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6.  Zusammenfassung

Die Beobachtung des vermehrten Auftretens maligner Metastasen nach Resektion des Primärtumors wurde durch zahlreiche tierexperimentelle Studien bestätigt [95]. Von den aufgestellten Hypothesen, welche den zugrundeliegenden Mechanismus erklären sollen, hat sich die Theorie Judah Folkmans‘ durchgesetzt. Diese beschreibt eine Hemmung der Neoangiogenese sekundärer Tumore durch anti-angiogenetische Proteine, welche vom Primärtumor systemisch freigesetzt werden. Nach Exzision des Primärtumors fällt dieser inhibierende Einfluß weg, die Metastasen werden an das Blutgefäßsystem angebunden und können ungehindert wachsen [96,97]. Zusätzlich zu dieser stimulierenden Wirkung wird die Pathogenese sekundärer Tumore durch eine Vielzahl anderer Faktoren beeinflußt. Dabei ist umstritten, welches Maß jedem dieser Einflüsse zukommt.

In der vorliegenden Arbeit wurden die Wirkungen unterschiedlicher chirurgischer Traumata auf die Entwicklung pulmonaler Metastasen untersucht. Das Etablieren eines Pneumoperitoneums stellte dabei das geringe chirurgische Trauma dar. Die Durchführung einer Laparotomie vom Xiphoid bis in die Regio pubica war stellvertretend für ein schweres chirurgisches Trauma. Den Versuchstieren wurden im direkten Anschluß an die chirurgischen Eingriffe Tumorzellen intravenös injiziert und die resultierende Entstehung pulmonaler Metastasen beurteilt. Mit dem verwendeten Tiermodell wurde bewußt auf einen Primärtumor und dessen wachstumsregulierenden Einfluß auf die Metastasen verzichtet, um die Wirkung des chirurgischen Traumas auf das Tumorwachstum besser beurteilen zu können. Es konnte gezeigt werden, daß eine Laparotomie die Entwicklung hämatogener, pulmonaler Metastasen deutlich verstärkt. Das Etablieren eines Pneumoperitoneums hatte keinen Einfluß auf das Tumorwachstum. Die anfangs aufgestellte Hypothese, daß schweres chirurgisches Trauma bei hämatogen zirkulierenden Tumorzellen die Entwicklung pulmonaler Metastasen begünstigt, gilt somit als vorerst bestätigt. Ob diese Ergebnisse klinisch verifiziert werden können, bleibt abzuwarten. Die diesbezüglich angelegten klinischen Studien werden erst in den kommenden Jahren sichere onkologische Langzeitergebnisse liefern.

Durch Induktion einer spezifischen Immunreaktion gegen die intravenös injizierten, vitalen Tumorzellen konnte die Entwicklung pulmonaler Metastasen deutlich eingeschränkt werden. Die perioperativ verabreichten, lysierten Tumorzellen bewirkten eine signifikant geringere Anzahl sekundärer Tumore. Durch Kombination der lysierten Tumorzellen mit dem Adjuvans Mono-phosphoryl Lipid A konnte das Wachstum der pulmonalen Metastasen weiter signifikant gesenkt werden. Nur 30% der Tiere, welche mit dieser Kombination behandelt wurden, entwickelten sekundäre Tumore. Im Gegensatz dazu wurden bei 100% der unbehandelten Versuchstiere Lungenmetastasen beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, daß verstreute, maligne Zellen durch das aktivierte, spezifische Immunsystem überaus wirkungsvoll bekämpfen werden können. Damit gilt auch die zweite Hypothese für dieses Tiermodell als verifiziert.


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Die Aktivierung des spezifischen Immunsystems erfolgte durch syngene Tumorantigene, d.h. die perioperativ verabreichten Tumorzellfragmente waren mit dem Versuchstier nicht 100% genetisch identisch. Unter solchen Bedingungen kann das Immunsystem leicht eine wirksame, spezifische Antwort generieren. Die malignen Zellen des Tumorpatienten sind autogene Zellen, die, obwohl sie vom Immunsystem erkannt werden, keine wirkungsvolle Immunreaktion auslösen [33]. Eine Möglichkeit dieses Problem zu umgehen ist die gentechnische Manipulation der malignen Zellen. So könnten die Tumorzellen zum Beispiel nach Transfektion mit Fremdgenen, welche für costimulierende Rezeptoren kodieren, entsprechende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren und dadurch eine wirkungsvolle Aktivierun g des Immunsystems auslösen. Diese neuen Behandlungsstrategien befinden sich noch weitestgehend im experimentellen Stadium. Neben den ungenügenden Kenntnissen im Bereich der Tumorimmunologie gehört auch der enorme Kostenaufwand zu den Gründen, weshalb die Immuntherapie maligner Erkrankungen bisher keinen Durchbruch erzielte. Trotzdem besteht aufgrund der immer wieder gezeigten, überragenden Ergebnisse im Tierexperiment berechtigte Hoffnung, daß in den nächsten Jahrzehnten wirksame Tumorzellvakzine entwickelt und erfolgreich im Rahmen der multimodalen Therapie maligner Erkrankungen angewendet werden können.


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12.11.2004