Der Organismus hält bei der Regulation des Immunsystems eine ständige Balance zwischen Immunodefizienz und Autoimmunität. Dabei unterliegt die Aktivierung der adaptiven Immunantwort einer strengen Überwachung durch Antigen-sensitive T-Zellen. Diese sind in der Lage, auf vergleichsweise schwache Stimuli zu reagieren, da die intrazellulären Transduktionskaskaden das ursprüngliche Signal um ein Vielfaches verstärken. Allerdings besteht durch unkontrollierte Signalverstärkung bei anhaltender Stimulation auch die Gefahr einer Überreaktion. Die Grundlage einer funktionierenden Immunantwort ist daher ein vielschichtig reguliertes Zusammenspiel aus Signalen, die zur Auslösung, Verstärkung oder Dämpfung der T-Zell Antwort beitragen.

Eine Vielzahl von Genen, die das Schicksal von T-Zellen bestimmen, steht unter der Kontrolle von NF-κB. Auf molekularer Ebene ist der IKK-Komplex die zentrale Schaltstelle der
NF-κB-Signalkaskade, dessen Aktivität in T-Zellen von den Signalproteinen Carma1, Bcl10 und Malt1 gesteuert wird. Die Untersuchungen in dieser Arbeit belegen, dass es nach der Aktivierung von T-Zellen zur Bildung eines Carma1/Bcl10/Malt1 (CBM)-Komplexes kommt. Überraschenderweise ist die Bildung dieses Komplexes abhängig von IKKβ, einer der katalytischen Untereinheiten des IKK-Komplexes, die zuvor ausschließlich mit CBM-nachgelagerten Effektorfunktionen in Zusammenhang stand. Weiterführende Untersuchungen decken neben der essentiellen Funktion von IKKβ bei der Bildung des CBM-Komlexes eine negativ-regulatorische Funktion bei der Steuerung der CBM-Komplexaktivität durch Phosphorylierung von Bcl10 auf. Interaktionsstudien zeigen, dass IKKβ-vermittelte Bcl10-Phosphorylierung die Bcl10-Carma1-Affinität zwar verstärkt, die Bcl10-Malt1-Interaktion aber substanziell schwächt. Da die Phosphorylierung von Bcl10 in primären T-Zellen zu einer Dämpfung der Stimulus-induzierten Zytokinproduktion führt, könnte die IKKβ-gesteuerte Modulation CBM-interner Proteinaffinitäten als Erklärung für verminderte Effizienz bei der Signaltransduktion dienen.

Im Zuge anhaltender T-Zell Stimulation treten Prozesse in Erscheinung, die verstärkt zur transienten Natur der Antigenrezeptor-induzierten NF-κB-Aktivierung beitragen. Die Analysen zeigen, dass persistente Stimulation von T-Zellen die Ubiquitinierung und Degradation von Bcl10 induziert. Dadurch wird ein essentieller Regulator der Signalkaskade abgebaut und konstitutive NF-κB-Aktivierung verhindert. Pharmakologische und immunhistochemische Untersuchungen decken auf, dass Bcl10 über den lysosomalen Abbauweg degradiert wird, wobei die HECT E3-Ligasen Itch und Nedd4 für die Ubiquitinierung des Proteins verantwortlich sind. Auch die MAP-Kinase Jnk hat einen destabilisierenden Einfluss auf Bcl10, wodurch negativ-regulatorische Mechanismen zur Abschaltung der NF-κB-Aktivität zusätzlich unterstützt werden.

Zusammengefasst tragen die präsentierten Ergebnisse maßgeblich zum Verständnis spezifischer Regulationsmechanismen bei, die an der Modulierung der T-Zell Antwort beteiligt sind. Im Rahmen dieser Arbeit wurden CBM/IKK-abhängige Mechanismen identifiziert, die eine aktivierende und reprimierende Funktion bei der Antigenrezeptor-gesteuerten NF-κB-Induktion haben. Zusätzlich modifizieren die Beobachtungen das gängige Modell Antigenrezeptor-gesteuerter Signalübertragung in T-Zellen, da IKKβ auf duale Weise die Aktivität des CBM-Komplexes reguliert, obwohl der Kinase bis jetzt eine CBM-nachgelagerte Funktion in der Antigenrezeptor-induzierten NF-κB-Signalkaskade zugeschrieben wurde. Es besteht daher Grund zur Annahme, dass in aktivierten T-Zellen ein vielfältig positiv und negativ regulierter Multikomponentenkomplexes gebildet wird, der die CBM- und IKK-Subkomplexe beinhaltet und eine nicht-hierarchische Signalübertragung unterstützt.