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2  Grundlegende Aspekte zur Brustkrebsdiagnostik

2.1 Brustkrebsinzidenz und Mortalität

Die hohe Bedeutung der Brustkrebsdiagnostik- und Therapie geht konform mit den extrem hohen Neuerkrankungs- und Sterberaten der vergangenen Jahre. Dies wird anhand der Ergebnisse einer Krebsuntersuchung aus dem Jahr 1997 deutlich, die bei einem Vergleich der prozentualen Anteile der häufigsten Krebsformen erkrankter Frauen eine geschätzte Inzidenz von 26,4% und eine Mortalität von 17,9% aufzeigt [ 3 ] . Trotz dieser hohen Werte konnte jedoch seit den 90-iger Jahren eine rückläufige Tendenz der Sterblichkeit beobachtet werden, wie eine Studie [ 5 ] hinsichtlich der internationalen Entwicklung der Brustkrebsmortalität in den Jahren 1950-2000 zeigt, siehe Abb.1 (links ). Der Rückgang der Mortalitätsrate ist dabei in hohem Maße auf frühzeitige Kontrollen bzw. Vorsorgemaßnahmen und auf verbesserte Diagnose- und Therapiemethoden zurückführen. Die Brustkrebs-Mortalitätsrate ist alterspezifisch und steigt, wie die Abb.1 (rechts) darstellt, tendenziell mit zunehmendem Alter an.

Abb. 1 : links: Internationale Entwicklung der Mortalität nach WHO-Daten (altersstandardisierte Mortalitätsrate/100.000 Frauen) [5], rechts:Altersspezifische Mortalitätsrate pro 100.000 Frauen nach Altersgruppen durch Mammakarzinom 1995 in Deutschland (West) [ 49 ].

2.2 Weichteiltumore der Brust

2.2.1 Benigne und maligne Tumortypen – Histologische Unterteilung

Veränderungen der Brust lassen sich nach ihrer biologischen Wertigkeit in benigne (gutartige) und maligne (bösartige) Weichteiltumoren abgrenzen. Zu den benignen Veränderungen der Brust zählen im wesentlichen Entzündungen (Mastitis), Zysten (Flüssigkeitsstau in den Milchgangszellen oder Drüsenläppchen), Fibroadenome (bindegewebiger Knoten) und Lipome (Fettgeschwulst). Ferner ist die Mastopathie, auch fibrozystische Mastopathie, eine gutartige Veränderung des Brustdrüsengewebes, die meist auf hormonelle Schwankungen beruht. Die verschiedenen Brustkrebsarten (maligne Weichteiltumore) werden anhand der Ausbreitung des Tumors in der Brust, dem Entdeckungszeitpunkt und der grundsätzlichen Prognose in verschiedene Hauptgruppen eingeteilt (WHO-Klassifikation, 1992). Diese Gruppen beinhalten die nicht-invasiven Tumore und die invasiven Tumore, sowie einige Sonderformen. Innerhalb dieser Hauptgruppen differenziert man weiterhin zwischen verschiedenen Tumorarten, die sich anhand des histologischen Befundes, der Symptomatik, der Ausbreitung und der Prognose unterscheiden lassen. Brustkrebs kann von den Zellen der Milchgänge (duktale Karzinome) oder den Drüsenendstücken in den Brustläppchen (lobuläre Karzinome) ausgehen. An zwei Beispielen (Abb. 2) wird die Ausbreitungscharakteristik zwischen den am häufigsten vorkommenden invasiv wachsenden Mammakarzinomen gezeigt.


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Abb. 2 : links: Invas. duct. Mammakarz., rechts: Invas. lobulär. Mammakarz. [66].

2.2.2 Nicht-invasive Brustkrebsarten

Die nicht-invasiven Tumore oder Carzinoma in Situ beschränken sich in ihrer Ausdehnung auf eine bestimmte Gewebeart der Brust und überschreiten nicht deren Grenzen. Sie können jedoch in die invasiven Tumoren übergehen. Hierbei wird zwischen zwei verschiedenen Arten unterschieden:

2.2.3 Invasive Brustkrebsarten

Die invasiven Tumore, siehe Abb.3, sind im Wachstum nicht auf eine bestimmte Gewebeart der Brust beschränkt und neigen dazu, andere Gewebestrukturen, wie zum Beispiel die Haut, das Brust-Fettgewebe und den Brustmuskel, zu infiltrieren. Hierbei konstituieren die invasiv duktalen Karzinome die größte Gruppe unter den Mammakarzinomen, mit einer Häufigkeit von 65-80%. Diese stellt ein Sammelbecken für Karzinome dar, die keine spezifischen Charakteristika aufweisen – „not otherwise specified“ (NOS). Seltener sind dagegen die invasiv wachsenden lobulären, tubulären, papillären und muzinösen Karzinome. Ferner wird die histologische Typenvielfalt durch Mischtumore und Sonderformen ergänzt [ 6 , 34 , 87 ].

Abb. 3 : Histologische Klassifizierung maligner Mammatumoren und ihre Erscheinungshäufigkeit.


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Entwickeln sich in der Brust mehrere Herde gleichzeitig, differenziert man zusätzlich noch zwischen multifokalen oder multizentrischen Herden. Wesentliche Unterscheidungsmerkmale sind die Ausbreitungsmuster und Herdabstände voneinander, siehe Abb. 4.

Abb. 4 : links: Multifokaler Herd (2 oder mehrere Herde in einem Quadranten, Abstand ≤ 4cm), rechts: Multizentrischer Herd (Herde in mehreren Quadranten, Abstand > 4cm) [23].

2.3 Tumorentwicklung: Konsequenzen für die Früherkennung

Die 5-Jahres Überlebensrate hängt in hohem Maße vom Zeitpunkt der Erkennung bzw. vom Ausbildungszustand des Brustkrebses ab. Zur anatomischen Ausbildung des Krebses zählt das zum Erkennungszeitpunkt jeweilige Stadium, die Tumorgröße, das Ausmaß, die Lokalisation der befallenen Gebiete, sowie der Lymphknotenstatus und alle Fernmetastasen [ 8 ]. Das von der International Union Against Cancer [ 94 ] entwickelte TNM-System ermöglicht hierzu eine klinische postoperative als auch pathologischen Klassifizierung der Tumorsituation, wobei die Primärtumorgröße (T), der Lymphknotenstatus (L) und der Grad der Metastasierung (M) berücksichtigt wird.

Für die Früherkennung von Primärtumoren der Mamma ist das Tumorstadium T1 von großer Bedeutung, das Tumoren von 2 cm Größe oder weniger definiert. Die TNM-Klassifizierung läßt dabei noch weitere Differenzierungen der Tumorgröße zu:

T1mic (Mikroinvasion < 0,1 cm), T1a (> 0,1-0,5 cm), T1b (> 0,5-1cm), T1c (> 1-2 cm)

Unter der Annahme einer gleichbleibend exponentiellen Wachstumsgeschwindigkeit benötigt eine Tumorzelle von 10 μm Größe ca. 21 Verdoppelungszeiten bis der Tumor die, als prognostisch günstig eingestufte Größe von 5 mm („minimal cancer“) erreicht hat [ 24 ]. Bei dieser Tumorgröße ist die Wahrscheinlichkeit von Metastasen noch gering [ 66 ] und die 5-Jahres-Überlebensrate bei den frühinvasiven Karzinomen (≤ 5 mm) mit mehr als 95% [ 6 , 66 ] hoch. Auch nach Lymphknotenbefall (20-27%) konnte noch eine 5-Jahres-Überlebensrate von 80% [ 6 ] nachgewiesen werden.

In einer Langzeitstudie [ 75 ] wurde gezeigt, dass die Tumorgröße von Mammakarzinomen in den Jahren 1974 bis 1990 am häufigsten zwischen 1-2 cm (Klasse T1c) lag. Bei der zweitgrößten Patientenzahl wurden hierbei Mammakarzinome bis 3 cm diagnostiziert. Der Anteil an Frühkarzinomen bis zu einem Tumordurchmesser von 10 mm wurde in den Jahren 1974-76 und 1989 mit 17,6% (dritthöchstes Vorkommen) angegeben. Das Alter der Patientinnen mit den zahlreichsten Mammakarzinomen über das gesamte Abklärungsspektrum (1cm > Tumor > 5 cm) lag hierbei zwischen 45 und 54 Jahren, wobei die Karzinome bis 2 cm den größten Anteil davon belegten. Unter dem Aspekt, dass mit zunehmender Karzinomgröße ein Anstieg der axillären Lymphkknotenmetastasen wahrscheinlicher wird [ 8 , 24 , 66 ], sinkt gleichermaßen die Prognose bzw. die 5-Jahres-Überlebensrate (z.B. Invasives Karzinom 1-2 cm mit 28-33% axill. Befall ⇒ ÜR= 70% nach [ 6 ]). Aus dieser Tatsache resultiert die Konsequenz, frühzeitig geeignete Methoden einzusetzen, die speziell den „minimal cancer“ bzw. die Tumore der Klasse T1a/b mit Sicherheit erfassen und therapieren können.

2.4 Stellenwert der MR-tomographischen Abklärung von Brusttumoren

Brustkrebsuntersuchungen beginnen mit Abtastungen und Röntgenmammographien, wobei letztere neben tumorverdächtigen Verschattungen speziell den Nachweis von Mikrokalk (Tumorindikator) ermöglicht. Ist bei klinisch auffälligem Befund im Mammogramm kein Tumor erkennbar oder ist die Diagnose eines klinisch und/oder mammographisch nachgewiesenen Tumors unklar, so ist in erster Linie die Sonographie der Brust indiziert. Die Sonographie ermöglicht eine zuverlässige Einordnung von Zysten, ist aber für die Differentialdiagnose klinisch oder mammographisch nachgewiesener soli[Seite 6↓]der Veränderungen begrenzt. Sind die Befunde aus Röntgenmammographie und Sonographie nicht eindeutig, im Fall einer speziellen Indikation oder wenn eine Biopsie mit stereotaktischen oder sonographisch geführten Methoden aufgrund der geringen Größe schwierig ist, wird im Allgemeinen eine MR-Mammographie (MRM) ggf. mit bioptischer Abklärung durchgeführt. Der diagnostische Weg wird noch einmal durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht [ 14 , 21 , 50 , 54 ].

Abb. 5 : Grundlegende Vorgehensweise zur Abklärung von Mammatumoren.

Der hohe Stellenwert der MRM zeigt sich insbesondere durch die gute Darstellbarkeit vaskularisierter Läsionen. Mit Hilfe von paramagnetischen Kontrastmitteln (KM) bietet die MRM die höchste Nachweisfähigkeit (Sensitivität) von invasiv wachsenden Mammakarzinomen, speziell auch kleinerer Läsionen im Stadium T1a, da diese im Allgemeinen eine erhöhte Durchblutung aufweisen. Die Abb. 6 zeigt hierzu Beispiele für MR-tomographisch detektierte Herde im Bereich von 1cm Größe und darunter.

Abb. 6 : Mit der MRT detektierte suspekte Herde unter 1cm Größe (l,m: Radiologie Charité, r: 5 mm großer Tumor aus [23]).

Aufgrund des relativ großen Untersuchungsvolumens bietet die MRM die simultane Untersuchung beider Mammae und ermöglicht auch die Primärtumorsuche bei axillären Lymphknotenmetastasen. Weitere diagnostische Vorteile liegen im Nachweis oder Ausschluß multifokaler oder multizentrischer Tumorsituationen ( Abb.4 ) und in der postoperativen Differenzierung zwischen einer Narbe und einem Karzinom (Rezidiv). Durch den gezielten Einsatz der dynamischen MRM als Ergänzungsmethode bei speziellen Problemfällen kann die Diagnosesicherheit im Vergleich zur konventionellen Mammadiagnostik deutlich verbessert werden. Speziell im Rahmen der Differentialdiagnostik wird mittels MR-Bildgebung das Ausmaß der Kontrastmittelanreicherung oder der zeitliche Signalintensitätsverlauf herangezogen, wie in Abb.7 gezeigt.

Abb. 7 : links: MR-Schnittbild durch die Brust vor der Kontrastmittelinjektion, rechts: Tumor nach Kontrastmittelanreicherung mit charakteristischem Signalverlauf.


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Nachteilig ist jedoch aus mehreren Literaturquellen [ 14 , 26 , 54 ] zu entnehmen, dass die Differenzierung zwischen gutartigen Läsionen und Karzinomen in einigen Fällen schwierig ist und zu einer mehrdeutigen Befundung führen kann. In den meisten Fällen wird daher zur weiteren differentialdiagnostischen Klärung des Befundes eine histologische Untersuchung mittels Biopsie herangezogen.

Interventionelle Methoden wie die Stanzbiopsie haben eine große Bedeutung zur Abklärung palpabler und nichtpalpabler Brustveränderungen und erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer richtigen Diagnose. Indikationen sind sowohl von diagnostischer als auch von therapeutischer Seite, z.B. zum sicheren Nachweis und zur Differenzierung zwischen malignen und benignen Tumoren oder zur präoperativen Schnittplanung, gegeben. MR-gestützte Biopsien werden insbesondere dann verordnet, wenn:

Der Erfolg einer Stanzbiopsie, der primär durch die Aussagefähigkeit (Qualität) der Gewebeprobe bestimmt wird, hängt neben den anatomischen Gegebenheiten und der Tumorgröße in hohem Maße von der Biopsiemethode, der Genauigkeit der bildbasierten Tumorlokalisation (Referenzierung), und der Präzision des Instrumentariums, einschließlich der Art und Qualität der Biopsienadel, ab. Die perkutane Stanzbiopsie ist eine patientenschonende Methode und gilt zur Abklärung suspekter Mammaläsionen als effiziente Alternative zur chirurgischen Biopsie [25,23,60,65,70,95].

Fallzahlen für durchgeführte MR-Mammographien und Punktionen aus den Jahren 1995–2000 (Charité, Campus Virchow Klinikum, MRT-Labor) zeigt die Abb.8. Alle Untersuchungen fanden an einem Forschungs-MRT (Philips Gyroscan NT, 1,5 Tesla) statt. Die auffälligen hohen MRM-Untersuchungs
zahlen in den ersten Jahren (linkes Bild) sind dabei auf umfangreiche Forschungsaktivitäten und klinische Studien nach der Geräteinstallation zurückzuführen. Hierbei zeigt sich auch ein jährlicher Zuwachs der Mammabiopsien, die in Bezug auf die MRM-Untersuchungen einen prozentualen Anteil von maximal 12,3% (1999) und ca. 6% (Mittelwert) über den Gesamtzeitraum hatten. Der Untersuchungsrückgang und die geringen Fallzahlen im Jahr 2000 gründen auf Verschiebungen der Forschungsschwerpunkte an diesem MRT-Gerät.

Abb. 8: MR-Mammauntersuchungen und Biopsien in den Jahren 1995-2000 mit einem geschlossenen 1,5-T MRT am Campus Virchow-Klinikum der Charité-Berlin.

2.5 Zielsetzungen der Frühdiagnostik

Durch die Vorteile der dynamischen MRM wird für den, in dieser Arbeit verfolgten, Ansatz eine optimale Grundlage geschaffen. Suspekte Tumorareale lassen sich aufgrund des hohen Weichteilkontrastes klar abgrenzen und in multiplanaren hochauflösenden MRT-Schnittbildern räumlich definieren. Für die Durchführung von präzisen Interventionen sind dies wesentliche Grundvoraussetzung. Der diagnostische Hintergrund stützt sich auf die Früherkennung von Mammakarzinomen und leitet sich aus zwei wesentlichen Grundsätzen ab:

  1. Frühzeitige Entdeckung und Abklärung:
    Je früher ein Karzinom entdeckt und abgeklärt werden kann, desto besser sind die Heilungschancen unter Anwendung einer brusterhaltenen Therapie.
  2. Gute Erkennbarkeit und Lokalisierung:
    Auffällige Veränderungen sollten sich für die histologische Abklärung klar von der übrigen Umgebung abgrenzen und sicher lokalisieren lassen.


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Die hohe Bedeutung der Zielsetzung nach einer Tumorabklärung im Frühstadium seiner Entwicklung zeigt die Abb.9 (links) , in der die Überlebensrate in Abhängigkeit von der Tumorklasse und im Vergleich zu einem erwarteten Überleben einer altersgleichen Normalbevölkerung aufgezeigt wird. Zudem macht die rechte Abbildung deutlich, dass die Krebsausbreitung durch lymphogene und/oder hämatogene Metastasen entscheidend vom Tumordurchmesser abhängen [ 46 , 72 ].

Abb. 9: links: Überlebensrate in Abhängigkeit von der pT-Kategorie; rechts: Lymphknotenbefall (pN) und Fernmetastasen (M1) in Abhängigkeit vom Tumordurchmesser [46].

Bei einer weiteren Studie von Fischer et. al., basierend auf Mammauntersuchungen von 463 Patientinnen, konnten bei mehr als 30 suspekte Herde zwischen 4-14 mm nur mittels MR-Mammographie erkannt werden und mehr als 50% der erkannten Herde zu den malignen Tumoren der pT1-Klasse zugeschrieben werden. Obwohl die durchschnittliche Anzahl an richtigen Befunden höher war als bei anderen Verfahren, konnte im Vergleich zur histopathologischen Diagnose eine nicht unerhebliche Anzahl an falschen Befunden (50 falsch-positive Befunde, 30 falsch-negative-Befunde) festgestellt werden, was den Wert der Spezifität auf 65% senkte [ 22 ]. Die Tatsache dieser partiell eingeschränkten Spezifität bei der dynamischen MR-Mamographie ist allgemein bekannt und durch mehrere Autoren belegt [ 38 , 10 , 45 ].

Aus der Notwendigkeit, die bestehende Anzahl falscher Befunde zu senken und die richtige Diagnose im Frühstadium mittels der MR-Mammographie ableiten zu können, wird die Indikation für eine MR-gestützte präoperative Frühabklärung mittels Biopsie deutlich.


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02.09.2004