min. In der weißen Hirnsubstanz wurden bei den Messungen auch Werte deutlich unterhalb von 20 ml/100g∙min bestimmt, die nicht im erwarteten Bereich liegen. Die Flussminderung muss also ein systematischer Effekt sein.

Die Zeitparameter und das Markierungsschema der Spin-Labeling-Sequenz bestimmen, welcher Blutfluss gemessen wird. Je länger die Wartezeit nach der Markierung bzw. nach dem Abschneiden des markierten Blutbolus ist, desto mehr verschiebt sich die Perfusionsgewichtung der Bilder zugunsten des mikrovaskulären Flusses und damit der Darstellung der Versorgung [Seite 125↓]des Gewebes. Die Zeitparameter der verwendeten Sequenz waren derart, dass die Spin-Labeling-Perfusionsbilder bei Patienten mit hoher durchschnittlicher Perfusion eher den Blutfluss auf Kapillarniveau darstellten. Bei Patienten mit geringerem Blutfluss befand sich ein Großteil des markierten Blutes noch in den Arterien und Arteriolen. Zur Unterdrückung der intraarteriellen Blutspins können in der Spin-Labeling-Sequenz Diffusionsgradienten eingefügt werden, die das Signal von fließendem Blut zerstören – so genannte Crusher-Gradienten. Werden Crusher-Gra­dien­ten benutzt, so misst man nur noch den Blutanteil, der zum Wasseraustausch mit dem Gewebe beiträgt. Man erhält dann ein perfusionsgewichtetes Differenzbild, das direkt die Versorgung des Gewebes widerspiegelt. Die Q2TIPS Markierungs­technik umgeht die Verwendung von Crusher-Gradienten durch das Abschneiden des markierten Blutbolus durch Sättigungspulse. Nach dem Absättigen des distalen Teils des Bolus fließt unmarkiertes Blut in die Arterien ein, und diese sind in den Differenzbildern ebenfalls nicht sichtbar. Die von uns gewählte Wartezeit zwischen Sättigung und Bildaufnahme war jedoch noch zu kurz – die Arterien waren nicht wieder mit vollständig unmarkiertem Blut gefüllt und tauchen in den Perfusionsbildern auf. Aus diesem Grund verbessert sich die Korrelation der Spin-Labeling-Perfusionsmessungen mit den Spin-Echo-DSC Messungen besonders stark nach dem Ausschluss der arteriellen Voxel.

Es ist ein großer Vorteil der Spin-Labeling-Technik, dass durch die Wahl der Zeitparameter der Sequenz und den Einsatz von Crusher-Gradienten kontrolliert werden kann, welcher Blutfluss zum Messsignal beiträgt. So ist ebenso möglich, venösen Blutfluss zu unterdrücken, indem das in Kopf-Fuss-Richtung fließende venöse Blut gar nicht markiert, oder vor dem Einfließen in das Zielvolumen abgesättigt wird. Diese große Flexibilität ist bei der DSC-Meßmethode nicht gegeben, hier kann nur die Bildgebungssequenz und das Kontrastmittel variiert werden.

3.2.3.2 Diskussion der Perfusionsmessung bei Hirntumoren

Die Perfusionsmessung bei Hirntumoren liefert wichtige Zusatzinformationen zur Einordnung und Gradierung des Tumors, zur Biopsieplanung und zur Therapiekontrolle [Don00, Aro94, Sug00]. Wie die verschiedenen Untersuchungen gezeigt haben, kann mittels konventioneller MR-Bildgebung nicht sicher zwischen den Malignitätsgraden, wohl jedoch anhand der Perfusion.

Bis dato existieren zwei Arbeiten, in denen die Perfusion von Tumoren mittels Spin-Labeling untersucht wurde. Gaa et al. zeigten, dass die Spin-Labeling prinzipiell zur Perfusions­bild­gebung bei Hirntumoren geeignet ist [Gaa96]. Dabei wurde die EPISTAR-Markierung verwendet, die nur die Messung einer einzelnen Schicht erlaubt [Ede94a]. Bei einer kleinen Zahl von Patienten wurden die Spin-Labeling-Perfusionsbilder mit SPECT-Messungen qualitativ verglichen, eine Quan­ti­fizierung erfolgte nicht. Die zweite Arbeit von Silva et al. beschreibt die quantitative Blutfluss­bestimmung an Hirntumoren im Tiermodell [Sil00]. Dabei wurden Ratten 9L-Gliosarkomzellen implan­tiert, und der Blutfluss der eingewachsenen Tumoren quantifiziert. [Seite 126↓]Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die quantitative Blutflussmessung zur Therapiekontrolle beim Einsatz anti­angio­genetischer Medikamente geeignet scheint. Das Ziel unserer Studie war es, den Blutfluss in humanen Hirntumoren zu quantifizieren und die Ergebnisse bezüglich der Gradierung und Therapie­kontrolle zu evaluieren.

Alle Sequenzen verwenden die EPI-Bildgebung zur Datenakquisition und relativ lange Echozeiten. Die Bildqualität von EPI-Sequenzen ist besonders im Bereich von Grenzflächen der magnetischen Suszeptibilität reduziert. So treten zum Beispiel im Bereich luftgefüllter Hohlräume starke Bildverzerrungen, Signalauslöschungen und Geisterbilder auf. Besonders im Kleinhirn und in der Umgebung des Gehörgangs machte sich dies negativ bemerkbar. Die Bildqualität kann verbessert werden, wenn die Dicke der gemessenen Schichten reduziert wird. Das Signal-Rausch-Verhältnis erforderte jedoch Schichtdicken von über 5 mm, so dass ungünstig gelegene Tumoren nicht untersucht werden konnten. Bei einem weiteren Fall, in dem keine Untersuchung möglich war, handelte es sich um einen Patienten mit einer Melanommetastase. Das eingelagerte Melanin verkürzt die T2(*) –Relaxationszeiten im Tumor so drastisch, dass in den EPI-Bildern dort kein Signal messbar war.

Sowohl Spin-Labeling als auch die DSC-Methode sind zur perfusionsgewichteten Bildgebung von Hirntumoren geeignet. Die ausgeprägte Heterogenität der Perfusion innerhalb der einzelnen Tumoren mit unterschiedlich stark vaskularisierten Anteilen ist darstellbar. Beide Verfahren können zur Planung einer stereotaktischen Biopsie hilfreich sein, die aus dem malignesten Teil des Tumors erfolgen soll.

Die Korrelation der Messmethoden bei Tumoren war gut, der lineare Regressionskoeffizient lag bei R=0,83. Bei Tumoren mit sehr hoher Durchblutung weichen die Methoden wie bereits diskutiert voneinander ab. Die höchsten Tumorblutflüsse (TBF) wurden bei Patienten mit Glioblastomen und Metastasen gemessen. Die Untersuchungen zeigen, dass Perfusionsmessungen bei Hirntumoren von wesentlicher diagnostischer Bedeutung sind. So sind genaue Informationen über die Tumor­vaskularisation sowohl hilfreich bei der diagnostischen Zuordnung von Hirntumoren als auch bei deren Gradierung. In mehreren Fällen, in denen mit konventioneller MR-Bildgebung nicht sicher zwischen einem Tumor oder einer andersartigen Pathologie unterschieden werden konnte, wies die Perfusionsmessung in die richtige Richtung.

Gradierung von Gliomen

Die statistische Auswertung der Messergebnisse zeigt, dass alle signifikanten Unterschiede der Durchblutung zwischen den Tumorgruppen sowohl mittels Spin-Labeling als auch der DSC-Messung gleichermaßen nachweisbar waren. Das schlechtere Signal-Rausch-Verhältnis der Spin-Labeling Messung stellte keinen Nachteil dar, da die Tumorregion meist relativ groß war.

Die Ergebnisse bestätigen - in Einklang mit den Untersuchungen von anderen [Don00, Aro94] - [Seite 127↓]dass mittels Perfusionsbildgebung sicher zwischen einem niedriggradigen Gliom (NGG) und einem hochgradigen Gliom (HGG) unterschieden werden kann. Als Faustregel gilt, dass der mittlere Tumorblutfluss eines NGG unterhalb des durchschnittlichen CBF liegt, der eines HGG oberhalb. Dies ist insofern von Bedeutung, als der Anteil der nicht Kontrastmittel aufnehmenden HGG höher zu sein scheint als bisher vermutet. Solche nicht Kontrastmittel aufnehmenden malignen Gliome werden mit konventioneller MRT in der Regel in ihrer Malignität unterschätzt und dann möglicherweise einer falschen Therapie unterzogen. Ebenso signifikant ist die Abnahme der Perfusion der Resttumoren infolge einer Behandlung (z.B. Bestrahlung).

Die besten Messparameter sind der absolute Tumorblutfluss (ASL), sowie die Verhältnisse von Tumorblutfluss (ASL und DSC) und Tumorblutvolumen (DSC) zur weißen Hirnsubstanz bzw. zum Gesamthirn.

Eine absolute Quantifizierung des Tumorblutflusses mittels Spin-Labeling bringt keine Vorteile bei der Bestimmung des Malignitätsgrades. Die individuelle Durchblutung variiert zwischen den Patienten sehr stark und sinkt mit zunehmendem Alter. Im Verhältnis der Tumorperfusion zur Hirnperfusion sind die Malignitätsgrade besser getrennt als bei den Absolutwerten des TBF. Trotzdem ist Spin-Labeling das einzige Verfahren, dass nichtinvasiv überhaupt quantitative Flusswerte ermitteln kann.

Kann Spin-Labeling die First-Pass-Bolus-Methode ersetzen?

Wie die zahlreichen gezeigten Beispiele verdeutlichen, ist das Signal-Rausch-Verhältnis, und damit die Bildqualität und die erreichbare Ortsauflösung der First-Pass-Bolus-Messungen wesentlich besser als beim Spin-Labeling. Die Gabe von Kontrastmittel zur Darstellung der Schrankenstörung ist Teil jeder diagnostischen MR-Untersuchung von Tumorpatienten. Die Kontrastmittelgabe kann dann auch in Bolusform erfolgen und mit einer dynamischen Bildgebung kombiniert werden. Die Messung der Perfusion mittels Spin-Labeling hat gegenüber der DSC-Methode einen Kostenvorteil, da zur Darstellung der Anreicherung bereits eine Dosis von 0,1 mmol Gd-DTPA ausreicht. Ebenso entfällt die zeitaufwändige Auswertung der Daten auf einem externen Rechner, die dazu nötigen Routinen werden aber wahrscheinlich in zukünftigen MR-Tomographen implementiert sein. So bleiben für das Spin-Labeling im Wesentlichen drei Einsatzbereiche:

Anders sieht die Situation auf MR-Tomographen mit 3 Tesla Grundmagnetfeldstärke aus. Das Signal-Rausch-Verhältnis steigt etwa proportional zur Feldstärke, verdoppelt sich also beim Übergang zu 3 Tesla. Zusätzlich verlängert sich die T1-Relaxationszeit von Blut von 1200 ms auf 1700 ms, so dass die magnetische Markierung langsamer zerfällt. Dadurch erhält man ein höheres Differenzsignal bei Spin-Labeling, so dass sich das gesamte SNR etwa verdreifacht. Die Qualität der Spin-Labeling-Messung sollte dadurch deutlich steigen.


[Seite 129↓]

3.3  Dynamische Spin-Labeling-Angiographie bei zerebralen Gefäß­er­krank­ungen

Neben der quantitativen Bestimmung des Blutflusses kann Spin-Labeling auch verwendet werden, um die Morphologie der Blutgefäße abzubilden. Damit können statische Projekt­ions­angiogramme erzeugt werden [Dix86, Sar90]. Darüber hinaus ist es mittels Spin-Labeling auch möglich, die Dynamik des Bluteinstroms in die Gefäße darzustellen, ganz ähnlich der konventionellen Röntgen-Angiographie (DSA) [Wan91, Ede94b]. Dies war zuvor auch schon durch eine zeitaufgelöste Phasenkontrasttechnik möglich [Dum88]. Die beschriebenen Metho­den wurden jedoch nie in klinischen Studien angewendet. In Kooperation mit dem DKFZ wurden Spin-Labeling-Sequenzen speziell für die dynamische Gefäßdarstellung entwickelt, getestet und optimiert [Gue01a, War01a, War01b, Gue02, Ama02]. Diese nichtinvasive Angiographiemethode wurde bei Patienten mit Gefäß­verschlüssen oder –verengungen, sowie Gefäßmissbildungen erfolgreich eingesetzt. Die Grund­lagen der Methode, Messergebnisse sowie die Perspektiven der dynamischen Spin-Labeling-Angiographie sind im folgenden Kapitel beschrieben.

3.3.1 Prinzip der Dynamischen Spin-Labeling-Angiographie

Die dynamische Spin-Labeling-Angiographie (DSLA) funktioniert nach demselben Prinzip wie die digitale Subtraktionsangiographie (DSA). Bei der DSA wird Kontrastmittel mittels eines Katheters direkt in eine Arterie injiziert und die Verteilung des Kontrastmittels durch die Aufnahme mehrerer Röntgenbilder in schneller zeitlicher Folge abgebildet. Dabei wird das Durchleuchtungsbild vor der Injektion des Kontrastmittels von den folgenden Aufnahmen digital subtrahiert und dadurch das Hintergrundsignal des statischen Gewebes eliminiert. Bei der dynamischen Spin-Labeling Angiographie wird das Kontrastmittel durch die magnetische Blutmarkierung ersetzt. Der wichtigste Unterschied zur DSA besteht darin, dass die magnetische Markierung aufgrund der Relaxation zerfällt und nur für einen kurzen Zeitraum von 1-2 Sekunden verfolgt werden kann. Abbildung 66 zeigt das Prinzip der DSLA.


[Seite 130↓]

Abbildung 66: Prinzip der dynamischen Spin-Labeling Angiographie mit STAR-Markierung. Zum Zeitpunkt t=0s wird das Blut im grün dargestellten Bereich durch einen Inversionspuls markiert. Das markierte Blut wird in den nicht invertierten Bereich transportiert, wo es aufgrund der präparierten Magnetisierung nachgewiesen werden kann. Der Zerfall der Markierung ist farblich dargestellt, nach etwa 3 Sekunden ist wieder die Ausgangssituation erreicht.

Videosequenz

Wie bei der Röntgenangiographie können nach der Markierung in schneller Folge Bilder aufgenommen werden, zum Beispiel mittels EPI-Bildgebung. Zur Eliminierung des statischen Gewebes wird eine zweite Messung ohne Markierungspuls subtrahiert. Im Abschnitt 2.4.1.2 wurden bereits die verschiedenen Markierungsmethoden beschrieben. Bei allen Messungen der Studie wurde die FAIR-Markierung verwendet, um Magnetisierungstransfereffekte auszuschließen. Im Gegensatz zur Darstellung in Abbildung 66 wird dabei Blut ober- und unterhalb der zu messenden Schicht markiert, so dass von oben in die Bildschicht einfließendes venöses Blut ebenfalls sichtbar wird.

Neben dem Zerfall der Markierung gibt es einen weiteren wichtigen Unterschied zwischen DSA und DSLA: durch die Anregungspulse bei der Bildgebung wird die Markierung zusätzlich vermindert. So zerstört die Bildgebung mit einem Anregungswinkel von 90° die gesamte Longitudinalmagnetisierung und damit die Markierung in der Bildschicht, somit ist die Aufnahme mehrerer Bilder unmöglich. Bei der Bildgebung mit einem kleineren Anregungswinkel wird die Markierung weniger schnell zerstört und es kann eine Folge von Bildern aufgenommen werden, allerdings ist das messbare Signal entsprechend niedriger. Die Aufnahme einer Folge von Bildern nach der Markierung mit kleinem Anregungswinkel wird auch als „Inflow Turbo-Sampling (ITS)“ bezeichnet [Gue01]. Abbildung 67 verdeutlicht den Unterschied zwischen der Einzelbildgebung und ITS.


[Seite 131↓]

Abbildung 67: Vergleich zwischen Einzelbildmessung und Inflow Turbo-Sampling. Um eine Zeitserie aufzunehmen, kann bei mehreren Messungen die Inversionszeit TI variiert werden (linker Teil der Abb.). Beim ITS hingegen wird nach einem Inversionspuls eine ganze Bildserie mit kleinem Anregungswinkel aufgenommen. Durch die wiederholte Anregung wird der Zerfall der Markierung beschleunigt (rechts oben), ein Anregungswinkel von 90° wie bei den Einzelbildern zerstört die gesamte Blutmarkierung. Das Signal jedes ITS-Bildes ist geringer als das des entsprechenden Einzelbildes (rechts unten), das SNR der gesamten Bildserie ist jedoch besser, da in der gleichen Messzeit mehrere Messungen gemittelt werden können.

Um mit der Einzelbildgebung die Blutflussdynamik darzustellen, müssen mehrere Messungen mit verschiedenen Zeitverzögerungen zwischen Markierung und Bildgebung aufgenommen werden. Die nächste Messung kann nach etwa drei bis vier Sekunden erfolgen, da dann die Magnetisierung nach der Inversion wieder den Gleichgewichtszustand erreicht hat. Die ITS-Messung kann prinzipiell nach einer Aufnahme beendet werden, da die gesamte Zeitserie auf einmal aufgenommen wird. Das geringe Perfusionssignal macht es jedoch auch hier nötig, mehrere Messungen durchzuführen und zu mitteln. Dabei sollte die Sequenz auf den Herzschlag synchronisiert werden, um die Aufnahmen aus mehreren Messungen zu einer dynamischen Serie kombinieren zu können. Ursprünglich wurde die ITS-Technik zur Messung der mikrovaskulären Perfusion entwickelt, da sie bei gleicher Messzeit ein höheres SNR als mehrere Einzelschichtmessungen liefert.


[Seite 132↓]

3.3.2  Technische Realisierung und Akquisitionsmethoden

3.3.2.1 EPI-DSLA mit reduziertem Field-Of-View (RFOV)

Bei der ITS-Technik ist die zeitliche Auflösung der Angiographie durch die Zeit gegeben, die zur Aufnahme eines Bildes benötigt wird. Mit der EPI-Bildgebung können 128 Zeilen innerhalb von 130 ms aufgenommen werden, das entspricht etwa 7,5 Bildern pro Sekunde. Abbildung 68 zeigt eine solche Messung.

Abbildung 68: Dynamische Angiographie der Zerebralarterien auf Höhe des Circulus Willisi in transversaler Projektion. Die ersten sieben Bilder der Serie sind dargestellt, rechts unten die Mittelung aller Bilder. Messparameter: 128 Zeilen EPI-Bildauslese, TE 22 ms, Schichtdicke 40 mm, 50 Akq., Flipwinkel 25°, FOV 240 mm. Der Sinus sagittales erzeugt starke Flussartefakte.

Videosequenz

Zur besseren Unterdrückung des statischen Gewebes wurde die Bildschicht nach dem Inversionspuls mehrfach abgesättigt. Es wurde die symmetrische Markierung nach dem FAIR-Prinzip benutzt (siehe 2.4.1.2), so dass auch der venöse Sinus sichtbar ist. Die EPI-Bildqualität ist insgesamt nicht befriedigend. Die Gefäße sind besonders in Phasenkodierrichtung verschmiert und artefaktbehaftet. Auch die Zeitauflösung von 130 ms genügt nicht, um den schnellen Blutfluss in einzelne Phasen aufzulösen. Um gleichzeitig die Zeitauflösung und die Bildqualität zu verbessern, wurden EPI-Sequenzen mit reduziertem Field-Of-View (RFOV) implementiert und getestet [War01a]. Abbildung 69 verdeutlicht das Messprinzip.


[Seite 133↓]

Abbildung 69: Messung bei reduziertem FOV. In Phasenkodierrichtung werden nur 64 statt 128 Zeilen aufgenommen. Dadurch wird die Echozeit und die Bildaufnahmezeit etwa halbiert. Die außerhalb des FOVs liegenden Objektbereiche führen zu Einfaltungen (oben rechts abgebildet). Durch regionale Sättigungspulse vor jeder Schichtanregung wird das Signal in den einfaltenden Objektbereichen unterdrückt (unten rechts).

Die Technik des reduzierten FOV nutzt aus, dass oft nur ein Teilbereich des Bildes von diagnostischer Relevanz ist. Der nicht interessierende Teil muss in der Regel trotzdem gemessen werden, da es sonst zu Einfaltungen entlang der Phasenkodierrichtung kommt (siehe Abb. 69). Wird aber die Longitudinalmagnetisierung in den einfaltenden Bereichen vor der Anregung zerstört, findet keine Einfaltung statt. Da nur ein Teil der Bildzeilen aufgenommen wird (meist die Hälfte), verringern sich die effektive Echozeit und die Gesamtzeit zur Bildaufnahme entsprechend. Die Technik verbessert somit die Zeitauflösung, und verbunden mit der kürzeren Echozeit gleichzeitig die Bildqualität, wie die Messung in Abbildung 70 zeigt.


[Seite 134↓]

Abbildung 70: DSLA des gleichen Probanden wie in Abbildung 67, diesmal mit 64 Zeilen RFOV. Die effektive Echozeit sinkt von 22 auf 13 ms, die Zeitauflösung verbessert sich von 130 auf 90 ms. Durch das Absättigen des venösen Sinus verschwinden auch die Flussartefakte.

Videosequenz

Das SNR der dynamischen Angiographien mit EPI-Bildgebung ist sehr gut, die Bildqualität und zeitliche Auflösung sind aber nicht für alle Anwendungen ausreichend. So füllen sich etwa die mittleren Zerebralarterien vom Carotis-Siphon bis weit über das M1-Segment hinaus innerhalb nur eines Bildes, also in weniger als 90 Millisekunden. Weitere Verbesserungen sind mit der EPI-Bildgebung nicht möglich.

3.3.2.2 DSLA mit segmentierter Datenakquisition

Eine Steigerung der zeitlichen Auflösung bedeutet eine Verkürzung der pro Bild verfügbaren Messzeit. In dieser kürzeren Zeit kann nur noch ein Teil der Bildzeilen aufgenommen werden. Für eine voll­ständige Bildserie sind dann mehrere Messungen nötig. Die nacheinander aufgenommenen Zeilen werden in einzelne Segmente unterteilt und verschiedenen Bildern zugeordnet. Abbildung 71 zeigt das Schema einer solchen segmentierten Angiographie-Sequenz.


[Seite 135↓]

Abbildung 71: Schema einer DSLA-Sequenz mit dreifacher Segmentierung. Nach jedem Inversionspuls werden drei Zeilen aller Bilder aufgenommen. Die dafür nötige Zeit bestimmt die zeitliche Auflösung der Messung. Anschließend werden die Bildzeilen aus verschiedenen Phasen zu einer Zeitserie kombiniert. Bei einer Matrixgröße von 256 sind 85 Messungen nötig. Die EPI-Messung entspricht dem Extremfall der 128-fachen Segmentierung.


[Seite 136↓]

Die Segmentierung bestimmt die zeitliche Auflösung und die minimale Messzeit eines vollständigen Datensatzes, wobei eine höhere Segmentierung eine schnellere Messung erlaubt, aber in gleichem Maße den zeitlichen Abstand zweier Bilder verlängert. Die Anzahl der pro Bild aufgenommenen Zeilen ist meist eine ungerade Zahl, um Bildartefakte zu vermeiden. Bei der Bildgebung können alle segmentierbaren Gradienten-Echosequenzen verwendet werden, also zum Beispiel FLASH, Spiralen oder auch TRUE-FISP. Theoretisch ist ebenso der Einsatz von Turbo-Spin-Echosequenzen möglich. Die Magnetisierungsdifferenz ändert dann bei jedem Refokus­sier­ung­s­puls die Phase, so dass möglicherweise Bildartefakte auftreten. Spin-Echosequenzen wurden bislang nicht getestet.

Zu einem vollständigen Bild werden Zeilen aus verschiedenen Markierungen kombiniert, die über einen Zeitraum von mehreren Minuten aufgenommen wurden. Es muss sichergestellt sein, dass die Blutflussdynamik nach jedem Markierungspuls identisch ist. Dies erfordert die Synchronisierung der Messung auf den Herzschlag des Patienten mittels EKG-Triggerung.

Die FLASH-Technik ist eine sehr einfache und robuste Bildgebungstechnik. Mittels FLASH kann eine Bildzeile in etwa 10 bis 15 ms aufgenommen werden, kurze Echozeiten unterhalb von 5 ms führen zu einer guten Bildqualität. Bei minimaler, dass heißt 1-facher Segmentierung, können demnach bis zu 100 Bilder pro Sekunde erreicht werden. Die Messzeit für eine 256er Matrix beträgt dann allerdings 25 Minuten. Aus diesem Grund wurden praktikablere Sequenzen mit drei, fünf und siebenfacher Segmentierung implementiert, die Zeitauflösungen von 41 ms, 69 und 96 ms erlauben. Die minimalen Messzeiten betragen jeweils 8:30 min, 5:10 min und 3:40 min.

Zur weiteren Verkürzung der Messzeit wurden Sequenzen mit spiralförmiger Abtastung des Fourierraumes programmiert. Pro Bild werden dabei 16 Spiralarme statt 256 kartesische Zeilen im k-Raum aufgenommen, dadurch sinkt die minimal benötigte Messzeit. Die Spiralauslese hat den Vorteil einer kurzen Echozeit, sowie der guten Ausnutzung der maximalen Gradienten­schalt­ge­schwin­­digkeit. Der Nachteil der Spiralbildgebung liegt darin, dass die Bilder nicht wie im karte­si­schen Fall direkt durch eine schnelle Fouriertransformation rekonstruiert werden können. Die aufgenommenen Daten müssen nach der Messung auf einen externen Rechner übertragen werden. Dort erfolgt die Umrechnung auf ein kartesisches Koordinatengitter („Gridding“) und die anschließende schnelle Fouriertransformation zur Bildrekonstruktion.

Bei nahezu gleicher Auflösung und gleichem SNR kann mittels Spiralauslese die Messzeit einer dynamischen Angiographie halbiert werden [Ama02]. Abbildung 72 zeigt den Vergleich beider Techniken bei gleicher Messzeit. In diesem Fall ist das SNR der Spiral-Messung besser als das der FLASH-Sequenz.


[Seite 137↓]

Abbildung 72: DSLA mit segmentierter Datenakquisition. Oben: Fourierraumtrajektorien FLASH und Spiralbildgebung. Mitte: FLASH-DSLA, Matrix 192x256, 3-fach segmentiert, 1 Akqusition. Unten: Spiral-DSLA, 16 Spiralarme, 2-fach segmentiert, 8 Akquisitionen. Beide Angiographien wurden mit 40 ms Zeitauflösung gemessen, 7 der jeweils 30 Bilder sind dargestellt. Die Messzeit betrug in beiden Fällen 6 Minuten. Bei der Spiralbildgebung zeigen sich Suszeptibilitätsartefakte in der Nähe luftgefüllter Hohlräume (Pfeil).

Videosequenz
Videosequenz


[Seite 138↓]

3.3.2.3  Dynamische 3D-Angiographie

Die bisher gezeigten Aufnahmen waren zweidimensional, sie bilden wie die DSA die Blutflussdynamik als Projektion auf die Bildebene ab. Es ist jedoch ebenso möglich, das Messprinzip auf eine dreidimensionale zeitaufgelöste Messung zu übertragen [War01c, Gue01a]. Die angeregte Schicht wird dafür zusätzlich in der Schichtselektionsrichtung fourierkodiert. Die Messzeit verlängert sich um den Faktor der Anzahl 3D-Partitionen. Die Zeit- und Ortsauflösung ändert sich beim Übergang auf die dreidimensionale Datenakquisition nicht. Abbildung 73 zeigt eine 3D-Flash-DSLA.

Abbildung 73: Volumen-Rendering einer 3D-DSLA der Hirnarterien mit siebenfach segmentierter FLASH-Auslese. Die Projektionsrichtung der Rekonstruktion kann beliebig gewählt werden. Die Zeitauflösung betrug 80 ms pro Bild, dargestellt sind die ersten 9 Bilder bis zum Zeitpunkt 720 ms. Es wurden 32 Partitionen bei 50 mm Schichtdicke aufgenommen, daraus ergab sich eine Voxelgröße von 0,9x0,9x1,56mm3. Die Messzeit lag bei 40 Minuten. Da die FAIR-Markierung verwendet wurde, ist der sagittale Sinus sichtbar, der sich von oben füllt.

Videosequenz


[Seite 139↓]

Bis auf die Spiralbildgebung wurden alle Techniken auch für die dreidimensionale dynamische Angiographie eingesetzt. Dabei zeigten sich die gleichen Einschränkungen der EPI-Bildgebung wie im zweidimensionalen Fall, die Zeit- und Ortsauflösung sind unzureichend. Die 40-minütige Messzeit der 3D-FLASH-DSLA in Abbildung 73 kann bei gleicher Auflösung nicht weiter verkürzt werden. Wird die FLASH-Akquisition durch die schnellere Spiralbildgebung ersetzt, können zukünftig klinisch anwendbare Messzeiten von ca. 10-15 Minuten erreicht werden.

3.3.3 Material und Methoden

3.3.3.1 Patienten

Es wurden 18 Patienten im Alter von 47-86 Jahren mit Stenosen bzw. Dissektionen einer Arteria carotis interna untersucht, ein 25-jähriger Patient mit einer Dissektion der Arteria basilaris, und 6 Patienten im Alter von 13 bis 51 Jahren mit arteriovenösen Malformationen (AVM). Bei allen Patienten war bereits eine Digitale Subtraktionsangiographie durchgeführt worden.

3.3.3.2 Untersuchungsprotokoll

Alle Untersuchungen wurden auf einem 1,5 Tesla Ganzkörpertomographen (Siemens Magnetom Vision) in der Sende-/Empfangs-Kopfspule durchgeführt. Der Kopf des Patienten wurde durch ein Vakuumkissen fixiert. Zur Triggerung wurde ein drei Elektroden-EKG (Bruker) mit aktiver Verstärkung verwendet.

Bei allen Patienten wurden als erstes Übersichtsaufnahmen (Scout) in drei orthogonalen Orientierungen gemessen, auf denen die nachfolgenden Messungen positioniert wurden. Alle weiteren Messungen wurden stets in streng transversaler Schichtführung durchgeführt. Zunächst erfolgte die Messung von Protonen und T2-gewichteten Bildern des gesamten Hirns in einer Turbo-Spin-Echo-Sequenz (TE 22/90 ms, Turbofaktor 5, weitere Parameter siehe 4.2.1.2).

Anschließend wurde eine 3D-Einstromangiographie der intrakraniellen Gefäße im interessierenden Bereich gemessen. Die Parameter die MRA waren: FOV 220 mm, Matrix 512x512, TE 5,3 ms, TR 22 ms, α=20°, Blockdicke 48 mm, 48 3D-Partitionen interpoliert auf 96 Partitionen, effektive Voxelgröße 0,43 x 0,43 x 0,5 mm. Die weiteren Messungen unterschieden sich für die Patientengruppen.


[Seite 140↓]

3.3.3.2.1  Patienten mit Stenosen oder Dissektionen

Es wurden zwei EKG-getriggerte DSLA-Messungen durchgeführt, eine Messung auf Höhe des Circulus Willisi und eine zweite auf Höhe des Karotissiphons.

Abbildung 74: Schichtpositionierung der DSLA-Messungen. Der dickere Block deckt den Circulus Willisi ab, der dünnere darunter liegt auf Höhe des Karotissiphons.

Die Parameter der DSLA-Sequenzen zeigt die folgende Tabelle.

Tabelle 14: Parameter der dynamischen Spin-Labeling-Angiographien

Parameter

DSLA Circulus Willisi

DSLA Karotissiphon

Datenakquisition

3-fach segmentierte FLASH

 

Schichtdicke

40 mm

30 mm

Echozeit TE

6,1 ms

 

Zeitauflösung

41 ms

 

Bildanzahl

40 (entspr. 1,6 Sekunden)

 

Anschließende Wartezeit

500 ms

 

Anregungswinkel

10°

 

FAIR-Inversionsdicke

70 mm

 

Pseudo-Inversionswinkel

2000°

 

Field-of-View

230 mm

 

Matrixgröße

256x256

 

Mittelungen

2

1

Messzeit (EKG-Trigg.)

≥ 9 min 30s

≥ 4 min 50 s


[Seite 141↓]

Als letztes wurde eine Spin-Labeling Sequenz zur Quantifizierung des zerebralen Blutflusses im Gehirn gemessen. Dabei wurde die optimierte Q2TIPS-Sequenz mit den gleichen Parametern wie bei der Messung der Hirntumoren im Abschnitt 4.2 verwendet. Die mittlere der drei transversalen Schichten wurde auf Höhe der Seitenventrikel positioniert.

3.3.3.2.2 Patienten mit AVM

Bei den Messungen arteriovenöser Malformationen wurde die gleiche DSLA-Sequenz wie zur Messung im Circulus Willisi verwendet, lediglich die Schicht- und Inversionsdicken wurden an die Größe des Angioms angepasst. Anschließend wurde eine kontrastmittelverstärkte 3D-Turbo­FLASH-Sequenz (MP-RAGE) gemessen, die zur Bestrahlungsplanung oder Verlaufskontrolle nach einer Bestrahlung benötigt wurde. Die Parameter waren identisch mit den Werten in Tabelle 7 Abschnitt 4.2.1.2

3.3.3.3 Auswertung

Zunächst wurden die DSLA Messungen qualitativ mit den Darstellungen der digitalen Subtrak­tions­angiographien verglichen. Bei den Patienten mit einseitigen Karotisstenosen wurden auch quantitative Parameter bestimmt: die Zeitverzögerung der Gefäßanflutung zwischen der betrof­fenen und der gesunden Seite und die Seitendifferenz des durchschnittlichen zerebralen Blut­flusses in der quantifizierten Spin-Labeling-Perfusionsmessung. Diese Parameter wurden mittels eines nichtparametrischen Tests nach Kendall auf signifikante Korrelation zum Stenosegrad getestet, wobei ein P<0.05 als signifikant galt.

3.3.4 Ergebnisse

3.3.4.1 Darstellung der Hämodynamik hinter Stenosen und Dissektionen

Die folgenden drei Beispiele zeigen die Anwendung der DSLA zur Darstellung der Kollateralisierung. Zum Vergleich sind jeweils Bilder der digitalen Subtraktionsangiographie des Patienten abgebildet. Dabei wird nur auf Gemeinsamkeiten und Unterschiede der Darstellung der Hämodynamik eingegangen, die Auflösung und Kontrastierung der Gefäße ist bei der DSA in jedem Fall sehr viel besser als beim Spin-Labeling. Für alle dynamischen Spin-Labeling-Angiographien ist dabei auch die Mittelung aller Bilder der Serie abgebildet, die etwa einer MIP-Rekon­struktion einer TOF-MRA in transversaler Projektionsrichtung entspricht.


[Seite 142↓]

Patient 1: Dissektion am Kopf der Arteria basilaris

Abbildung 75: Patient mit einer Dissektion am Kopf der Arteria basilaris (vollständiger Verschluss).
Oben: DSA VAG rechts AP, ACC rechts AP, ACC links AP. Unten: 5 Phasen der DSLA und Mittelung aller Bilder. Der Basilariskopf ist durch den Restfluss in der DSLA als isolierter Punkt sichtbar (gelber Pfeil). Übereinstimmend ist in der DSA und der DSLA zu erkennen, dass das gesamte hintere Strombahngebiet ausschließlich von der linken Carotis über die linke Arteria communicans posterior versorgt wird (blauer Pfeil). Die rechte A. communicans posterior ist wahrscheinlich nicht angelegt. Die Ateriae cerebri anteriores werden hauptsächlich über die rechte Arteria communicans anterior versorgt (grüner Pfeil). In allen Bildern ist ein Artefakt sichtbar, der von der Phasenkorrektur der Bilder herrührt (roter Pfeil).

Videosequenz


[Seite 143↓]

Patient 2: Dissektion der rechten A. carotis interna (75% Lumeneinengung)

Abbildung 76: Oben: DSA, ACC rechts LAT., ACI links AP, VAG links LAT. Darunter: DSLA. Deutlich ist Restfluss in der rechten ACI (gelber Pfeil) zu erkennen, im Vergleich zur linken Seite füllt sich das Gefäß jedoch verzögert. Die Blutversorgung der rechten Seite wird durch retrograden Fluss in einem Ast der A. cerebri media unterstützt (roter Pfeil). Über die A. communicans posterior rechts fließt Blut vom hinteren ins vordere Strombahngebiet (grüner Pfeil). Die DSA zeigt Crossflow von der linken zur rechten Seite, in der DSLA ist die rechte A. communicans anterior dagegen nicht zu sehen, obwohl sie in der Schicht lag.

Videosequenz


[Seite 144↓]

Patient 3: Verschluss der linken, 90%ige Stenose der rechten A. carotis interna

Abbildung 77: Oben: DSA, ACC rechts LAT, ACC rechts AP, VAG rechts LAT. Darunter DSLA. Zuerst füllt sich die A. vertebralis (grüner Pfeil), erst später die rechte Carotis interna (gelber Pfeil). DSA und DSLA zeigen, dass in beiden A. communicantes posteriores Blut vom hinteren ins vordere Strombahngebiet fließt (rote Pfeile). Die Flussrichtung in der A. communicans anterior ist in der DSLA nicht einschätzbar, die DSA zeigt Cross-Flow auf die linke Seite.

Videosequenz


[Seite 145↓]

Messung der Bolusankunftszeiten

Patient 4: 95%ige Stenose der rechten A. carotis interna vor und nach Endarterektomie

Abbildung 78 (vorige Seite): DSLA-Vergleich vor und nach Endarterektomie. Vor der Operation ist ein deutlicher Unterschied zwischen der Anflutung der rechten und linken Seite zu erkennen. Zur quantitativen Auswertung der Ankunftszeiten wurde der Signalverlauf in 4 ROIs bestimmt (rot markiert): in den A. cerebri mediae, sowie im Karotissiphon. Zur exakten Zeitmessung im Siphon wurde die DSLA auf Höhe des Karotissiphons verwendet, die ROIs sind nur zur Übersicht im gleichen Bild eingezeichnet.

Videosequenz
Videosequenz


[Seite 146↓]

Die Abbildung 78 zeigt die DSLA-Messungen eines Patienten mit einseitiger ca. 95-prozentiger Stenose der rechten Carotis interna. Die folgende Abbildung zeigt die gemessenen Signalkurven in den rot markierten Regionen.

Abbildung 79: Ankunftszeiten des Blutbolus vor und nach Endarterektomie. Oben: Seitenvergleich gemessen in der A. cerebri media an der Bifurkation, darunter gemessen im Karotissiphon. Auf der betroffenen Seite zeigt sich sowohl in der MCA als auch deutlicher noch im Siphon ein Unterschied der Ankunftszeiten, der Bolus ist verzögert. Nach der Operation füllen sich die Gefäße links und rechts wieder gleichzeitig.


[Seite 147↓]

Zur genauen Quantifizierung der Zeitverzögerung wurden für die rechte und linke Seite die Zeitpunkte bestimmt, zu denen das Signal 50% der Maximalamplitude erreicht hatte, anschließend wurde die Differenz dieser zwei Zeiten gebildet. Aus der Spin-Labeling-Messung zur Quanti­fi­zier­ung des zerebralen Blutflusses wurde die durchschnittliche Perfusion der rechten und linken Hirnhemisphäre sowie deren Differenz bestimmt. Alle Messergebnisse fasst die folgende Tabelle zusammen.

Tabelle 15: Messergebnisse bei einseitigen Carotis-Stenosen

Ab einem Stenosegrad von 80% steigen die Verzögerungszeiten merklich an. Der nicht­para­metrische Test nach Kendall (Kendall´s Tau) ergibt eine signifikante Korrelation zwischen Stenosegrad und der Verzögerungszeit in der MCA (P=0,010), sowie zwischen Stenosegrad und Verzögerung im Karotissiphon (P=0,008). Die Differenz der Blutflusswerte zeigte keine signifikante Korrelation zum Stenosegrad (P=0,158), wohl aber zur Verzögerungszeit in der MCA (P=0.023).

Das Ergebnis der Blutflussmessungen überrascht. Bei hohen Stenosegraden wird auf der betroffenen Seite ein erhöhter Blutfluss gemessen. Abbildung 80 zeigt ein Beispiel einer solchen Messung.


[Seite 148↓]

Abbildung 80: Spin-Labeling Perfusionsbild einer Patientin mit 90-prozentiger Stenose der linken ACI. Auf der linken Seite scheint dennoch der Blutfluss stark erhöht, besonders in den größeren Gefäßen des Kortex.

Die Messung eines erhöhten Blutflusses auf der stenosierten Seite drückt sich auch im negativen Korrelationskoeffizienten von R=-0.396 zwischen Blutflussdifferenz und Zeitdifferenz in der Arteria cerebri media aus. Die Korrelation der Blutflussdifferenz zur Zeitdifferenz im Siphon war nicht signifikant (P=0.103).


[Seite 149↓]

3.3.4.2  Darstellung arteriovenöser Malformationen

Patient 5: piales AVM an der linken Arteria cerebri posterior

Abbildung 81: Oben: DSA, zwei Phasen VAG links LAT, VAG links AP. Darunter: DSLA. Die zuführende Arterie (gelber Pfeil) kann sehr gut dargestellt werden, ebenso der Nidus selbst. Die drainierende Vene (roter Pfeil) ist in der DSLA weniger gut zu erkennen. Entweder befindet sie sich außerhalb der Schicht, oder die Anregungspulse haben die Markierung zerstört, bevor das Blut die Vene erreicht.

Videosequenz


[Seite 150↓]

Patient 6: piales AVM an der rechten Arteria cerebri posterior

Abbildung 82: Oben: DSA VAG rechts AP, VAG rechts LAT. Darunter: DSLA. Der Nidus (gelber Pfeil) wird aus der rechten A. cerebri posterior gefüllt. In der späten Phase der DSLA kontrastiert sich die drainierende Vene (roter Pfeil), während der Bolus aufgrund der endlichen Länge und der hohen Flussgeschwindigkeit die Arterien bereits wieder verlassen hat.

Videosequenz


[Seite 151↓]

Patient 7: teilembolisiertes, bestrahltes piales AVM mit multiplen Zuflüssen

Abbildung 83: Oben: DSA ACI links AP, ACI links LAT, VAG rechts LAT. In der Mitte: laterale DSA der linken Carotis externa daneben die transversale MIP der TOF-MRA. Unten: DSLA.
Der Nidus wird hauptsächlich aus der linken A. carotis interna gefüllt, es sind 3 Feeder zu sehen (grün, blau, violett markiert). Weitere Zuflüsse kommen aus der linken A. posterior (gelb) und der Carotis externa (pink). In der DSLA ist der Nidus und die drainierende Vene (rot) in den späten Phasen gut abgrenzbar, die TOF-MRA zeigt diese schlechter.

Videosequenz


[Seite 152↓]

Zur besseren Visualisierung kann eine Nachverarbeitung der Bilder erfolgen (Abb. 84).

Abbildung 84: Mittelung aller DSLA-Bilder und Parameterbild der Bolusankunftszeit in jedem Voxel.

Die zuführenden Gefäße konnten bei 5 der 7 untersuchten Patienten sehr gut, bei einem Patienten zufriedenstellend und bei einem Patienten gar nicht dargestellt werden. In diesem Fall handelte es sich um ein bereits teilembolisiertes AVM, bei dem sich der Nidus gleichmäßig und schwach mit Blut füllte. Die drainierenden Venen konnten in 4 der 7 Fälle dargestellt werden.


[Seite 153↓]

3.3.5  Diskussion

3.3.5.1 Technische Aspekte der DSLA

Anwendung

Die DSLA ist in der klinischen Routine sehr einfach anzuwenden, da keinerlei Vorbereitungen vor der Messung nötig sind. Im Gegensatz zu kontrastmittelverstärkten MR- oder CT-Untersuchungen oder der digitalen Subtraktionsangiographie kann die Untersuchung allein von einer/m MTA durchgeführt werden. Die gesamte Bildnachverarbeitung kann an der Konsole erfolgen oder in das Sequenzprogramm integriert sein, zum Beispiel die Bestimmung der Bolusankunftszeit in jedem Voxel. Damit stehen alle Informationen direkt nach der Messung zur Verfügung. Die Messung kann beliebig oft wiederholt werden, solange kein Kontrastmittel gegeben wurde.

Markierung

Bei allen Untersuchungen wurde die Markierung nach dem FAIR-Prinzip eingesetzt, um die beste Kompensation für Magnetisierungstransfer-Effekte zu erreichen (siehe 2.4.1.2). Bei der FAIR-Markierung wird das Blut ober- und unterhalb der Schicht markiert, venöser und arterieller Blutfluss sind nicht unterscheidbar. Das gleichzeitige Auftauchen der Arterien und zum Beispiel des Sinus sagittales in den Bildern kann zu Verwirrungen bei der Interpretation der Messung führen. In diesem Punkt sind DSA und DSLA nicht vergleichbar. Wie bei der MR-Einstromangiographie können aber bei der DSLA Sättigungspulse auf Kosten der zeitlichen Auflösung eingefügt werden, um venöses Blut zu unterdrücken. Da die Zeitauflösung schlechter wird, die Sättigungspulse zusätzliche Bildartefakte erzeugen können und die vollständige Unterdrückung des venösen Blutflusses meist nicht gelingt, wurde bei allen Untersuchungen auf solche Sättiger verzichtet. Bei transversaler Schichtführung überdecken sich Arterien und Venen auch kaum, so dass dadurch keine großen Nachteile entstehen. Wie bei der DSA ist auch bei der DSLA die Markierung einzelner Gefäße, zum Beispiel einer Carotis, möglich. In ersten Versuchen zeigten sich dabei noch einige Bildartefakte, die durch eine Optimierung der Sequenz beseitigt werden müssen.

Bildauslese, Messzeit

Prinzipiell kann jede Art der Bildgebung mit der Spin-Labeling Präparation kombiniert werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden EPI mit und ohne reduziertem Field-Of-View, sowie die segmentierte FLASH- und Spiralbildgebung verwendet. All diese Techniken erzeugen Gradienten-Echos zur Bild­gebung. Spin-Echo-Methoden wurden bislang nicht getestet. Die Refokussierungspulse benö­ti­gen zusätzliche Zeit und setzen damit die Zeitauflösung herab. Zudem ändert sich bei jedem 180°-Puls das Vorzeichen der Magnetisierungsdifferenz, zur [Seite 154↓]Refokussierung müssen nichtselektive Pulse verwendet werden. Am Ende einer Bildfolge ist dann eine längere Zeit nötig, um wieder das thermische Magnetisierungsgleichgewicht zu erreichen, so dass sich eine längere Gesamtmesszeit ergibt. Ein entscheidender Punkt ist auch die Beschränkung der applizierten Hochfrequenzleistung entsprechend der spezifischen Absorptionsrate des Patienten, so dass nicht beliebig viele Refokussierungspulse verwendet werden können. Aus diesen Gründen wurde bisher keine Spin-Echo-DSLA implementiert.

Wie sich zeigte, eignet sich die EPI-Bildgebung nicht zur Angiographie. Zwar ist das Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) pro Messzeit das bestmögliche, die Ortsauflösung war jedoch EPI-typisch schlecht, die Zeitauflösung von 130 ms unzureichend. Eine Verbesserung brachte der Einsatz der EPI-Technik mit reduziertem Field-Of-View (RFOV). Dabei werden weniger Bildzeilen in Phasenkodierrichtung aufgenommen, meist gerade die Hälfte. Die Unterabtastung des Fourierraumes führt zu Einfaltungen, die durch geeignete Sättigungspulse eliminiert werden konnten. Durch die geringere Zahl an Bildzeilen verbesserte sich die Zeitauflösung auf ca. 85 ms, die halbierte effektive Echozeit sorgte für eine bessere Bildqualität. Trotz der Verbesserungen war die Zeitauflösung der EPI-Techniken nicht ausreichend, um die Hämodynamik in den zerebralen Gefäßen darzustellen. Erst der Einsatz segmentierter FLASH-Sequenzen brachte gute Messergebnisse. Nach jeder Markierung werden dabei nur wenige Zeilen des Fourierraumes aufgenommen, ein vollständiger Datensatz stellt demnach eine Mittelung über mehrere Markierungen dar. Über die Anzahl der jeweils aufgenommenen Zeilen lässt sich die zeitliche Auflösung der Sequenz in weiten Grenzen variieren. Fast alle Messungen im Rahmen dieser Arbeit wurden mit dreifacher Segmentation und FLASH-Sequenzen aufgenommen. Drei Zeilen lassen sich in 40 ms aufnehmen, die damit verbundene Rate von 25 Bildern pro Sekunde war für die meisten Anwendungen ausreichend. Das Signal-Rausch-Verhältnis der FLASH-Messung ist schlechter als das der EPI-Bildgebung. Meist wurden deswegen zwei Mittelungen eingestellt, die Gesamtmesszeit der Sequenz beträgt dann etwa 9 Minuten. Die Messzeit konnte durch den Einsatz von Gradienten-Echosequenzen mit spiralförmiger Fourierraumabtastung bei gleichem SNR um die Hälfte verringert werden. Die Spiralbildgebung hat aber auch Nachteile: auf älteren MR-Tomographen können die Bilder nicht rekonstruiert werden. Die Messdaten müssen zur Rekonstruktion auf einen externen Rechner übertragen werden. Die Spiralbildgebung ist im Vergleich zu FLASH empfindlicher auf Suszeptibilitätssprünge im Messvolumen. Im Gehirn zeigte sich, dass die Darstellung der Arteriae cerebri anteriores durch Artefakte beeinträchtigt war, da diese oberhalb des luftgefüllten paranasalen Sinus liegen. Um diese Artefakte zu verringern, können aber dünnere Schichten gemessen werden. Eine mathematische Korrektur ist ebenfalls möglich, jedoch rechenzeitintensiv und erfordert die Kenntnis der lokalen Magnetfeld­inhomogenitäten. Diese können aus den Bildern in einem iterativen Verfahren geschätzt werden, bei dickeren Schichten funktioniert die Methode allerdings weniger gut. Eine direkte Messung der Magnetfeldverteilung erfordert zusätzliche Messzeit, die man vorzugsweise in eine höhere Anzahl von Mittelungen zur SNR-Verbesserung investieren sollte.


[Seite 155↓]

3.3.5.2  Studienergebnisse

3.3.5.2.1 Darstellung des intrazerebralen Blutflusses und der Kollateralisierung

Die Darstellung der Kollateralisierung gelang mit der DSLA zuverlässig. Der qualitative Bildeindruck, insbesondere des Gefäßkontrastes und der Strömungsgeschwindigkeit vermitteln bereits einen Eindruck von der Blutflussrate im jeweiligen Gefäß. Die Mittelung aller Bilder der DSLA-Serie ergibt ein Angiogramm, das mit der MIP-Rekonstruktion einer TOF-MRA in dieser Projektionsrichtung vergleichbar ist. Am besten lässt sich die Richtung und Stärke des Blutflusses in den Arteriae communicantes posteriores beurteilen. Die Flussrichtung in den Arteriae cerebri anteriores und der Cross-Flow über die Arteriae communicantes anteriores ist schwerer einzuschätzen Diese Gefäße werden innerhalb von sehr kurzer Zeit gefüllt. Bei einer Zeitauflösung von 40 ms war etwa bei einem Viertel der Patienten zu beobachten, dass die Arteria communicans anterior von einem Bild zum nächsten gefüllt war, so dass die Flussrichtung nicht bestimmt werden konnte. Beim Beispielpatienten in Abbildung 76 ist die rechte Arteria communicans anterior überhaupt nicht zu sehen, obwohl sie in der gemessenen Schicht lag und in einer nahezu identisch positionierten TOF-MRA noch erkennbar war. Bei anderen Patienten war dagegen vorhandener Cross-Flow darstellbar. Um die Flussrichtungen und die Versorgungsgebiete aller Gefäße richtig abzubilden, müsste analog zur DSA z.B. eine einzelne Carotis markiert werden. Dies benötigt jedoch zusätzliche Messzeit. Bei den Untersuchungen waren die dazu notwendigen Sequenzen auch noch nicht entwickelt. Bei einem Patienten konnte Blutfluss über Gefäße beobachtet werden, die an der Bifurkation der Arteria cerebri media einmündeten.

3.3.5.2.2 Einseitige Carotis-Stenosen

Der verminderte Blutfluss im verengten Gefäß führt zu einer Verzögerung der Ankunftszeit des markierten Blutbolus´ auf der jeweiligen Seite. Wie die Messungen gezeigt haben, steigen die Verzögerungszeiten sowohl im Siphon als auch in der Media erst ab einem Stenosegrad von 85 Prozent merklich an. Wünschenswert wäre jedoch eine Unterscheidung, ob der Stenosegrad mehr oder weniger als 70 Prozent beträgt. Oberhalb dieses Stenosegrades profitieren Patienten von einer Operation, egal ob die Stenose sympto­ma­tisch ist oder nicht. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob ein verändertes Messprotokoll zu einer höheren Spezifität führen kann. Die zeitliche Auflösung kann noch weiter verbessert werden, ebenso ist eine Verbreiterung des Inversionsbereiches der FAIR-Markierung möglich. Dadurch würden sich die Transitzeiten aus dem markierten Bereich in die Messschicht weiter verlängern und in gleichem Maße auch die Zeitdifferenzen.

Sowohl die Differenz der Ankunftszeiten in den A. cerebri mediae als auch in der Carotis selbst, gemessen auf Höhe des Siphons, steigen signifikant mit dem Grad des Gefäßverschlusses. Dabei zeigt die Korrelation der Messung im Siphon eine größere Signifikanz als die Messung in [Seite 156↓]der A. cerebri media (p=0,008 zu p=0,010). Der Grund dafür ist wahrscheinlich die Kompensation der verminderten Durchblutung, hauptsächlich über den Circulus arteriosus cerebri. Die Kollateralisierung ist bei den Patienten unterschiedlich ausgeprägt. Beim Patienten in Abbildung 78 zeigte sich zum Beispiel ein kräftiger Blutfluss vom hinteren ins vordere Strombahngebiet über die rechte Arteria communicans posterior, etwas schwächer war der Cross-Flow von der linken zur rechten Seite. Trotz 95-prozentiger Lumeneinengung der rechten Carotis waren keine Anzeichen einer Ischämie festzustellen. Die gute Kollateralisierung bewirkte eine vergleichsweise geringe Verzögerungszeit in der Media von 80 ms, während andere Patienten mit 90 oder 95-prozentiger Stenosierung um die 300 ms Zeitdifferenz aufwiesen. Die Messung auf Höhe des Siphons ist weitgehend unbeeinflusst von der Kollateralisierung und lässt direkt auf den Stenosegrad schließen, wie auch die bessere Korrelation verdeutlicht. Somit wäre es möglich, den Unterschied der Ankunftszeitdifferenzen im Siphon und in der Media als Maß für die Stärke der Kollateralisierung zu verwenden. Damit lässt sich möglicherweise genauer beurteilen, welche Patienten von einer Operation oder Stentimplantation profitieren. Weitere Studie diesbezüglich müssen klären, ob die Grenze des Stenosegrades von 70 Prozent, ab der Patienten unabhängig von der Kollateralisierung von einer Intervention profitieren, besser definiert werden kann.

Die Spin-Labeling-Messung zur Bestimmung der durchschnittlichen Perfusion in den Hirnhemisphären ergab überraschenderweise, dass die Durchblutung der von der Stenose betroffenen Seite meist höher als die der anderen Seite war. Die Korrelation zwischen der Differenz der Blutflüsse und dem Stenosegrad lag aber unterhalb des Signifikanzniveaus (p<0,158). Dieses Ergebnis ist als systematischer Messfehler einzuschätzen, der durch den großen Unterschied der Transitzeiten beider Seiten erklärt werden kann:

Die Quantifizierung des Blutflusses nach den Gleichungen (4.2) und (4.3) geht davon aus, dass der zeitabhängige Korrekturfaktor q(t), der die Unterschiede der longitudinalen Relaxationszeiten von Blut und Gewebe sowie den Abtransport der Markierung durch den Blutfluss berücksichtigt, für alle Gewebe den gleichen Wert hat. In der Tat ist dies im Normalfall richtig, da eine größere Transitzeit meist auch mit einem geringeren Blutfluss einhergeht. Dadurch liegt der Faktor q(t) zum Beispiel für weiße und graue Hirnsubstanz gleichermaßen bei etwa 0,85 für die von uns gewählten Inversionszeiten. Diese Situation ändert sich, wenn sich die Blutflüsse nur wenig unterscheiden, die Transitzeiten aber stark. In diesem Fall kann der Faktor q(t) nicht mehr für alle Gewebe im Gehirn auf den gleichen konstanten Wert gesetzt werden. Die folgende Abbildung zeigt die Simulation von q(t) sowie des resultierenden Spin-Labeling-Perfusionssignals für zwei ähnliche Gewebetypen mit nahezu gleicher Perfusion aber stark unterschiedlichen Transitzeiten.


[Seite 157↓]

Abbildung 85: Simulation von q(t) und messbarem Spin-Labeling Perfusionssignal für zwei Voxel mit einem lokalen Blutfluss von 150 bzw. 140 ml/100g*min, Transitzeiten von 0,4 und 0,8 Sekunden und einer identischen T1-Zeit von 700ms bei einer Boluslänge von 0,6 Sekunden. Die Korrekturfaktoren unterscheiden sich um ca. 25%, so dass trotz geringeren Blutflusses im Gewebe 2 ein höheres Spin-Labeling Perfusionssignal gemessen wird.

Die kürzere Transitzeit hat dabei drei Effekte:

  1. Nachdem das markierte Blut im Gewebe angekommen ist, zerfällt die Markierung mit der lokalen T1-Relaxationszeit, die geringer als die des Blutes ist. Je länger die Transitzeit ist, umso später setzt der beschleunigte Zerfall ein und umso mehr Markierungssignal bleibt erhalten.
  2. Der Blutfluss transportiert nicht nur die Markierung in den Voxel hinein, sondern einen Teil auch wieder heraus. Je mehr und je früher markiertes Blut im Voxel angekommen ist und sich dort mit den Gewebespins gemischt hat, umso größer ist auch die abtransportierte Menge. (a) und (b) sind im Korrekturfaktor q(t) berücksichtigt.
  3. Bei der Quantifizierung muss berücksichtigt werden, wo sich das markierte Blut zum Zeitpunkt der Bildaufnahme befindet: im Gewebe oder in den Gefäßen im Voxel. So können zwei Voxel die gleiche Menge markierter Blutspins enthalten, was [Seite 158↓]gleichbedeutend mit einem identischen Blutfluss ist. Befinden sich diese Spins im ersten Voxel im Gewebe, im zweiten aber noch in den Kapillaren, so wird aufgrund der unterschiedlichen T2 *-Zeiten von Gewebe und Blut ein unterschiedliches Differenzsignal gemessen. Wenn der Anteil E der markierten Blutspins zum Zeitpunkt der Bildgebung in das Gewebe übergetreten ist, misst man ein geringeres Spin-Labeling Signal, das um den Faktor (8.1) niedriger ist (vergl. auch 4.2.3.1.1). Je kürzer die Transitzeit ist, umso größer ist der Anteil E der Spins im Gewebe. Als Höchstfehler ergibt sich dabei 20%, wenn T2*(Blut)=100ms, T2*(Gewebe)=55ms und TE=30ms angenommen werden.

Um die entstehenden Fehler zu korrigieren, muss die Spin-Labeling Messung abgeändert werden:

3.3.5.2.3 AVM-Darstellung

Bei der Bildgebung arteriovenöser Malformationen war die dynamische Spin-Labeling-Angiographie extrem vorteilhaft bei der Unterscheidung von zuführenden Gefäßen und drainierenden Venen, sowie bei der Kontrastierung des Nidus selbst. Die endliche zeitliche Länge des markierten Blutbolus, die immer gegeben ist, wenn die Sende- und Empfangskopfspule zur Markierung verwendet wird, sorgt dafür, dass in den späten Phasen der DSLA die Arterien nicht mehr mit markiertem Blut gefüllt sind. Dadurch werden der Nidus und der venöse Abfluss besser sichtbar.

Bei AVM-Patienten lässt sich auch die dreidimensionale dynamische Spin-Labeling Angiographie sinnvoll einsetzten. Bei 4 Patienten wurde eine 3D-DSLA gemessen, allerdings aus Zeitgründen mit der 3D-EPI Akquisition. Hier zeigten sich die gleichen Einschränkungen von EPI wie im zweidimensionalen Fall, die Bildqualität ist unbefriedigend. Die zeitliche Auflösung der EPI-Sequenzen von ca. 90 ms ist bei der Untersuchung von AVM nicht von [Seite 159↓]Nachteil, da eine Zeitauflösung von 200ms ausreichend ist. Die Messzeit der 3D-FLASH-Sequenzen ist wiederum zu lang, um in der klinischen Routine einsetzbar zu sein. Daher bleiben als einzig praktikable Lösung Sequenzen mit 3D-Spiral-Datenakquisition, die im Moment in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum entwickelt werden und noch nicht einsatzbereit sind.

3.3.5.3 Vergleich der Angiographiemethoden

Die DSLA ist kein Ersatz für die sonst verwendeten Angiographiemethoden, vielmehr eine Ergänzung. Prinzipiell handelt es sich bei der DSLA um eine zeitaufgelöste MR-Einstromangiographie. Daher haben TOF-MRA und DSLA auch ähnliche Probleme, zum Beispiel die unterschiedliche Sichtbarkeit der Gefäße je nach Blutflussgeschwindigkeit, Schichtdicke und Orientierung des Gefäßes zur Schicht. Im Gegensatz zur Phasenkontrast-Angiographie erlaubt der Amplitudenkontrast der DSLA keine direkte Blutgeschwindigkeitsmessung. Die hohe Zeitauflösung macht jedoch die genaue Bestimmung der Ankunftszeiten möglich.

Abgesehen von der unterschiedlichen Bewegungsempfindlichkeit der Methoden hat jede der Techniken Stärken und Schwächen:

Bei der Darstellung der Kollateralisierung zeigten sich in einigen Fällen Diskrepanzen zwischen den Messergebnissen von DSA und DSLA. Bei Patient 2 (Abbildung 76) zeigt die DSA einen Cross-Flow von der linken auf die rechte Seite über die Arteriae communicantes anteriores. In der DSLA ist dagegen überhaupt kein Blutfluss in der rechten Arteria communicans anterior nachweisbar. Eine Erklärungsmöglichkeit ist, dass die DSA nicht die physiologischen Flussbedingungen abbildet. Die Injektion des Kontrastmittels geschieht mit erhöhtem Druck und kann die Hämodynamik verändern. Dieser Aspekt wurde in der vorliegenden Arbeit nicht näher untersucht, die DSLA hat diesbezüglich eine Reihe bisher ungenutzter Möglichkeiten. So kann durch eine veränderte Positionierung der Markierungspulse und zusätzliche Sättigungspulse gezielt Blut in einzelnen Gefäßen markiert werden – analog zur DSA. Die Messung stellt dann die physiologischen Flussbedingungen dar, wenn auch im Liegen. Die ersten Versuche mit diesen Sequenzen zeigten noch eine Reihe von Bildartefakten, die durch die Optimierung der Inversions- und Sättigungspulse eliminiert werden können. Dann sind DSA und DSLA direkt vergleichbar. Weitere Studien und Vergleiche mit der TOF-MRA und PCA müssen klären, ob wirklich Unterschiede zwischen den Verfahren bestehen.

Beim Vergleich zwischen DSLA und der MR-Phasenkontrastangiographie zeigen sich eine Reihe von Gemeinsamkeiten. Mit beiden Messmethoden kann die Flussrichtung in den Gefäßen bestimmt werden, bei der PCA auch in allen drei Raumrichtungen. Durch die gleichzeitige Messung von mittlerer Flussgeschwindigkeit und Gefäßquerschnitt kann mit der PCA die durchschnittliche Blutflussrate in großen Gefäßen quantifiziert werden. Dies ist prinzipiell auch mit der DSLA möglich, da die transportierte Blutmagnetisierung proportional zur [Seite 161↓]Flussrate ist. Die einzige Bedingung für eine Quantifizierung der Spin-Labeling Messung ist, dass das Blut in die gemessene Schicht nur hinein-, nicht jedoch wieder herausfließt. Bei jeder DSLA mit geeigneter Schichtpositionierung lässt sich ein Zeitbereich finden, in dem dies sicher der Fall ist. Auch hier sind weitere Studien notwendig, um die Äquivalenz der Messmethoden zu untersuchen.

Fazit


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
04.05.2005