Wilms, Karina : Eine elektrophysiologische Studie zum Einfluss von Serotonin, den 5-HT-Rezeptoragonisten 8-OH-DPAT und DOI sowie dem Neuropeptid CCK-8S auf die Entladungsrate neostriataler Neurone narkotisierter Ratten

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Kapitel 5. Diskussion

5.1 Die Effekte von Serotonin und daran beteiligte Rezeptorsubtypen

Anhand der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit konnte festgestellt werden, dass die Effekte des Monoamins Serotonin größtenteils in einer Aktivierung der striatalen Neurone bestanden. Diese Tatsache stimmt überein mit Beobachtungen in schon vorliegenden Arbeiten. Stefani et al. (1990), z.B., berichteten von einer Erhöhung der Entladungsraten neostriataler medium-spiny Neurone, hervorgerufen durch eine Verminderung spannungsabhängiger Kaliumströme. Im Gegensatz dazu führte mikroiontophoretisch appliziertes Serotonin im Striatum des Meerschweinchens zu einer Inhibierung der Neurone, genauer gesagt, zur Hemmung einer Quisqualat-induzierten Aktivität (El Mansari et al., 1997).

Auch in anderen zentralnervösen Regionen konnten differente Serotonin-Wirkungen festgestellt werden. So zeigten sich, z.B., größtenteils erregende Serotonin-Effekte an Neuronen des Nucleus tractus solitarius der Ratte (Wang et al., 1997).

In Slices des ventromedialen Hypothalamus dahingegen reduzierte Serotonin die Entladungsraten der Neurone (Heidel und Davidowa, 1998). An zerebellären Purkinje-Zellen führte die iontophoretische Gabe von Serotonin ebenfalls zu einem Überwiegen der Suppression dieser Neurone (Strahlendorf et al., 1984). Im subfornikalen Organ der Ratte konnten sowohl Serotonin-induzierte Erregungen als auch Hemmungen der dortigen Neurone beobachtet werden (Scrogin et al., 1998).

Da derzeit bekannt ist, dass Serotonin seine Wirkungen über sieben verschiedene Rezeptorklassen vermitteln kann, die ihrerseits wiederum in vierzehn Rezeptorsubtypen unterteilt werden können (Hoyer und Martin, 1997), verwundern die unterschiedlichen Antwortrichtungen in den erwähnten Gehirnarealen nur wenig.

In der vorliegenden Studie sollte Aufschluss darüber erbracht werden, ob und wie der 5-HT1A- bzw. die 5-HT2A/2C-Rezeptorsubtypen an den serotoninergen Wirkungen innerhalb des Striatum beteiligt sind.

Obwohl die Existenz von 5-HT1A-Rezeptorbindungsstellen an Neuronen des Striatum größtenteils verneint oder zumindest angezweifelt wurde (Dupuis et al., 1998; Julius, 1991; Kia et al., 1996; Palacios et al., 1990; Pazos und Palacios, 1985), sprechen die Ergebnisse in der vorliegenden Studie für ein Vorkommen von 5-HT1A-Rezeptoren in dieser Gehirnregion. Dies lässt sich zum einen in der Tatsache begründen, dass in mehr als einem Drittel der mit dem


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5-HT1A-Rezeptoragonisten 8-OH-DPAT geprüften Neuronenpopulation relevante Aktivitätsänderungen auftraten und zum anderen die sowohl auf die 8-OH-DPAT- als auch auf die Serotonin-Gabe responsiven Neurone in 80 % der Fälle gleichartige Zellantworten aufwiesen. Außerdem zeigte sich, besonders in den späten Perioden, eine Korrelation der Effekte der 53 sowohl mit Serotonin als auch mit 8-OH-DPAT getesteten Neurone. Von 8-OH-DPAT wurde berichtet, dass es neben den 5-HT1A-Rezeptoren auch an die 5-HT7-Rezeptoren bindet. Jedoch ist die Affinität von 8-OH-DPAT zu den letzteren Rezeptoren 10- bis 50-mal schwächer als zu den 5-HT1A-Rezeptoren (Hamon, 1997; Ruat et al., 1993b). Auch konnte bisher keine 5-HT7-Rezeptor-mRNA innerhalb des Striatum nachgewiesen werden (Branchek und Zgombick, 1997; Mengod et al., 1997).

Auf der anderen Seite konnten die Effekte von zwanzig 8-OH-DPAT-responsiven Neuronen in siebzehn Fällen (85 %) durch WAY 100635 und/oder S-UH 301 blockiert werden. Da diese beiden Antagonisten 5-HT1A-Rezeptor-affine Eigenschaften aufweisen (Forster et al., 1995; Fletcher et al., 1993), ist eine Blockierung anderer Serotoninrezeptoren, insbesondere des 5-HT7-Rezeptorsubtypen, weitestgehend ausgeschlossen.

Es lässt sich schlussfolgern, dass tatsächlich 5-HT1A-Rezeptoren innerhalb des Striatum der Ratte lokalisiert sind.

Dies entspricht auch den Hinweisen von Johnson et al. (1993), die als Antwort auf die Gabe von 8-OH-DPAT in striatalen Synaptosomen der Ratte eine Supprimierung der Tyrosin-Hydroxylierung beschrieben und damit eine Lokalisation von 5-HT1A-Heterorezeptoren an striatalen dopaminergen Nervenendigungen annahmen.

Die 5-HT1A-Rezeptor-vermittelten und meist als inhibitorisch beschriebenen Effekte (Bijak und Misgeld, 1997; Davidowa et al., 1998; El Mansari und Blier, 1997; Schmitz et al., 1995; Scrogin et al., 1998; Stein et al., 2000) scheinen ihre Ursache zum einen in einer Stimulation cAMP-abhängiger pertussistoxinsensitiver Gi/0-Proteine mit nachfolgender Öffnung von Kalium-Kanälen und zum anderen in einer direkten Ankoppelung an die Kalium-Kanäle und damit einer Hyperpolarisation der Zelle zu haben (Aghajanian et al., 1990; Hartig, 1997; Jeong et al., 2001). Julius (1991) jedoch berichtete zudem von einer, wenn auch nur leichten, Hydrolyse von Phosphatidylinositol, mit der Implikation der Beteiligung eines IP3-vermittelten Einflusses auf die Ionenkanäle.

In dieser Studie führte 8-OH-DPAT überwiegend zu exzitatorischen Antworten striataler Neurone. Auch Zippel et al. (1999) berichteten von 8-OH-DPAT-induzierten Zellaktivierungen an Neuronen des lateralen Hypothalamus. Der von Julius (1991) genannte Signalübertragungs-Mechanismus könnte für die in der vorliegenden Arbeit beobachteten Zellaktivierungen


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ursächlich gewesen sein, d.h., die Bindung an 5-HT1A-Rezeptoren hatte über den second messenger IP3 eine Öffnung von Ca2+-Kanälen und damit eine Zelldepolarisation zur Folge. Nimmt man für den 5-HT1A-Rezeptoren den klassischen Transmissionsvorgang über die Gi/0-Proteine und damit eine Hyperpolarisation des Neurons an, so wäre auch ein indirektes Einwirken benachbarter Interneurone auf die momentan untersuchte Nervenzelle denkbar. Das würde bedeuten, dass die Stimulation von 5-HT1A-Rezeptoren an hemmenden Interneuronen nachfolgend zu einer Disinhibition des mit ihm kommunizierenden Folgeneurons führt. Da die medium-spiny Neurone, mit GABA als Haupttransmitter, nicht nur in Gebiete außerhalb des Striatum projizieren, sondern auch lokal über zahlreiche Kollateralen mit anderen striatalen Neuronen kommunizieren, ist eine indirekte Wirkung von 8-OH-DPAT an den responsiven Neuronen in dieser Studie in Erwägung zu ziehen. Auch in einer anderen Studie, in welcher die serotoninerge Wirkung an hilären Neuronen des Gyrus dentatus untersucht wurde, fand man heraus, dass die Gabe von 8-OH-DPAT die Aktivität inhibitorischer GABAerger Neurone unterdrückte (Bijak und Misgeld, 1997) und damit vermutlich eine Disinhibition benachbarter Neurone herbeigeführt wurde. Ähnliches wurde an amygdaloiden Neuronen beobachtet, die meist durch 8-OH-DPAT gehemmt wurden. Aktivierende 8-OH-DPAT-Effekte wurden jedoch durch den GABA-Antagonisten Bicucullin aufgehoben (Stein et al., 2000).

Becquet et al. (1990) wiesen im Nucleus caudatus der Ratte eine Glutamat-induzierte verminderte Serotonin-Freisetzung aus terminalen Endigungen der Raphe-Kerne nach und sprachen in diesem Zusammenhang ebenfalls von einer Mitbeteiligung von GABAergen Interneuronen innerhalb des Striatum, die einen phasischen Einfluss auf die Serotoninausschüttung zu haben schienen.

In der vorliegenden Studie konnte der an einem Neuron getestete GABA-Antagonist Bicucullin (im Ergebnisteil nicht beschrieben) die ursprünglich aktivierende Wirkung des 5-HT1A-Rezeptoragonisten 8-OH-DPAT auf das entsprechende Neuron aufheben, d.h. die gemeinsame Gabe beider Substanzen führte zu keinem Zelleffekt mehr. Dies unterstützt die genannte Hypothese auch einer indirekten und damit aktivierenden Wirkung von 8-OH-DPAT auf die hier untersuchten Neurone des Striatum. Da schon in vorangegangenen mikroiontophoretischen Studien der Agonist 8-OH-DPAT zur Anwendung kam und hier, wie schon genannt, suppressive Einflüsse auf die Neurone hatte (Davidowa et al., 1998), scheinen methodische Fehler nicht ursächlich für die beobachteten 8-OH-DPAT-induzierten Exzitationen gewesen zu sein.

Trotz alledem konnten auch Inhibitionen durch 8-OH-DPAT beobachtet werden und vermutlich sind daran die schon genannten Gi/0-Proteine beteiligt. Im Hippokampus der Ratte konnte außerdem nachgewiesen werden, dass 8-OH-DPAT, vermutlich über eine herabgesetzte


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präsynaptische Kalzium-Aufnahme, die exzitatorische Transmission verminderte (Schmitz et al., 1995). Untersuchungen an neokortikalen Pyramidalzellen und an cholinergen Neuronen des Nucleus basalis offenbarten, dass 8-OH-DPAT spannungsabhängig die Ströme verschiedener Subtypen des „high-voltage-activated“ Kalzium-Kanals reduzierte und diese Verminderung, höchstwahrscheinlich über Gi/0-Proteine vermittelt, durch Aktionspotenzial-ähnliche Depolarisationen abgeschwächt werden konnte (Foehring, 1996; Williams et al., 1998).

Somit kann angenommen werden, dass der Grad der 8-OH-DPAT-induzierten Inhibition abhängig sein könnte vom aktuellen Membranzustand des Neurons. Diesen Aspekt beschrieben schon Wilson und Kawaguchi (1996) in ihrer Arbeit. Sie führten an medium-spiny Neuronen in vivo intrazelluläre Potentialableitungen durch und konnten dabei feststellen, dass der momentane Zustand der Zellmembranen zwischen zwei Zuständen wechselte. Es konnte der stärker polarisierte „down-state“ mit Spannungen zwischen -61 bis -94 mV vom depolarisierten „up-state“ mit Werten von -71 bis -40 mV unterschieden werden. Dabei wurde nachgewiesen, dass unterschiedliche Kalium-Leitfähigkeiten für die Konstanthaltung eines der beiden Membranzustände, die auch von exzitatorischen kortikalen Einflüssen abhingen, verantwortlich waren und sie bei einer zu starken Zellexzitation eine gewisse Schutzfunktion für die Zelle darzustellen schienen.

Bei zwei Dritteln der Neurone in der vorliegenden Studie kann, bezugnehmend auf die in der Einleitung genannten Schilderungen von Wilson (1993), aufgrund ihrer geringen Entladungsraten (= 2 Imp./s) angenommen werden, dass sie den medium-spiny Neuronen angehörten. Da das verbleibende Drittel Spontanaktivitäten von mehr als 2 Imp./s aufwies, könnte es sich, den Beschreibungen von Kawaguchi et al. (1995) zufolge, bei dieser Population um die großen cholinergen Interneurone handeln. Prozentual umfassen sie zwar nur ca. 2 % der Gesamtpopulation (Heimer et al., 1995), aber aufgrund ihrer Größe und der hohen Entladungsrate sind ihre Potenziale mit extrazellulären elektrophysiologischen Untersuchungsmethoden besser zu erfassen. Durch Serotonin wurde diese Population besonders gehemmt. Unter diesen Bedingungen würde weniger Azetylcholin freigesetzt, das normalerweise das Ruhepotenzial der Projektionsneurone durch Erhöhung einer Kalium-Leitfähigkeit stabilisieren soll. Ein solcher Mechanismus könnte auch zu einer leichteren Aktivierung der Projektionsneurone beitragen.

Eine umgekehrte Korrelation zwischen der Höhe der jeweiligen Ausgangsentladungsrate und der zellulären Antwortbereitschaft beschrieben Strahlendorf et al. (1984). Mit ihren Untersuchungen an zerebellären Purkinje-Zellen stellten sie fest, dass bei den nach mikroiontophoretischer Applikation von Serotonin erregten Neuronen die Bereitschaft zur Exzitation mit wachsender


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Grundaktivität fiel, wohingegen die gehemmten Neurone eher höhere Ausgangsentladungsraten aufwiesen. Des Weiteren konnten sie nachweisen, dass die Quantität der exzitatorischen Antworten ebenfalls mit der Höhe der Spontanentladungsraten abnahm. Dass die Neurone in der vorliegenden Studie nicht dieses soeben geschilderte Antwortverhalten aufwiesen, geht aus dem Ergebnisteil hervor.

Betrachtet man die jeweils absolute Anzahl, so wies der größere Teil der sowohl 8-OH-DPAT- als auch DOI-responsiven Neurone zwar auch geringe Ruheentladungsraten (= 2 Imp./s) auf, jedoch ergab sich statistisch kein Anhalt für eine unterschiedliche Responsivität der langsam bzw. schnell entladenden Zellen.

Damit zu starke glutamatinduzierte Zellexzitationen, bei denen ein übermäßiger Kalziumeinstrom, zu zytotoxischen Reaktionen an den Neuronen führen würde, unterdrückt werden, müssen gewisse Schutzmechanismen existieren. Wie schon an anderer Stelle angedeutet, stellten hierbei Wilson und Kawaguchi (1996) die Vermutung an, dass in diesem Zusammenhang den Kalium-Kanälen mit ihren wechselnden Ionendurchlässigkeiten die Rolle als Membranschutz zugesprochen werden könnte. In diesem Zusammenhang wurde auch davon berichtet, dass die relativ lange Refraktärphase der schnellen dornenfreien („aspiny“) Neurone zu hohe Entladungsraten, welche mit den oben genannten zytotoxischen Mechanismen einhergehen könnten, verhindert (Wilson, 1993).

Mehrere Autoren berichten in ihren Arbeiten von einem im Vergleich zu den 5-HT1A-Rezeptoren relativ zahlreichen Vorkommen von 5-HT2-Rezeptorsubtypen innerhalb des Striatum (Palacios et al., 1990; Pazos et al., 1985; Waeber und Palacios, 1994; Ward und Dorsa, 1996; Wolf und Schutz, 1997). Wider Erwarten induzierte der 5-HT2A/2C-Rezeptoragonist DOI in dieser Arbeit nur an insgesamt 21,2 % der Fälle eine Neuronenantwort und lag damit sogar weit unterhalb der durch 8-OH-DPAT erreichten Gesamtresponsivität. Auch wurde in den späten Phasen der 42 mit DOI und Serotonin getesteten Neuronengruppe, im Gegensatz zur mit Serotonin und 8-OH-DPAT getesteten Population, keine signifikante Korrelation der jeweiligen Effekte beobachtet, was dafür spricht, dass die späten Serotonin-Effekte nicht oder zumindest nur zu einem geringen Anteil 5-HT2A/2C-Rezeptor-vermittelt waren. Mögliche Ursachen für die geringe Responsivität der Neurone auf die DOI-Applikation könnten zum einen darin gelegen haben, dass die hier untersuchten Neurone außerhalb der bevorzugten 5-HT2-Rezeptorlokalisationsgebiete lagen (siehe dazu den folgenden Abschnitt 5.2.). Zum anderen ist überlegenswert, ob DOI durch seine Affinität zu zwei 5-HT2-Rezeptorsubtypen, nämlich dem 5-HT2A- und dem 5-HT2C-Rezeptoren, am selben Neuron gleichzeitig gegenläufige Reaktionen hervorrief und dies in summa zu einer


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Aufhebung eines eindeutigen Zelleffektes führte. Hinweise auf zum Teil entgegengesetzte Einflüsse des 5-HT2A- und des 5-HT2C-Rezeptoren innerhalb des Zentralnervensystems wurden in früheren Publikationen gegeben. So konnte, z.B., nachgewiesen werden, dass eine Aktivierung der 5-HT2A-Rezeptoren zu einer Erhöhung der Dopamin-und Noradrenalinspiegel führte, wohingegen die Stimulation der 5-HT2C-Rezeptoren genau das Gegenteil bewirkte (Gobert und Millan, 1999). Maurel et al. (1999) konnten in ihren Versuchen an Ratten zeigen, dass die beiden 5-HT-Rezeptorsubtypen unterschiedlich stark das Konsumverhalten der Tiere beeinflussten. So reduzierte DOI, über 5-HT2A-Rezeptoren, ausschließlich die orale Ethanolzufuhr, hatte also einen spezifischen und selektiven antialkoholischen Effekt, wohingegen der 5-HT2C/1B-Rezeptoragonist mCPP an einer generellen Verminderung des Konsumverhaltens, also auch der Nahrungs- und Wasseraufnahme, beteiligt war.

Geht man davon aus, dass nicht in allen hier untersuchten Fällen beide Rezeptorsubtypen am selben Neuron existieren, so erklärt sich das Auftreten von sowohl Aktivierungen als auch Hemmungen in der mit DOI getesteten Population. Möglicherweise wurden über einen von den beiden 5-HT2-Rezeptoren eher Hyperpolarisationen und über den anderen vermehrt Depolarisationen induziert. Diese These wird unterstützt von einer Untersuchung in den Basalganglien, die zeigte, dass die dortige Aktivierung der Phospholipase C hauptsächlich 5-HT2C-Rezeptor-vermittelt war, wohingegen der 5-HT2A-Rezeptor dahingehend nur eine untergeordnete Rolle einnahm (Wolf und Schutz, 1997), was bedeuten würde, dass Zellaktivierungen eher über 5-HT2C-Rezeptoren gesteuert werden.

Die beiden zur Gruppe der metabotropen 5-HT2-Rezeptoren gehörenden Subtypen scheinen ihre Wirkungen hauptsächlich über Gq/11-Proteine zu vermitteln, die, über die Stimulation der Phospholipase C, eine Hydrolyse von Phosphatidylinositol zu den second messengern IP3 und DAG bewirken, wodurch, besonders über IP3, intrazellulär gespeichertes Kalzium freigesetzt und nachfolgend über die Verminderung der Kalium-Leitfähigkeiten eine Depolarisation bewirkt wird (Aghajanian et al., 1990; Blank et al., 1996; Hoyer und Martin, 1997; Julius, 1991). Eventuell waren zusätzlich auch andere, noch zu ergründende Übertragungsmechanismen an der Auslösung der DOI-Effekte beteiligt. Trotz der noch fehlenden Hinweise zur Existenz ionotroper 5-HT2-Rezeptoren im Zentralnervensystem, ist zu überlegen, ob über die 5-HT2-Rezeptoren direkt schnelle Ionenkanäle geöffnet werden, allerdings müsste in diesem Fall eine durch DOI hervorgerufene Wirkung schon während der Applikation auftreten. Jedoch zeigten die meisten Neurone erst nach einer längeren Latenzzeit eine Änderung der Entladungsraten. Diese zeitliche Verzögerung des Eintretens eines Zelleffektes nach der DOI-Gabe, wie dies aber auch nach


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Applikation von Serotonin und 8-OH-DPAT zu beobachten war, ist zurückzuführen auf die Beteiligung der G-Proteine bzw. des damit verbundenen second-messenger-Systems.

Im präfrontalen Kortex der Ratte rief DOI eine Erhöhung des extrazellulären GABA-Spiegels hervor, und weitere Untersuchungen dazu erbrachten Hinweise auf eine Beteiligung GABAerger Interneurone an diesem Prozess (Abi-Saab et al., 1999). Im Striatum der Ratte vermittelten 5-HT2-Heterorezeptoren an dopaminergen Nervenendigungen eine Hemmung der Dopaminfreisetzung (Ng et al., 1999). Diese beiden genannten Beobachtungen zeigen zum einen, dass DOI bzw. Serotonin über 5-HT2-Rezeptoren modulatorische Fähigkeiten besitzen, und zum anderen könnten über diese indirekten Wirkungsweisen die in der vorliegenden Studie beobachteten Inhibitionen bewirkt sein.

Die in dieser Studie beobachteten Zellexzitationen könnten zum Teil mit dem von Blank et al. (1996) beschriebenen Mechanismus erklärt werden. Sie wiesen nämlich nach, dass durch eine Aktivierung der 5-HT2-Rezeptoren ein vorübergehender NMDA-Rezeptor-vermittelter Ionenstrom verstärkt wurde. Da NMDA ein Glutamatrezeptoragonist ist, könnten einige DOI-induzierte Neuronenaktivierungen innerhalb des Striatum auf diesem Wege entstanden sein.

Von einer direkten Suppression der Quisqualat-aktivierten striatalen Neurone durch Serotonin, die von DOI nachgeahmt wurde, berichteten El Mansari und Blier (1997). Allerdings hatten sie Schwierigkeiten, die Effekte durch verschiedene spezifische 5-HT2-Rezeptorantagonisten zu blockieren. Wang et al. (1997) dahingegen beobachteten einen exzitatorischen Serotonin- bzw. DOI-Effekt an Neuronen des Nucleus tractus solitarius der Ratte. Wie auch immer, es ist trotzdem unklar, warum immerhin fast 80 % der DOI-Population unbeeinflusst blieb. Außer dem oben schon genannten Grund, könnte die Höhe der Ausgangsaktivität dabei eine Ursache für die geringen Antwortraten gewesen sein. Alle DOI-responsiven Neurone hatten Entladungsraten zwischen = 1 und = ?4 Imp./s und gehörten damit zu den langsamen bis mittelschnellen Zellen. Man könnte daraus schlussfolgern, dass die Ansprechbarkeit der Neurone mit höheren Impulsraten weit unterhalb der von langsamen Zellen liegt. Allerdings spricht gegen diese Annahme, dass eine Anzahl von 33 Neuronen, also der Hälfte der mit DOI getesteten Gesamtpopulation, mit einer jeweiligen Grundaktivität von = ?1 Imp./s mit keiner Änderung der Entladungsrate reagierte. Es ist weitaus naheliegender, dass die hier untersuchten nichtresponsiven Neurone einfach keinen 5-HT2-Rezeptor-Besatz aufwiesen, weil sie außerhalb der Präferenzgebiete der 5-HT2A- bzw. 5-HT2C-Rezeptoren lagen. Eine weitere Möglichkeit für die fehlenden Neuronenantworten könnte darin bestanden haben, dass benachbarte GABAerge Interneurone die eigentliche DOI-Wirkung, und auch die der anderen Testsubstanzen, am untersuchten Neuron unterdrückten. Es muss allerdings auch in Betracht gezogen werden, dass


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die Höhe der Konzentrationen und/oder der Austreibstromstärken der hier genutzten Substanzen einen Einfluss auf die Responsivität nahm.

An der Auslösung der in dieser Studie beobachteten serotoninergen Wirkungen könnten natürlich, neben den hier beschriebenen, auch noch andere 5-HT-Rezeptorsubtypen beteiligt gewesen sein. Bockaert et al. (1997) beschrieben ein dichtes Vorkommen von 5-HT4-Rezeptoren innerhalb des Caudato-Putamen. Da dieser Rezeptorsubtyp seine Wirkungsweise über Gs-Proteine mit einer positiven cAMP-Stimulation vermittelt, könnten Erregungen durch Serotonin auf diesem Wege entstanden sein. Auch von der Existenz von 5-HT6-Rezeptoren im Striatum wurde berichtet (Gèrard et al., 1996; Ruat et al., 1993a; Ward et al., 1995) und auch diese sollen ihre Effekte über den gleichen Transmissionsmechanismus wie dem des 5-HT4-Rezeptoren übertragen (Hoyer und Martin, 1997). Inwiefern die 5-HT4- bzw. 5-HT6-Rezeptoren an den serotoninergen Wirkungen innerhalb des Striatum beteiligt sind, bleibt weiterhin zu erforschen.

5-HT3-Rezeptoren wurden, zumindest bei Ratten, nur sehr selten bis gar nicht im Striatum gefunden (Morales und Bloom, 1997; Palacios et al., 1990) und deshalb scheint eine Mitbeteiligung dieses Subtypen an den Neuronen in dieser Studie weitestgehend ausgeschlossen. Da auch von den 5-HT1B/1D-Rezeptoren, in geringem Umfang auch von den 5-HT1E- und 5-HT1F-Rezeptoren, bekannt ist, dass sie innerhalb des Caudato-Putamen der Ratte lokalisiert sind (Mengod et al., 1997; Palacios et al., 1990), ist eine Inhibition striataler Neurone durch diese Rezeptoren anzunehmen.

5.2 Lokalisation der untersuchten Neurone

Der Hauptbestandteil der serotoninergen Projektionen in das Di- und das Telenzephalon stammt aus den rostralen mesopontinen Raphe-Kernen und aus den tegmentalen Kernen der supralemniskalen Area B9 (Baumgarten und Grozdanovic, 1997; Törk, 1990). Dabei gelangen ein Drittel der serotoninergen Fasern aus den dorsalen Raphe-Kernen in einer topographischen Anordnung in das Striatum (siehe dazu auch Abschnitt 1.1.5.1.). Eine Akkumulation serotoninerger Varikositäten im ventromedialen und kaudalen Sektor des Striatum verschiedener Tierarten, u.a. auch der Ratte, wurde beobachtet. Dabei trafen ca. 100 bis 200 dieser 5-HT-Varikositäten auf ein neostriatales Neuron. Synaptische Verbindungen innerhalb des Neostriatum konnten jedoch nur in sehr geringem Umfang und nur an den dendritischen


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Schäften bzw. den „spines“ nachgewiesen werden. Das bedeutet, dass eine Innervation durch Serotonin hauptsächlich über nichtsynaptische Kontakte vonstatten geht (Baumgarten und Grozdanovic, 1997; Descarries et al., 1990).

In der Vergangenheit erbrachten zahlreiche Studien Hinweise zur Verteilung der Serotonin-Rezeptoren innerhalb des Zentralnervensystems. Dabei standen verschiedene Methoden zur Verfügung, die sich teilweise ergänzten oder schon vorliegende Ergebnisse bestärkten. Besonders kamen dabei die Rezeptor-Autoradiographie und die Rezeptor-mRNA-in-situ-Hybridisation zur Anwendung. Fielen die Ergebnisse mit Hilfe der zuletzt genannten Methode positiv aus, so konnte angenommen werden, dass die entsprechenden 5-HT-Rezeptoren auch direkt in den Neuronen der untersuchten Region synthetisiert wurden.

Über die hauptsächliche Verteilung der 5-HT1A-Rezeptoren besteht diesbezüglich relativ große Einigkeit zwischen den Autoren. Ein besonders starkes Vorkommen dieses Subtypen konnte bei verschiedenen Säugerarten innerhalb des Hippokampus, des dorsalen Raphe-Kerns und des lateralen Septum nachgewiesen werden (Dupuis et al., 1998; Frechilla et al., 2001; Ghavami et al., 1999; Hamon, 1997; Julius, 1991; Kia et al., 1996; Mengod et al., 1997; Palacios et al., 1990; Pazos und Palacios, 1985). Aber auch in verschiedenen Bereichen des Neokortex, des Hypothalamus oder des Rückenmarks ist der 5-HT1A-Rezeptorsubtyp relativ weit verbreitet (Hamon, 1997; Palacios et al., 1990). Dabei scheint sich dieser Subtyp, außer an den Neuronen der Raphe-Kerne, größtenteils auf die somato-dendritischen Nervenzellmembranen zu beschränken, was gleichzusetzen wäre mit einem Fehlen oder zumindest einem seltenen Auftreten des 5-HT1A-Rezeptoren an den terminalen Endigungen von Projektionsfasern (Ghavami et al., 1999; Hamon, 1997; Kia et al., 1996).

Wie schon im vorangegangenen Abschnitt erwähnt, wurde im Neostriatum der Ratte von den meisten Autoren die Existenz des 5-HT1A-Rezeptoren verneint. Nur vereinzelt wurde dieser Subtyp in dieser Region beschrieben. So erwähnte Hamon (1997), z.B., ein Vorhandensein von 5-HT1A-Rezeptoren im lateralen Caudato-Putamen. Von 5-HT1A-Autorezeptoren wird gesagt, dass sie die elektrische Aktivität der serotoninergen Neurone inhibieren und dadurch die Serotonin-induzierte Neurotransmission reduzieren. Postsynaptisch lokalisierte Rezeptoren dieses Subtyps scheinen eine umgekehrte Wirkung, d.h. eine Förderung der Signalübertragung, zu besitzen (Greenstein und Greenstein, 2000; Hamon, 1997). Über die prä- bzw. postsynaptische Position des 5-HT1A-Rezeptoren kann in der vorliegenden Studie keine Aussage getroffen werden. Jedoch konnte hier aufgrund der Ergebnisse eine Existenz des 5-HT1A-Rezeptoren im Striatum der Ratte vermutet und deren jeweilige Lokalisation, indirekt über die aufsichtmikroskopische Darstellung der untersuchten Neurone, nachvollzogen werden. Die


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8-OH-DPAT-responsiven Neurone bevorzugten keine bestimmte Region innerhalb des Striatum, sondern folgten einer eher diffusen striatalen Verteilung.

Es lassen sich für die mit 8-OH-DPAT getestete Population somit kaum Parallelen zu der schon erwähnten Arbeit von Descarries et al. (1990) ziehen, die eine bevorzugte Lokalisation serotoninerger Varikositäten u.a. im ventromedialen Sektor des Striatum erwähnten. Jedoch konnte in der Serotonin-responsiven Neuronengruppe, zumindest in der kaudalen Region, eine statistisch gesicherte Bevorzugung des ventromedialen Striatum nachgewiesen werden. Da die von Descarries et al. (1990) beschriebenen 5-HT-Varikositäten hauptsächlich den terminalen Endigungen der Projektionsfasern aus dem dorsalen Raphe-Kern entspringen sollen, die zudem ein reichhaltiges 5-HT1A-Rezeptorvorkommen aufweisen, ist eine Existenz dieses Rezeptorsubtypen innerhalb des Striatum, trotz der fehlenden ventromedialen Präferenz, durchaus denkbar. Allerdings widerspricht dies der fast ausschließlichen Beschränkung des 5-HT1A-Rezeptoren auf den somatodendritischen Bereich der Projektionsneurone (siehe oben). Johnson et al. (1993) jedoch vermuteten, dass diese Rezeptoren auch an den in das Striatum projizierenden dopaminergen Nervenendigungen lokalisiert sind.

Natürlich könnten die 5-HT1A-Rezeptoren auch postsynaptisch an den Membranen der medium-spiny Neurone existieren, allerdings konnte dahingehend bisher keine Literatur gefunden werden, zumindest was die Untersuchungen im Rattenhirn angeht. Wären die 5-HT1A- Rezeptoren zu einem bestimmten Anteil doch präsynaptisch an den terminalen Endigungen lokalisiert, bestünde die Möglichkeit, dass die 5-HT1A-Rezeptoren, sowie auch alle anderen in dieser Studie untersuchten Subtypen, einer Verteilung innerhalb des Striatum folgen, die den topographisch angeordneten Hauptprojektionen aus dem zerebralen Kortex entsprechen, da dieser auch einen relativ hohen 5-HT1A-Rezeptoranteil aufweist (Palacios et al., 1990). Allerdings wurde über eine eventuelle präsynaptische Lage der 5-HT1A-Rezeptoren an den terminalen Endigungen der Projektionsfasern in das Striatum bisher noch keine eindeutige Aussage getroffen.

Ob die 8-OH-DPAT-responsiven Neurone eher die Striosomen oder die Matrix bevorzugten, wurde nicht näher differenziert. Jedoch wäre, unter der Bedingung einer präsynaptischen Lage der Rezeptoren an den terminalen Endigungen, eine eher striosomale Lokalisation der aus dem Allokortex stammenden 5-HT-Rezeptorsubtypen denkbar, da die Fasern aus diesem Gebiet größtenteils aus den infragranulären Schichten des zerebralen Kortex stammen, welche prinzipiell in die striatalen Striosomen projizieren. Es wurde allerdings bisher nichts darüber geäußert, ob in diesen infragranulären Schichten gehäuft 5-HT1A-Rezeptoren vorkommen. Der Neokortex dahingegen sendet seine Projektionen aus den supragranulären Schichten vor allem in


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die Matrix (Parent, 1990). Damit ließe sich, unter der schon oben genannten, aber bisher nicht belegten Bedingung einer präsynaptischen Rezeptorlokalisation, auch die diffuse striatale 5-HT1A-Rezeptor-Verteilung erklären.

Ward und Dorsa (1996) erbrachten Beweise darüber, dass die mit verschiedenen anderen Neuropeptiden (Enkephalin, Dynorphin, Substanz P) kolokalisierten 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren im Neostriatum der Ratte einer spezifischen Verteilung folgten. Dabei favorisierten die ersteren besonders die posteriore Matrix und die letzteren den anterioren Teil des Striatum und dabei vor allem die Striosomen. Der in der vorliegenden Arbeit angewandte Serotoninagonist DOI weist eine spezifische Affinität zu beiden Rezeptorsubtypen auf, was bedeutet, dass bei den DOI-responsiven Neuronen nicht unterschieden werden konnte, welcher der beiden 5-HT-Rezeptoren letztendlich die Wirkung vermittelt hat. Aufgrund der anschließend erwähnten Ergebnisse aus vorangegangenen Arbeiten, ließe sich ein Vorherrschen des 5-HT2C-Rezeptors gegenüber dem 5-HT2A-Rezeptor im Striatum der Ratte vermuten. So induzierte DOI im Striatum der Ratte eine Inhibition der Dopaminfreisetzung (Ng et al., 1999) und dieser Effekt wurde den 5-HT2C-Rezeptoren zugeordnet (Gobert und Millan, 1999). Außerdem fanden Wolf und Schutz (1997) heraus, dass in den Basalganglien die Phospholipase-C-Aktivität hauptsächlich 5-HT2C-Rezeptor-vermittelt war.

Palacios et al. (1990) jedoch deuteten darauf hin, dass die 5-HT2A-Rezeptoren in höherem Maße im Striatum nachgewiesen werden konnten als dies bei den 5-HT2C-Rezeptoren der Fall gewesen zu sein schien. Vielleicht lag der Grund darin, dass die Striosomen, in denen, wie schon erwähnt, der 5-HT2C-Rezeptor bevorzugt vorkommen soll, im Gegensatz zur 5-HT2A-Rezeptor-reichen Matrix, ein geringeres Volumen im Striatum einnehmen.

Für eine überwiegende Beteiligung der 5-HT2A-Rezeptoren an den durch DOI hervorgerufenen Effekten dieser Studie würde die, statistisch allerdings nicht verifizierbare, Präferenz der responsiven Neurone des rostralen und kaudalen Teils des Striatum sprechen, denn es ist bekannt, dass der 5-HT2A-Rezeptor insbesondere im Corpus und in der Cauda des Striatum lokalisiert ist (Julius, 1991; Mengod et al., 1997; Pazos et al., 1985). Besonders zahlreich nachgewiesen werden konnte dieser Rezeptorsubtyp außerdem auch im Neokortex (Palacios et al., 1990) und hier vor allem an den GABAergen und Somatostatin-enthaltenden Neuronen (Abi-Saab et al., 1998; Julius, 1991). In Teilen des limbischen Systems wurden mittlere Konzentrationen dieses Rezeptorsubtyps gefunden.

Der 5-HT2C-Rezeptor unterliegt ebenfalls einer weiten Verbreitung innerhalb des Zentralnervensystems. Im Plexus choroideus konnten in außergewöhnlich hohem Maße 5-HT2C-Rezeptoren nachgewiesen werden. Wie schon erwähnt, war auch im Striatum dieser


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Rezeptorsubtyp in mittleren Konzentrationen vorzufinden. Trotz der positiven Hinweise hinsichtlich der striatalen Verbreitung der 5-HT2-Rezeptoren, war es um so verwunderlicher, dass relativ wenig der mit DOI untersuchten Neurone einen Effekt zeigten. Vielleicht lag der Grund darin, dass die jeweiligen Neurone außerhalb der genannten Präferenzgebiete der beiden 5-HT2-Rezeptoren lagen. Des Weiteren könnte in Erwägung gezogen werden, dass in dieser Studie, statt der zahlreichen kleinen medium-spiny-Neurone, die Entladungsraten der großen „aspiny“ Interneurone abgeleitet wurden und an diesen die beiden Rezeptorsubtypen eventuell nicht existieren.

Eine Abhängigkeit des Serotonin-Rezeptorvorkommens könnte sowohl geschlechtsgebunden als auch speziesspezifisch bedingt, aber auch vom aktuellen Gesundheitszustand des gerade untersuchten Individuums abhängig sein. Frechilla et al. (2001) fanden dazu heraus, dass die gesunden Tiere einer bestimmten Affenart (Macaca fascicularis) innerhalb des Striatum sehr geringe 5-HT1A-Rezeptorbindungsstellen aufwiesen mit starker Bevorzugung der Striosomen. Die Tiere jedoch, bei denen mit Hilfe eines dopaminergen Neurotoxins ein artifizielles Parkinson-Syndrom erzeugt wurde, zeigten im kaudalen Striatum, besonders im Putamen, eine erhöhte 5-HT1A-Rezeptor-Dichte. Diese „up-regulation“ der Rezeptoren scheint somit ein kompensatorischer Mechanismus bei bestimmten neurodegenerativen Prozessen mit einhergehender Serotonindysfunktion zu sein.

Die gleichzeitige Anwesenheit mehrerer Rezeptorsubtypen an den striatalen Neuronen kann aufgrund einiger positiver Ergebnisse in dieser Studie angenommen werden. Inwiefern sie innerhalb des Striatum interagieren, bleibt zu erforschen. Teilweise entgegengesetzte 5-HT1A/5-HT2-Interaktionen, z.B. hinsichtlich der Beeinflussung des Verhaltens und der Motorik, wurden nachgewiesen (Hensler und Truett, 1998; Krebs-Thomson und Geyer, 1998; Maswood und Uphouse, 1997; Ng et al., 1999).

5.3 CCK-8S und Serotonin im Striatum

Das Neuropeptidfragment CCK-8S induzierte in dieser Studie an 26,2 % der untersuchten Zellen eine signifikante Erhöhung der Entladungsrate und supprimierte 13,1 % der striatalen CCK-8S-Population. Ein Vorherrschen aktivierender Einflüsse von Cholecystokinin auf die Neurone des Striatum und auf die Zellen in anderen Gebieten des Zentralnervensystems konnte schon in der Vergangenheit beobachtet werden (Davidowa et al., 1995 und 1998; Heidel und Davidowa,


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1998; Jarvis et al., 1992; Lamour et al., 1983; Wetzel, 1997). Für die Übertragung der CCKergen Signale, sowohl in der Peripherie als auch im ZNS, kommen derzeit zwei CCK-Rezeptoren in Frage. Der innerhalb des ZNS weitaus verbreitetere und häufigere CCKB-Rezeptor scheint überwiegend Exzitationen zu vermitteln. Dabei können verschiedene Übertragungswege eine Rolle spielen (siehe dazu Abschnitt 1.1.5.4.). Über den CCKA-Rezeptoren, der in weitaus geringeren Konzentrationen im Säugerhirn vorkommen soll, konnten Hyper- und Depolarisationen beobachtet werden (Boden et al., 1991; Branchereau et al., 1993; Qian et al., 1993). Beide CCK-Rezeptortypen sind über das gesamte ZNS verteilt (Boden und Woodruff, 1994; Mercer und Beart, 1997; Schiffmann und Vanderhaeghen, 1991). Innerhalb des Striatum der Ratte konnte die Existenz beider CCK-Rezeptoren nachgewiesen bzw. in hohem Maße angenommen werden (Davidowa et al., 1995; Mercer und Beart, 1997; Wetzel, 1997). Dabei bevorzugte der CCKA-Rezeptor vor allem die Perikaryen der dorsomedial gelegenen Neurone des Caudato-Putamen (Mercer und Beart, 1997). Hinsichtlich des CCKB-Rezeptoren konnte keine Bevorzugung einer bestimmten striatalen Region nachgewiesen werden (Wetzel, 1997). Im Neostriatum des Makaken wurde autoradiographisch die CCK-Rezeptor-Verteilung untersucht und vor allem im ventromedialen und im posterioren Teil traten hierbei die CCK-Bindungsstellen in den Vordergrund. Die Anordnung dieser Bindungsstellen zeigte dabei eine teilweise Überlappung mit den kortikostriatalen Innervationsgebieten aus dem Assoziationskortex des Frontal- und Temporallappens (Kritzer et al., 1990). Auch bei der Ratte wurde der Ursprung des striatalen Cholecystokinins untersucht. So mündeten die anterograd markierten Projektionsfasern aus dem medialen präfrontalen Kortex bilateral besonders in die medialen und ventralen Teile des Caudato-Putamen und bevorzugten dabei vermutlich die striatale Matrix (Morino et al., 1994). Dass das striatale Cholecystokinin seinen Ursprung auch in dorsolateralen und lateralen neokortikalen Arealen beider Hemisphären hat, wurde von Meyer und Protopapas (1985) nachgewiesen. Sie zeigten außerdem, dass der anteriore zinguläre Kortex CCKerge Fasern bevorzugt in das dorsomediale Caput des Striatum sendet. You et al. (1994) erwähnten zusätzlich, dass das Cholecystokinin des medialen Caput und der Cauda des Striatum vor allem in den aus dem Mesenzephalon stammenden dopaminergen Endigungen zu finden war.

Cholecystokinin wurde in vielerlei Hinsicht als modulatorisch wirksames Neuropeptid beschrieben. So zeigten Branchereau et al. (1992), z.B., dass CCK via CCKB-Rezeptoren GABAerge Interneurone des solitären Komplexes der Ratte beeinflusste und somit die inhibitorische Transmission steuerte. Auch wurde von Interaktionen zwischen exzitatorischen Aminosäuren bzw. deren Salze, wie Glutamat und Aspartat, innerhalb des Hippokampus und des Striatum der Ratte berichtet (Breukel et al., 1997; Hökfelt, 1997). Lamour et al. (1983) konnten


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beobachten, dass im somatosensorischen Kortex die, durch mikroiontophoretisch verabreichtes Acetylcholin, induzierten Zellexzitationen durch Koapplikation mit CCK-8S in den meisten Fällen unterdrückt wurden. Des Weiteren verringerte CCK-8S, über CCKB-Rezeptoren, die Dopamin-Freisetzung im Neostriatum (Altar und Boyar, 1989). Dem unsulfatierten CCK-8-Fragment wurde eine neuromodulatorische Fähigkeit zugesprochen, da es im Striatum und im dorsalen zerebralen Kortex der Ratte die Dopamin-D2-Rezeptoranzahl reduzierte, gleichzeitig aber die Affinität für Dopamin heraufsetzte (Agnati et al., 1983). Hinsichtlich der Existenz des Dopamin-D2- und des CCKB-Rezeptoren im Caudatum der Ratte wurde von Hansson et al. (1998) herausgefunden, dass alle CCKB-Rezeptor-mRNA-positiven striatalen Neurone auch gleichzeitig D2-Rezeptor-mRNA enthielten und auch sie vermuteten eine CCK/Dopamin-Rezeptor-Interaktion im Striatum.

Das Monoamin Serotonin ist ebenfalls involviert an der Beeinflussung der Wirkung und/oder der Freisetzung anderer Neurotransmitter. Hierbei möchte ich auf den Abschnitt 1.1.5.3. verweisen, da an dieser Stelle relativ ausführlich auf verschiedene Interaktionen eingegangen wurde.

Wechselwirkungen zwischen Serotonin und Cholecystokinin innerhalb des Zentralnervensystems konnten in zahlreichen vorangegangenen Studien nachgewiesen werden. So zeigten Agnati et al. (1983), z.B., dass das Peptidfragment CCK-4 im dorsalen zerebralen Kortex der Ratte zu einer „up-regulation“ und zu einer Affinitätsabnahme der dort existierenden 5-HT2-Rezeptoren führte. Eine über den CCKA-Rezeptorantagonisten Devazepin induzierte starke Anxiolyse bei Ratten wurde durch die gleichzeitige Gabe von einem der beiden angewandten Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer signifikant vermindert (Bickerdike et al., 1994). Auch Rex und Fink (1998) wiesen mit Hilfe eines gängigen Angstmodells bei Meerschweinchen nach, dass ein CCK-Rezeptor-spezifischer Einfluss auf die Angstinduktion und der damit assoziierten Serotoninausschüttung besteht. Sie zeigten, dass es über die Stimulation der CCKB-Rezeptoren zu einem Serotoninanstieg im lateralen präfrontalen Kortex und gleichzeitig zu einem anxiogenen Effekt kam. Über die CCKA-Rezeptoren dahingegen wurden entgegengesetzte Wirkungen vermittelt. Die Resultate der genannten Studien deuten damit auf eine CCK/5-HT-Interaktion in der Angstregulation hin.

Wie auch schon an anderer Stelle erwähnt, wurde an Neuronen des ventromedialen Hypothalamus der jeweils alleinige als auch der gemeinsame Effekt von CCK-8S und Serotonin auf die Entladungsrate getestet. Die separate Gabe beider Substanzen führte dabei zu reziproken Änderungen der Impulsrate. Die Koapplikation von CCK-8S und Serotonin an diesen Neuronen führte dazu, dass die suppressive Serotonin-Wirkung signifikant reduziert werden konnte (Heidel und Davidowa, 1998). In verschiedenen Regionen des Telenzephalon der Ratte konnte an


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GABAergen Interneuronen beobachtet werden, dass diese häufig sowohl 5-HT3- als auch CCK-Rezeptoren aufweisen. Besonders viele dieser mit beiden Rezeptoren ausgestatteten Neurone konnten dabei im motorischen, prälimbischen und visuellen Kortex gefunden werden. Es wurde aufgrund dieser Beobachtungen die Vermutung geäußert, dass Serotonin über den 5-HT3-Rezeptoren die GABA- bzw. CCK-induzierte Neurotransmission reguliert und somit Einfluss nimmt auf inhibitorische und disinhibitorische Funktionskreisläufe innerhalb des Telenzephalon (Morales und Bloom, 1997). Dazu passen auch die Ergebnisse von Paudice und Raiteri (1991), die in ihrer Arbeit eine über 5-HT3-Rezeptoren gesteuerte Freisetzung von Cholecystokinin aus den Synaptosomen der terminalen Nervenendigungen des zerebralen Kortex und des Nucleus accumbens nachwiesen. In einer späteren Studie wurde herausgefunden, dass CCK4-induzierte Panikattacken beim Menschen durch den Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer Fluvoxamin signifikant reduziert werden konnten (Van Megen et al., 1997). Über die Regionen des ZNS, die an dieser durch Serotonin hervorgerufenen Anxiolyse beteiligt waren, konnte jedoch nichts geäußert werden. Eine Beteiligung des Striatum an der Regulation des durch Furcht oder Angst induzierten Verhaltens scheint nicht ausgeschlossen, da es, wie oben erwähnt, zahlreiche Inputs aus dem Kortex, welcher selbst einen Hauptbestandteil des Angstkreises darstellt (Greenstein und Greenstein, 2000), erhält.

Untersuchungen zu CCK/5-HT-Interaktionen innerhalb des Striatum wurden bisher offenbar noch nicht durchgeführt. Deshalb war ein Anliegen dieser Arbeit, potentiell existierende Wechselwirkungen zwischen diesen beiden Neurotransmittern herauszufinden.

An einer Gesamtpopulation von 71 Neuronen wurden CCK-8S und Serotonin, sowohl allein als auch in Koapplikation getestet. Dabei führte die separate Gabe beider Substanzen bei den responsiven Neuronen zu einer Dominanz der aktivierenden Einflüsse auf die neuronalen Entladungsraten. Dieser Trend konnte zwar auch bei der kombinierten Verabreichung von Serotonin und CCK-8S beobachtet werden, jedoch war die Gesamtresponsivitätsrate dabei geringer als bei der jeweiligen alleinigen Applikation. In den Populationen, in denen die alleinige CCK-8S- bzw. Serotonin-Gabe jeweils zu einer Zellhemmung führten, kam es während der Koapplikation zu einer Abschwächung oder sogar zu einer Umkehr der separat induzierten Neuroneneffekte. Diese Beobachtung legt zum einen die Vermutung nahe, dass beide Substanzen die Fähigkeit besitzen, die Effekte verschiedener Neurotransmitter zu modulieren und zum anderen scheinen sich CCK-8S und Serotonin in ihrer Wirkung, zumindest zum Teil, wechselseitig zu beeinflussen. Inwiefern sie dabei innerhalb des Striatum in Bezug auf die Angstentstehung gegenregulatorisch tätig werden, bleibt zu erforschen. Jedoch wurde schon anhand von Untersuchungen in einem anderen zentralnervösen Bereich, nämlich dem zerebralen


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Kortex, entdeckt, dass die im Stadium der Angst existierende CCK-Erhöhung durch verschiedene 5-HT1A-Rezeptoragonisten verhindert bzw. die Gabe dieser Agonisten zu einer Blockierung des anxiogenen CCK-Effektes führte (Becker et al., 1999; Rex et al., 1997; siehe dazu auch Kapitel 2). Auch die Beobachtungen von Van Megen et al. (1997) und von Bickerdike et al. (1994; siehe oben) unterstützen die Hypothese einer teilweisen reziproken CCK/5-HT-Wirkung im ZNS.

Wie im Ergebnisteil beschrieben, konnten hinsichtlich der 71 sowohl mit CCK-8S als auch mit Serotonin untersuchten Neurone keine spezifischen striatalen Verteilungsmuster festgestellt werden. Die somit eher diffuse Neuronenverteilung entsprach vermutlich einigen, der an anderer Stelle erwähnten, kortikostriatalen Projektionsgebieten.

Vandermaelen et al. (1979) konnten nachweisen, dass eine Stimulation der Neurone des Nucleus Raphe dorsalis zu einer Exzitation striataler Neurone führte. Ob diese Effekte an den Neuronen des Caudato-Putamen Serotonin-vermittelt waren, wurde nur vermutet. In nachfolgenden Arbeiten wurde gezeigt, dass bestimmte Teile des serotoninergen Nucleus Raphe dorsalis topographisch angeordnete Projektionsfasern, an welchen eine Koexistenz von CCK-8S- und Serotonin-Rezeptoren beschrieben wurde (Boden et al., 1991; Hamon, 1997; Palacios et al., 1990), in das Striatum sendet, und mit der Bedingung einer präsynaptischen Lage der CCK- bzw. Serotonin-Rezeptoren könnte das diffuse striatale Verteilungsmuster der mit CCK-8S und Serotonin untersuchten Neurone erklärt werden.

Welche CCK- bzw. Serotonin-Rezeptorsubtypen an den in dieser Studie beobachteten Interaktionen beteiligt waren, bleibt noch zu erforschen. Jedoch kann angenommen werden, dass aufgrund der beobachteten Zellaktivierungen und -hemmungen der mit CCK-8S und Serotonin untersuchten Teilpopulationen beide CCK-Rezeptorsubtypen involviert gewesen zu sein schienen. Dies wäre auch in Übereinstimmung mit den Ergebnissen in schon vorliegenden Studien, in welchen die Existenz beider CCK-Rezeptoren im Striatum indirekt nachgewiesen werden konnte (Davidowa et al., 1995; Wetzel, 1997)

Ob auch 5-HT1A- bzw. 5-HT2A/2C-Rezeptoren an den CCK-/5-HT-Interaktionen beteiligt waren, ist mit den hier vorliegenden Daten leider nicht eruierbar.

Es ist bekannt, dass CCKB- und 5-HT2-Rezeptorantagonisten sowie 5-HT1A-Rezeptoragonisten anxiolytisch wirksam sind (Mosconi et al., 1993) und eine Kombination dieser Einzelwirkungen schafft in naher Zukunft vielleicht Medikamente zum optimalen therapeutischen Einsatz bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen.


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Mon Nov 18 16:00:16 2002