Wilms, Karina : Eine elektrophysiologische Studie zum Einfluss von Serotonin, den 5-HT-Rezeptoragonisten 8-OH-DPAT und DOI sowie dem Neuropeptid CCK-8S auf die Entladungsrate neostriataler Neurone narkotisierter Ratten

15

Kapitel 2. Ziel- und Fragestellungen

Obwohl, wie in der Einleitung dargelegt, eine ausgeprägte serotoninerge Innervation des Striatum durch die Raphe-Kerne vorhanden ist, war zu Beginn der Untersuchungen fast nichts zu den Wirkungen des Serotonins in diesem zentralnervösen Areal bekannt, bzw. lagen widersprüchliche Befunde dazu vor. Noch weniger war über die Einbeziehung spezifischer Rezeptortypen bekannt (Calabresi, 1997).

Stefani et al. (1990) hatten eine Aktivierung striataler Neurone durch Serotonin aufgezeigt, wohingegen Herz und Zieglgänsberger (1968) über Serotonin-induzierte Hemmungen berichteten. In diesen Arbeiten kamen jedoch keine Serotoninrezeptoragonisten oder -antagonisten zum Einsatz.

Deshalb sollte nachgeprüft werden, ob Serotonin striatale Neurone bevorzugt erregt oder hemmt und welche Rezeptoren diesen Effekt vermitteln könnten. Als erstes sollte die mögliche Einbeziehung des 5-HT1A- und die des 5-HT2A/2C-Rezeptors geprüft werden.

Der 5-HT1A-Rezeptor ist üblicherweise als hemmende Reaktionen vermittelnd bekannt, allerdings ist seine Existenz im Striatum umstritten. Pazos et al. (1985) und Pazos und Palacios (1985) wiesen autoradiographisch das Vorhandensein von 5-HT1B-, 5-HT1D-, sowie Rezeptoren der Klasse 5-HT2 im Striatum nach. 5-HT1A-Rezeptorbindungsstellen im Striatum und auch im angrenzenden Pallidum fehlten. Julius (1991) konnte anhand molekularbiologischer Untersuchungstechniken bezüglich des Vorkommens von mRNA verschiedener 5-HT-Rezeptorsubtypen im ZNS ähnliche Ergebnisse aufweisen. In einer anderen Arbeit wurden jedoch im lateralen Teil des Caudato-Putamen 5-HT1A-Rezeptorbindungsstellen beschrieben (Hamon, 1997), und weiterhin gab es die Schilderung einer 5-HT1A-Heterorezeptor-induzierten Hemmung der Tyrosinhydroxylierung in striatalen Synaptosomen (Johnson et al., 1993).

Das potentielle Vorkommen des 5-HT1A-Rezeptors war auch deshalb für uns interessant, weil die Untersuchungen innerhalb eines Teilprojektes des durch die DFG unterstützten Innovationskollegs INK 21 mit dem Thema „Kompensations- und Regenerationsmechanismen nach definierten Veränderungen an Transmissionssystemen und ihre Bedeutung für Hirnfunktionen“ liefen. Im Mittelpunkt stand das serotoninerge System und speziell die Funktion des 5-HT1A-Rezeptors.

Es existieren Arbeiten darüber, die nachweisen, dass die Spontanentladungsraten von Neuronen des ZNS einen Einfluss auf die Responsivität auf verschiedene Transmitter haben. So zeigte z.B.


16

Heublein (1995), dass spontan inaktive striatale Neurone seltener auf CCK reagieren als spontan aktive Neurone. Auch Wetzel (1997) beschrieb diesen Aspekt und zeigte gleichzeitig, dass eine vorherige Aktivierung mit Glutamat die Antwortbereitschaft spontan inaktiver striataler Neurone auf CCK-8S fördert. Strahlendorf et al. (1984) konnten auch nachweisen, dass die basale Entladungsrate zerebellärer Purkinje-Zellen wesentlich den Effekt von Serotonin an diesen Neuronen beeinflusst.

Ob an den von uns untersuchten Zellen eine Abhängigkeit der Antwortbereitschaft auf Serotonin, bzw. dessen Agonisten, von der Ausgangsentladungsrate besteht, sollte deshalb auch geklärt werden.

Wie im einleitenden Teil dieser Arbeit erwähnt, führten Descarries et al. (1990) Untersuchungen durch, welche die mikroanatomischen Strukturen striataler Neurone aufdecken sollten und stellten dabei u.a. fest, dass das Auftreten serotoninerger Varikositäten im ventralen, medialen und kaudalen Teil des Striatum am größten war.

Orientierend an den genannten Hinweisen setzten wir uns auch das Ziel, herauszufinden, ob die Neurone, welche serotoninerge Effekte aufwiesen, einer spezifischen Verteilung im Striatum folgten.

Wie erwähnt liegen Studien vor, die darauf hinweisen, daß eine Interaktion zwischen Serotonin und dem Transmitter Cholecystokinin innerhalb des ZNS besteht. So zeigten To und Bagdy (1999), dass der anxiogene Effekt von zentral appliziertem CCK nach chronischer Verabreichung des Serotonin-Reuptake-Hemmers Fluoxetin vermindert werden konnte. Auch Becker et al. (1999) stellten fest, dass bei Ratten, die bestimmtem Streß unterlagen (z.B. durch zu enge Käfighaltung) oder denen Yohimbin (eine Substanz mit anxiogenen Eigenschaften) verabreicht wurde, die Konzentration von CCK im Kortex anstieg. Diese CCK-Erhöhung konnte durch vorherige und auch durch gleichzeitige Stimulation mit verschiedenen 5-HT1A-Agonisten verhindert werden und es kam dabei auch zu einer Anxiolyse.

Da noch keine Nachforschungen hinsichtlich möglicher Interaktionen von CCK-8S und Serotonin innerhalb des Neostriatum zu Beginn dieser Untersuchungen existierten, war die Abklärung dieses Aspektes ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Arbeit.


17

Folgende Fragestellungen sind Gegenstand dieser Arbeit:


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Mon Nov 18 16:00:16 2002