Weichert, Wilko : Fokal segmentale Glomerulosklerose und juxtaglomerulärer Apparat der hypertensiven “fawn-hooded“ Ratte

49

Kapitel 5. Diskussion

5.1 Morphologische Schäden

5.1.1 Arteriolopathie

Die in dieser Studie beschriebenen lichtmikroskopischen und ultrastrukturellen morphologischen Veränderungen im Bereich des Gefäßbettes von FHH16 entsprechen einer moderaten, hypertensiven Arteriolopathie [Olson et al. 1998, Schoen und Cotran 1999]. Hierzu zählt die ausgeprägte Mediahypertrophie, die vor allem im Bereich der Arteriolen sowohl prä- als auch postglomerulär nachweisbar war, die aber ebenfalls, wenn auch in geringerer Ausprägung, in den größeren renalen Arterien vorlag. Zusätzliche myozytäre Degenerationszeichen mit hyalinen Einlagerungen und subendotheliale Schlitzbildungen vervollständigen das Bild der „typischen“ hypertensiven Gefäßveränderungen. Nur sehr vereinzelt nachweisbar waren Veränderungen im Sinne einer klassischen, zwiebelschalartigen, hyperplastischen Arteriolopathie. Ältere morphologische Untersuchungen an FH-Ratten berichteten über ähnliche vaskuläre Veränderungen, die allerdings erst in einem späteren Lebensalter der FH-Ratte auftraten [Kuijpers und Gruys 1984, Kuijpers und De Jong 1987]. Grund für die frühere Entwicklung von Schädigungszeichen in dieser Studie mag ein im Vergleich zu den oben angeführten Studien höherer Bluddruck des in dieser Arbeit untersuchten Tierkollektivs sein. FHH8-Ratten wiesen keinerlei ultrastrukturelle und lichtmikroskopische vaskuläre Schädigungszeichen auf, was den Rückschluß erlaubt, dass erste vaskuläre Veränderungen bei der FHH-Ratte zwischen der 8. und der 16. Lebenswoche entstehen und sich mit zunehmendem Lebensalter, analog zu den vaskulären Veränderungen von FH-Ratten, aller Wahrscheinlichkeit nach bis hin zur malignen Nephrosklerose entwickeln [Kuijpers und De Jong 1987]. Ob die Gefäßveränderungen, die in Relation zur eher moderaten Blutdruckerhöhung auffällig früh entstehen, lediglich auf den erhöhten systemischen Druck oder eventuell zusätzlich auf eine angeborene konstitutionelle Schwäche der Gefäße von FHH-Ratten zurückzuführen ist, bleibt zu untersuchen. Denkbar ist diese Möglichkeit insofern, als dass auf funktioneller Ebene Alterationen der myogenen Antwort auf unterschiedliche renale Perfusionsdrücke bekannt sind [van Dokkum et al. 1999]. Auch die Möglichkeit, dass die vorhandene Arteriolopathie im Bereich der afferenten Arteriole in Zusammenhang steht mit den Störungen der glomerulären Hämodynamik von FHH-Ratten, bleibt zu klären. Dagegen spricht allerdings die Tatsache, dass auch schon sehr junge FHH-Ratten einen glomerulären Hypertonus aufweisen [Simons et al. 1993], aber keinerlei Schädigungszeichen im Sinne einer Arteriolopathie zeigen, wie in dieser Arbeit gezeigt werden konnte. Ein zusätzlich zur funktionellen Grundstörung vorhandener modulierender Effekt der sich zunehmend entwickelnden Gefäßschäden auf die Regulation des Tonus der afferenten Arteriole scheint aber möglich.

5.1.2 Fokal segmentale Glomerulosklerose

Die in dieser Studie gewonnenen Erkentnisse über die qualitative Entwicklung der fokal segmentalen Veränderungen in den Glomerula der FHH-Ratte decken sich im wesentlichen mit den von anderen Autoren gewonnenen Erkenntnissen [Kriz et al 1996,1998,1999]. Die Entwicklung der FSGS setzte bei den in dieser Studie untersuchten Ratten zwischen der 8. und der 16. Lebenswoche ein. Im Gegensatz zu Untersuchungen an jungen FH-Ratten fanden sich bei FHH8-Ratten keine klar objektivierbaren morphologischen Veränderungen im Bereich der Glomerula. Die Beobachtung, dass die bei FHH16-Ratten vorliegenden glomerulären Schädigungen intra- und interindividuell sehr unterschiedlich starke Ausprägung zeigten, betont den Aspekt, dass das Vorliegen von funktionellen Dysregulationen am Glomerulum im Einzelfall zu sehr verschiedenen pathomorphologischen Veränderungen führen kann. Ob dies mit Variationen des PGC der betroffenen Glomerula oder mit einer genetisch determinierten stärkeren Anfälligkeit einzelner Tiere /Glomerula für FSGS zusammenhängt, ist unklar. Eine starke genetische Komponente scheint wahrscheinlich [Brown et al. 1996, 1998]. Eine Präferenz einzelner Regionen (juxtamedullär vs. subkortikal) für die Entwicklung von glomerulären Schädigungen ließ sich wie auch schon in anderen Studien an FH-Ratten [Kuijpers und Gruys 1984, Kuijpers und De Jong 1987] nicht nachweisen. Die starke Variationsbreite der


50

sklerotischen Veränderungen ließ es zu, dass in einzelnen Tieren die komplette pathomorphologische Sequenz der FSGS verfolgt werden konnte. Die von Kriz und Koautoren in einer Vielzahl von Studien sowohl an FHH-Ratten als auch an anderen Rattenstämmen und menschlichen Nieren beobachteten einzelnen Stadien der FSGS (siehe Kapitel 1.3.7) decken sich exakt mit den hier beschriebenen Veränderungen. So fanden sich völlig intakte Glomerula, sehr gering geschädigte Glomerula mit lediglich leichter Dilatation des Primärastes der afferenten Arteriole neben Glomerula mit typischer segmentaler Sklerose und komplett sklerotisch-fibrotisch umgebaute Glomerula in unmittelbarer Nachbarschaft zueinander. Insbesondere die von Kriz geäußerte Vermutung, dass die interstitielle, peritubuläre Fibrose bei der FSGS zu einem nicht unerheblichen Teil auf eine Ausdehnung des paraglomerulären „falschen“ Filtrationsraumes entlang der Basalmembran des proximalen Tubulus zurückzuführen ist [Kriz et al 1998, 1999], ließ sich pathomorphologisch an den in dieser Studie untersuchten FHH-Ratten bestätigen. Im Vergleich zu älteren Arbeiten [Kuijpers und De Jong 1987, Verseput et al. 1997, 1998, Kriz et al 1998, Van Dokkum et al. 1998] zeigten die Nieren der in dieser Studie untersuchten FHH16-Ratten sehr ausgeprägte Veränderungen und einen hohen Sklerosescore. Ob die im Vergleich zu Voruntersuchungen in dieser Studie beobachtete verstärkt und verfrüht auftretende Schädigung auf den interindividuell starken Schwankungen bei der Schädigungsentwicklung der Einzeltiere oder auf einer Tendenz zur akzelerierten Entwicklung von FSGS durch fortgesetzte Inzucht der FHH-Ratten beruht, ist nur durch Folgeuntersuchungen zu klären. Allerdings sei auch angemerkt, dass die korrekte Erhebung des Anteiles segmental sklerotischer Glomerula methodisch extrem aufwendig ist und das Anfertigen multipler Serienschnitte verlangt, da bei glomerulären Anschnitten naturgemäß eine Sklerosierung, die nicht in der Ebene des Schnittes liegt, verfehlt wird. So ist unter Bezug auf Studien, die die in einem Anschnitt vorliegenden Sklerosierungen mit der Gesamtzahl tatsächlich sklerotischer Glomerula vergleichen [z.B. Remuzzi et al. 1990], von insgesamt deutlich höheren Skleroseraten auszugehen. Die von uns erhobenen Werte liegen im oberen Bereich der allerdings ebenfalls starken Schwankungen unterworfenen Ergebnisse anderer Autoren [Kuijpers und De Jong 1987, Verseput et al. 1997, 1998, Kriz et al. 1998, van Dokkum et al. 1998], was neben den oben genannten möglichen Gründen in erster Linie auf uneinheitliche Bewertungsscores zurückzuführen sein dürfte.

5.1.3 Matrixexpression

Einen weiteren Hinweis für die Vergleichbarkeit von menschlicher FSGS und der FSGS der FHH-Ratte erbrachte die Untersuchung der Veränderungen von Expression und Ablagerung von Matrixkomponenten bei FHH-Ratten mit manifester FSGS. Analog zu Studien, die zur humanen FSGS durchgeführt wurden [Büyükbabani et al. 1994, Cai et al. 1996], ließ sich auch bei der FHH-Ratte nachweisen, dass eine überschießende Synthese und Ablagerung von Kollagen IV in den Sklerosezonen geschädigter Glomerula vorliegt. Bei stärker geschädigten Nephronen erfolgte schließlich auch eine verstärkte Expression von Kollagen IV-mRNA im Epithel des proximalen Tubulus und subepitheliale Einlagerungen von Kollagen IV. Ebenfalls analog zu den erwähnten entsprechenden Untersuchungen an humanen Nieren fand sich keine verstärkte Synthese von Kollagen I, so dass geschlossen werden kann, dass die Induktion der Synthese von Kollagen IV, nicht aber die Synthese von Kollagen I bei der FHH-Ratte als wichtiger Schritt auf dem Weg zur globalen Sklerosierung des Glomerulum angesehen werden kann. Wie es schließlich zu dieser Induktion kommt, ist noch unklar. Denkbar wäre eine durch Druckbelastung/Zugbelastung ausgelöste Veränderung des Expressionsmusters von Matrixproteinen in parietalen Epithelzellen und Mesangiumzellen, ein Mechanismus, für den es Hinweise aus Experimenten an Zellkulturen und aus ultrastrukturellen Studien zum Ablagerungsmuster von Kollagenen gibt [Cai et al. 1996, Mertens et al. 1998, Riser et al. 1999]. Ebenfalls möglich wäre eine Induktion der Kollagen IV-Synthese durch vermehrte Expression von TGFß bzw. dessen Rezeptoren. Hinweise hierfür ergaben sich aus Studien, die nachweisen konnten, dass bei einigen Formen der FSGS eine erhöhte Expression von TGFß/TGFß-Rezeptoren vorlag [Yamamoto et al. 1993, 1996, 1998]. Ebenfalls nachweisen ließ sich eine erhöhte Expression von PDGF in den Glomerula von FSGS-Patienten [Stein-Oakley et al. 1997], PDGF wiederum kann via TGFß die Kollagensynthese regulieren. Die Expression von TGFß wird durch Angiotensin II induziert [zur Übersicht Wolf 1998]. Diese interessante Beobachtung legt die Vermutung nahe, dass auch bei der FHH-Ratte die Dysregulation des RAS neben den hämodynamischen Auswirkungen zusätzlich über verstärkte Matrixsynthese und Matrixablagerung verstärkend auf die Entwicklung der Sklerose wirkt. Die in unserem Labor durchgeführten Untersuchungen zur Expression von TGFß und PDGF in und um sklerotische Areale der FHH-Ratte


51

erbrachten mit der nichtradioaktiven In situ-Hybridisierung allerdings noch keine eindeutigen Ergebnisse, so dass weitere Untersuchungen wünschenswert erscheinen.

5.2 Hypertonus

Die in dieser Arbeit nachgewiesene deutliche Erhöhung von Renin mRNA und Reninproteinexpression im Bereich der afferenten Arteriole von FHH-Ratten im Vergleich zu FHL-Ratten läßt die Vermutung zu, dass, obwohl die Plasmareninwerte nicht bestimmt wurden, bei den von uns untersuchten FHH-Ratten die Aktivierung des RAS eine entscheidende Rolle bei der Entstehung des systemischen Bluthochdrucks spielt. Diese Erkentnis steht im Einklang mit Versuchsergebnissen von Jung und Koautoren [1993], die in ähnlichen Altersgruppen von FHH-Ratten signifikante Erhöhungen des Plasmareninspiegels und intrarenalen Renin mRNA-Level nachweisen konnten. Die betreffs des Plasmareninspiegels konträren Ergebnisse anderer Gruppen [Magro und Rudofsky 1982, Kuijpers und De Jong 1987] könnten eventuell darauf zurückzuführen sein, dass die verwendeten Ratten zwar als Ahnen der FHH-Ratte zu betrachten sind, sich aber sowohl physiologisch als auch genetisch in einigen Aspekten von der FHH-Ratte unterscheiden [Provoost et al. 1998]. Die Effektivität von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorantagonisten bei der Kontrolle des Hypertonus der FHH-Ratte kann als weiterer indirekter Hinweis auf eine zentrale Rolle des RAS bei der Entstehung des Hypertonus gewertet werden [Magro et al. 1986, Westenend et al. 1990, Verseput et al. 1998, 2000]. Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass das RAS bei der FHH-Ratte scheinbar primär aktiviert vorliegt, im Gegensatz zu den Gegebenheiten in einer Vielzahl experimenteller Ansätze ( z.B. im Goldblattmodell, bei Salzbeladung, unter Behandlung mit ACE-Hemmern), in denen die Aktivierung des RAS durch Schaffung von experimentellen Bedingungen „artifiziell“ erzeugt werden muß. Eine sekundäre Aktivierung des RAS auf dem Boden der FSGS bei FHH-Ratten scheint nahezu ausgeschlossen, da in dieser Studie nachgewiesen werden konnte, dass die Erhöhung von Renin-mRNA und Protein bei der FHH-Ratte schon in einem Alter vorlag, in dem noch keinerlei renale Schädigungszeichen anzutreffen waren.

5.3 Glomeruläre Hämodynamik der FHH-Ratte

Es besteht weitgehend Konsens unter den an FHH-Ratten arbeitenden Forschungsgruppen, dass die Störung der glomerulären Hämodynamik Grundlage und Motor der Entwicklung der FSGS der FHH-Ratte bildet [Simons et al. 1993, Provoost 1995, Verseput et al. 1998, Kriz et al. 1998]. Der im Vergleich zu FHL-Ratten und zu anderen Rattenstämmen deutlich erniedrigte Tonus der afferenten Arteriole, bei gleichzeitiger Erhöhung des Tonus der efferenten Arteriole [Simons et al. 1993, Verseput et al 1998], läßt im Kapillarbett des Glomerulum Drücke entstehen, die die architektonischen Gegebenheiten überfordern [Kriz et al. 1998], sobald der systemische Blutdruck nur gering über Normaldruck erhöht vorliegt. Entscheidender Punkt scheint hier vor allem ein Regulationsdefizit im Bereich von afferenter und efferenter Arteriole zu sein [Simons et al. 1993, Verseput et al. 1998]. So entwickeln beispielsweise SHR-Ratten mit systemischen Blutdruckwerten, die weit über den Druckwerten von FHH-Ratten liegen, deutlich langsamer glomeruläre Schädigungen, was darauf zurückgeführt wird, dass die Autoregulation und der TGF im Bereich der afferenten Arteriole der SHR-Ratte bei den anliegenden erhöhten renalen Perfusionsdrücken zu einer massiven Kontraktion im präglomerulären Gefäßbett führt und damit die im Glomerulum anliegenden Drücke auf Normalniveau reduziert [Dworkin und Feiner 1986]. Wodurch allerdings diese bei der FHH-Ratte vorliegende hämodynamische Dysregulation bedingt ist, galt bisher weitestgehend als unbekannt. Die mögliche Ursache einer solchen Dysregulation könnte in einer Störung der autoregulativ gesteuerten Kontraktion der präglomerulären Nierenarteriolen auf gesteigerte renale Perfusionsdrücke liegen. Und tatsächlich gibt es Hinweise auf das Vorliegen einer solchen Störung bei der FHH-Ratte [van Dokkum et al. 1999], allerdings darf bezweifelt werden, dass diese Störung, deren Ausprägung auch noch nicht ausreichend untersucht ist, das einzige pathogenetische Prinzip bei der FHH-Ratte darstellt. Vielmehr liegt die Annahme nahe, dass zusätzlich auch Störungen im Bereich des TGF der FHH-Ratte vorhanden sein könnten. Zwar fanden Verseput und Koautoren [1998], dass verglichen mit Kontrollratten die FHH-Ratten über eine normale TGF-Reaktivität verfügen, allerdings sind in diesem Zusammenhang zwei entscheidende Aspekte zu beachten. Zum einen ist der „operating point“, um den herum der TGF bei FHH-Ratten reguliert wird, deutlich nach rechts hin zu einem höheren


52

mittleren Perfusionsdruck veschoben und zum anderen ist eine „normale“ Regulation bei den Perfusionsdrücken, die am Glomerulum der FHH-Ratte anliegen, als im Verhältnis nicht ausreichend zu betrachten. Der Nachweis einer Erhöhung der COX-2 und NOS1 Expression in dieser Studie kann als mögliche Ursache dieser Dysregulationen in Betracht gezogen werden. Neben der in dieser Arbeit nachgewiesenen erhöhten Expression von COX-2 konnte auch gezeigt werden, dass die Konzentrationen von Prostaglandinen (unter anderem von Prostaglandin E2) im Urin von FH-Ratten verglichen mit Kontrolltieren erhöht sind [de Keijzer et al. 1992]. Es ist bekannt, dass sowohl die von der COX-2 gebildeten Prostaglandine als auch durch NOS1 gebildetes NO in der Lage sind die TGF-vermittelte Kontraktion der afferenten Arteriole abzuschwächen [Ichihara et al. 1998, 1999, Welch et al. 1999], wobei die Möglichkeit besteht, dass dieser Mechanismus im Falle des NO ebenfalls über die COX-2 vermittelt wird [Ichihara et al. 1998]. Des weiteren belegen Studien, dass NO in der Lage ist den „operating-point“ des TGF nach rechts zu verschieben [Übersicht in Wilcox 1998, Welch et al. 1999]. Aus diesen Informationen ist ersichtlich, dass eine Aktivierung beider Signalsysteme, wie wir sie in der hier vorliegenden Arbeit nachweisen konnten, für die Dysregulation des Tonus der afferenten Arteriole verantwortlich sein können und damit möglicherweise erheblichen Anteil an der Entstehung des glomerulären Hypertonus und konsequenterweise der FSGS der FHH-Ratte haben. Für den erhöhten Tonus im Bereich der efferenten Arteriole wiederum können NO und Prostaglandine keine Rolle spielen. Eine mögliche Erklärung für dieses Phänomen bietet die Beobachtung, dass Angiotensin II unter anderem als potenter Vasokonstriktor an der efferenten Arteriole wirkt [Arendshorst et al. 1999]. Bei einer starken Aktivierung des RAS, wie es im Fall der FHH-Ratte vorliegt, ist folglich auch von hohen lokalen und systemischen Angiotensin II-Spiegeln auszugehen, was eine Tonisierung der efferenten Arteriole begünstigt. Der ebenfalls konstringierende Effekt von Angiotensin II auf die afferente Arteriole wiederum wird bei der FHH-Ratte eventuell durch den antagonisierenden Effekt von NO und Prostaglandinen maskiert. Gestützt wird diese Vermutung durch eine Studie von Jung und Koautoren, die lokal zwar keine erhöhte Expression für Angiotensinogen und ACE-mRNA wohl aber für AT1-Rezeptor-mRNA in der Niere von FHH-Ratten nachweisen konnten [Jung et al. 1995].

5.4 Das RAS der FHH-Ratte

Auch die zweite Hauptfunktion des JGA, nämlich die Kontrolle von Reninsynthese und Sekretion, weist bei der FHH-Ratte Alterationen auf. So ließ sich in dieser Arbeit eine erhöhte Expression von Renin-mRNA und Protein nachweisen, mit ausgeprägter metaplastischer Transformation glattmuskulärer Muskelzellen der afferenten Arteriole zu granulierten Renin-synthetisierenden Zellen und damit einer absoluten Zunahme der Anzahl von Renin-synthetisierenden Zellen. Des weiteren zeigten die granulierten Zellen ultrastrukturell eine Anhäufung von Reningranula, die in dieser Form bei FHL-Ratten nicht beobachtet werden konnten. Insgesamt entspricht dieses Expressionsmuster den Befunden in anderen Tiermodellen mit massiv aktiviertem RAS [Bosse et al. 1995]. Da in einer Reihe dieser Modelle die MD-Expression von NO und Prostaglandinen für die Aktivierung des RAS verantwortlich gemacht wurde bzw. sich durch Hemmung der MD-assoziierten Enzyme NOS1 und COX-2 die Aktivierung verhindern ließ [Übersicht in Schnermann 1998], konzentrierten wir uns ebenfalls auf diese beiden Enzymsysteme. So konnten wir nachweisen, dass es bei der FHH-Ratte neben einem aktivierten RAS zu einer parallelen Erhöhung von NOS1 und COX-2-Expression kommt. Diese Befunde entsprechen den Befunden an Ratten unter Salzrestriktion und am Goldblattmodell für Hypertonus [Harris et al. 1994, 2000, Bosse et al. 1995, Schricker et al. 1996]. Die Vermutung, dass die Aktivierung des RAS bei der FHH-Ratte folglich auf eine Erhöhung der Synthese von NO und Prostaglandinen zurückzuführen ist, liegt nahe. NO wäre in der Lage, über eine Aktivierung der sGC, deren Anwesenheit im extraglomerulären und intraglomerulären Mesangium vor kurzem nachgewiesen wurde [Bachmann et al. 2000], die cGMP-Spiegel zu erhöhen, was wiederum in den granulierten Zellen zu einer Inhibition der cAMP-PDE3 führen könnte. Folglich käme es zu einer Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel und zu einer Stimulation von Reninsynthese und Sekretion [Übersicht in Kurtz und Wagner 1998]. Des weiteren wäre eine verstärkte NO-Bildung in der MD in der Lage, via Erhöhung der cGMP-Spiegel zu einer verstärkten Expression der MD-COX-2 zu führen [Cheng et al. 2000] und zusätzlich via aus NO gebildeten Peroxynitriden zu einer Aktivierung der COX-2 zu führen [Landino et al. 1996]. Die von der aktivierten COX-2 gebildeten Prostaglandine, am JGA vor allem Prostaglandin E2, könnten durch Interaktion mit dem EP2 oder EP4-Rezeptor [Breyer und Breyer 2000] zu einer Erhöhung der cAMP-Spiegel in den granulierten Zellen und folglich zu einer verstärkten Reninsynthese und Sekretion kommen. Passend zu dieser Theorie fand sich eine erhöhte


53

Ausscheidung von Prostaglandinen (vor allem Prostaglandin E2) im Urin von FH-Ratten [de Keijzer et al. 1992]. Es sei aber erwähnt, dass die hier vorgeschlagenen Zusammenhänge zwar durch eine Reihe von Versuchsergebnissen gestützt werden, die geschilderten Zusammenhänge können letztlich aber nicht als experimentell erwiesen angesehen werden. Hierzu wären weitere Studien an FHH-Ratten unter Verwendung von spezifischen Inhibitoren für NOS1, COX-2, sGC und EP-Rezeptorantagonisten notwendig.

5.5 Regulation von MD NOS1 und COX-2 bei der FHH-Ratte

Es bleibt allerdings die Frage, warum es bei der FHH-Ratte überhaupt zu einer Überexpression von NOS1 und COX-2 kommt. Für COX-2 ist eine Regulation via NO, gebildet durch die MD-NOS1, wahrscheinlich [Cheng et al. 2000, Harris et al. 2000]. Somit würde die beobachtete erhöhte NOS1-Expression eventuell auch für die Erhöhung der COX-2-Expression verantwortlich zeichnen. Warum allerdings die negative Feedbackkontrolle der COX-2 durch Angiotensin II [Cheng et al. 1999] bei der FHH-Ratte, die bei erhöhter PRA folglich auch erhöhte Angiotensin II-Spiegel aufweisen müsste, nicht greift, ist unbekannt. Dieser Aspekt verwundert umso mehr, als dass diese Kontrolle offensichtlich über AT1-Rezeptoren vermittelt wird, Jung und Koautoren [1995] aber statt einer vermuteten verminderten Expression des AT1-Rezeptors bei der FHH-Ratte eine Erhöhung der AT1-Rezeptor-mRNA am JGA nachweisen konnten. Allerdings gibt es Hinweise auf eine stimulierende Wirkung von Angiotensin II auf die NOS1 [Kurtz und Wagner 1998]. Dieser Effekt könnte demnach zu einer Stimulierung des NOS1-COX-2-Regelkreises führen, was zu einer Maskierung des hemmenden Effekts von Angiotensin II auf die Prostaglandinsynthese führen könnte. Einer Veränderung in der Expression von NKCC2, dem für den Salztransport an der MD entscheidenden Transporter, scheint bei der gestörten Regulation von COX-2 und NOS1 bei der FHH-Ratte keine entscheidende Rolle zuzukommen, da zum einen in der Literatur keinerlei Hinweise auf einen solchen Regulationsmechanismus vorliegen, zum anderen die in dieser Arbeit durchgeführte orientierende Untersuchung der Expression von NKCC2 keine Unterschiede bei FHH- und FHL-Ratten nachwies. Zum sicheren Ausschluß einer solchen Regulation wären allerdings weiterführende quantitative Analysen von NKCC2-mRNA und Proteinexpression an der MD von FHH-Ratten erforderlich.


54

5.6 Genetik

Entscheidende Bedeutung für die Entwicklung der FSGS scheint auch der Genetik der FHH-Ratte zuzukommen [Brown et al 1996, 1998]. Hierfür spricht, dass durch Transplantationen von FHH-Nieren in normotensive Ratten diese eine FSGS entwickeln, sobald ihr Blutdruck angehoben wird (Kouwenhoven et al. 1999). Eine Reihe von Genen sind identifiziert, die einen Einfluß auf Blutdruckerhöhung und renaler Schädigung bei der FHH-Ratte ausüben (siehe Kapitel 1.3.11). Wofür die entsprechenden Genbereiche kodieren, ist allerdings unbekannt. Eine Relation zu den beobachteten Veränderungen am juxtaglomerulären Apparat ist nicht bekannt. Die Genloci für Renin (Chromosom 13q13) und NOS1 (12q16) bei der Ratte sind bekannt und liegen nicht im Bereich der entsprechenden Rf und Bpfh Gene. Lediglich der Genlokus für COX-2 bei der Ratte, der vermutlich auf Chromosom 1 liegt, dessen genaue Lokalisation aber noch nicht bekannt ist, käme für eine genetische Dysregulation in Frage, da auch die entscheidenden Rf-1 und Rf-2 ebenso wie der Bpfh-1 Locus auf Chromosom 1 nachgewiesen wurden. Eine Verbindung erscheint aber unwahrscheinlich (persönliche Kommunikation mit Prof. Provoost). Ob und wie die Produkte der entsprechenden Gene eventuell in die Regulationsmechanismen am JGA der FHH-Ratte eingreifen, wird sich erst klären lassen, sobald bekannt ist, wofür diese Gene kodieren. Bei an FSGS erkrankten Menschen ließen sich keine Zusammenhänge mit Alterationen der zu den Loci Rf-1 und Rf-2 homologen Regionen im menschlichen Genom nachweisen [Yu et al. 1999].

5.7 Mögliche Zusammenhänge mit menschlicher FSGS

Die frappante Ähnlichkeit des histomorphologischen Entstehungsmechanismus der FSGS bei Menschen mit den an Tiermodellen (hierunter nicht zuletzt die FHH-Ratte) beschriebenen Mechanismen [Kriz et al 1998] legt nahe, dass auch im Hinblick auf die Pathophysiologie der Erkrankung mögliche Parallelen von Bedeutung sein könnten. Zu den primär auf Veränderungen der Hämodynamik beruhenden Formen menschlicher FSGS zählen beispielsweise die hypertensive FSGS und die mit Diabetes Mellitus assoziierte FSGS neben all jenen Formen der FSGS, die auf einem Verlust von funktionsfähigem renalen Parenchym beruhen. Bei diesen Formen, die einen nicht unerheblichen Anteil an der Gesamtzahl der FSGS-Erkrankungen stellen, sind Alterationen der glomerulären Hämodynamik beschrieben, die den in der FHH-Ratte beschriebenen Veränderungen gleichen. Aber auch bei den primär „idiopathischen“ Fällen spielen sekundäre Veränderungen der systemischen und glomerulären Hämodynamik eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung der deletären Auswirkungen auf die renale Architektur und Funktion [zur Übersicht D‘Agati 1994]. Die Ursachen dieser funktionellen Dysregulationen sind nicht bekannt. So läßt sich spekulieren, dass auch beim Menschen primäre oder sekundäre Dysregulationen im Bereich der NO-Prostaglandin-Renin-Achse möglicherweise zur Entwicklung des glomerulären Hypertonus beitragen. Für diese Theorie sprechen einige indirekte Hinweise. So zeigte sich, dass die Behandlung der FSGS mit ACE-Hemmern bei nahezu allen FSGS-Formen eine deutliche Prognosebesserung bewirkte [Übersicht in Korbet 1998]. Es konnte gezeigt werden, dass der positive Effekt einer solchen Behandlung nicht ausschließlich auf einer adäquaten systemischen Blutdruckkontrolle beruhte, da andere Antihypertensiva zwar eine vergleichbar gute Kontrolle des Blutdrucks bewirkten, sie aber dennoch den Verlauf der Erkrankung nur unzureichend aufzuhalten vermochten. Interessant ist auch die Tatsache, dass die einzige wirksame Behandlungsmöglichkeit der FSGS in dem Verabreichen von Glukokortikoiden besteht. Dieser Effekt wird mit dem entzündungshemmenden Effekt der Glukokortikoide erklärt. Es ist allerdings auch bekannt, dass Glukokortikoide potente Hemmer der COX darstellen. Insofern wäre es denkbar, dass die Verabreichung von Glukokortikoiden über eine Hemmung der MD-COX-2 sowohl die Reninsyntheserate drückt als auch zu einer effektiveren TGF-Kontrolle des Tonus der afferenten Arteriole beiträgt. Zur Erhellung dieser Fragen wären weiterführende Untersuchungen zum Expressionsmuster der entsprechenden Enzyme an menschlichen FSGS-Geweben wünschenswert.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Fri Mar 1 15:59:09 2002