Weichert, Wilko : Fokal segmentale Glomerulosklerose und juxtaglomerulärer Apparat der hypertensiven “fawn-hooded“ Ratte

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Kapitel 6. Zusammenfassung

Die fokal segmentale Glomerulosklerose ist eine der häufigsten Ursachen für adultes und kindliches terminales Nierenversagen weltweit. Die Äthiologie dieser Erkrankung gilt als weitestgehend unbekannt. Ein besonders gutes Tiermodell zum Studium vieler Aspekte der Pathogenese der Erkrankung stellt die hypertensive „fawn-hooded“ Ratte (FHH) dar, die schon in jungen Jahren eine ausgeprägte, teils genetisch bedingte, fokal segmentale Glomerulosklerose ausbildet. Ursächlich liegt der Erkrankung ein glomerulärer Hypertonus zugrunde. In dieser Arbeit wurde die Pathomorphologie der Erkrankung bei 8 und 16 Wochen alten männlichen hypertensiven FHH-Ratten untersucht und die Zusammensetzung der Matrix in den sklerotischen Läsionen näher charakterisiert. Weiterhin wurden parakrin und endokrin wirksame Steuerungsfaktoren am juxtaglomerulären Apparat, der eine entscheidende Rolle bei der Regulation der glomerulären Hämodynamik spielt, einer vergleichenden Analyse unterzogen, um mögliche Ursachen für den glomerulären Hypertonus zu ergründen. Als Kontrollen wurden genetisch verwandte fawn-hooded Ratten mit lediglich leicht erhöhtem Blutdruck (FHL) verwendet, die keine fokal-segmentale Glomerulosklerose entwickeln und keinen glomerulären Hypertonus aufweisen. Es zeigte sich, dass 16 Wochen alte FHH-Ratten eine manifeste Glomerulosklerose und eine moderate Arteriolopathie entwickelten, während 8 Wochen alte FHH-Ratten noch keinerlei renale Schädigung erkennen ließen. Analog zu Befunden bei humaner FSGS wurde nachgewiesen, dass die sklerotischen Läsionen der FHH-Ratte eine Überproduktion und Einlagerung von Kollagen IV, nicht aber von Kollagen I aufwiesen. Am juxtaglomerulären Apparat von FHH8- und FHH16-Ratten fand sich, verglichen mit FHL-Ratten eine parallele Überexpression von NOS1 und COX-2 in und um die Macula densa neben einer signifikant erhöhten Reninexpression in der afferenten Arteriole. Diese Beobachtung stützen funktionelle Befunde, die einen stimulierenden Einfluß von NO und Prostaglandinen, vor allem Prostaglandin E2, auf die Reninsynthese und Sekretion gezeigt haben. Es erscheint somit plausibel die vermehrte Synthese von NOS1 und COX-2 in der Macula densa der FHH-Ratte in funktionellem Zusammenhang sowohl mit der bei FHH-Ratten vorliegenden Dystonie im Bereich der präglomerulären Arteriolen als auch mit der gesteigerten Reninsynthese und Sekretion zu sehen. Die Frage, ob es sich bei der Stimulation von NOS1 und COX-2 um eine primär genetische Dysregulation handelt oder ob ein bisher noch unbekannter Trigger zu diesen Veränderungen führt, bleibt zunächst unbeantwortet. Da die Veränderungen am JGA aber vor dem Vorhandensein von pathomorphologischen Veränderungen auftreten, ist eine sekundäre, durch die arterioläre und glomeruläre Schädigung bedingte Genese der Veränderungen am JGA unwahrscheinlich. Die Frage, ob möglicherweise ähnliche Dysregulationen am JGA auch zur Pathogenese von Formen der humanen FSGS beitragen, bliebe zu klären.


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Fri Mar 1 15:59:09 2002