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1.  Einleitung

1.1. Das Mammakarzinom

1.1.1. Ausgangspunkt der Untersuchung

Für die Pathogenese des Mammakarzinoms, dem häufigsten Tumor der Frau, scheinen genetische Faktoren eine wichtige Rolle zu spielen. Hierzu rechnet man seltene aber hochpenetrante genetische Mutationen wie das BRCA1-Gens (Chromosom 17q21), das weniger stark mit dem Risiko eines Mammakarzinoms korrelierende BRCA2-Gen (13q) und darüberhinaus Amplifikationen des c-myc-Protoonkogens sowie ein Heterozygotitätsverlust von Genen auf dem kurzen Arm von Chromosoms 3 in der Region 3p21-p25 (Schmoll et al., 1999).

Darüberhinaus ist zwischen dem genetisch determinierten Acetyliererstatus und dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen sowie dem erhöhten Risiko, an malignen Tumoren zu erkranken, seit langem ein Zusammenhang bekannt (Evans, 1992). Der Metabolisierungsschritt der N-Acetylierung spielt eine wichtige Rolle in der Biotransformation verschiedener Medikamente, Präkanzerogene und anderer Fremdstoffe mit Arylamin- oder Hydralazinstruktur.

Für bestimmte Karzinome wurde eine Beziehung zwischen Schadstoffexposition und Polymorphismen von Fremdstoff-metabolisierenden Enzymen nachgewiesen.

Xenobiotika zählen zu den wichtigsten Substraten der Arylamin-N-Acetyltransferasen. Erbliche Unterschiede in den Aktivitäten der Fremdstoff-metabolisierenden Arylamin-N-Acetyltransferasen NAT1 und NAT2 können zu unterschiedlichen Aktivierungen und Detoxifizierungen von Arylaminen, die im Zigarettenrauch oder zubereitetem Fleisch enthalten sind, führen und direkt zur Bildung von DNA-Addukten beitragen (Hein et al. 1993).

Dies bedeutet, dass der Polymorphismus der NAT2-Gene die Suszeptibilität gegenüber Effekten z. B. des Zigarettenrauchens beeinflussen kann. Der genetisch determinierte Acetyliererstatus könnte die Pathogenese des Mammakarzinoms prägen.

Vorliegende Studie soll die Assoziation zwischen dem Mammakarzinom und dem Acetyliererstatus prüfen.


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1.1.2.  Häufigkeit, Pathologie, Lokalisation

Das Mammakarzinom stellt mit etwa 23% aller malignen Erkrankungen den häufigsten Tumor der Frau dar. In der westlichen Welt erkrankt derzeit jede 8. bis 10. Frau an diesem Tumor. Für Frauen in den westlichen Ländern beträgt die kumulative Wahrscheinlichkeit, an Brustkrebs im Verlauf des Lebens zu erkranken, 5 – 12% (Schmoll et al., 1999).

In Deutschland treten jährlich ca. 43.000 Neuerkrankungen des Mammakarzinoms auf. Inzidenzunterschiede sind auffallend: in Nord- und Westeuropa werden 70 bis 110 Erkrankungen pro 100.000, in Süd- und Osteuropa 25 bis 40 Erkrankungen pro 100.000 Frauen beobachtet. Die Mortalität beträgt 15 pro 100.000 Frauen in Südeuropa, und 29 pro 100.000 Frauen in Nordeuropa. (Schmoll et al., 1999).

Epidemiologisch findet sich darüberhinaus weltweit eine erhebliche Variationsbreite der Inzidenzraten. Mammakarzinome werden in Nordamerika und in Nord- und Mitteleuropa etwa fünfmal häufiger beobachtet als in Asien und Südamerika (Schmoll et al., 1999).

Daten des „Surveillance, Epidemiology, and End Results“ (SEER) Programms zeigten auf, dass weisshäutige US-amerikanische Frauen ein Risiko von 13,1% besitzen, eine Brustkrebserkrankung im Laufe Ihres Lebens zu entwickeln, im Unterschied zu amerikanischen Frauen afrikanischer Herkunft, bei denen dieses Risiko 9,6% beträgt. Dabei beträgt das Mortalitätsrisiko gleichermassen 3,4% sowohl für weisse US-amerikanische Frauen als auch für amerikanische Frauen afrikanischer Herkunft (Ries et al. 1999).

Die Inzidenz des Mammakarzinoms hat in den letzten Jahren stetig zugenommen. Wahrscheinlich, wenngleich nicht gesichert, sind Änderungen der Risikoprofile ausschlaggebend. Dies bedeutet einmal eine insgesamt verlängerte Menstruationsdauer mit früherem Beginn der Menarche und späterem Einsetzen der Menopause, zum anderen eine geringere Anzahl und erst zunehmend häufiger im späteren Lebensalter ausgetragene Schwangerschaften. Schliesslich sind veränderte Lebens- und Essgewohnheiten massgeblich (Schmoll et al., 1999).


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Trotz zunehmender Inzidenz wurde dagegen in den USA und in Grossbritanien seit 1990 eine deutliche Abnahme der Mortalität festgestellt (Levi et al. 1995). So nahm die Brustkrebsmortalität in den USA von 1991 bis 1995 um 5,3% ab (Hoecksema et al. 1996). Als Gründe für diese Entwicklung sind zu nennen: vermehrtes Gesundheitsbewusstsein, eine zunehmende Akzeptanz von Mammographien und damit verbunden häufigere Frühdiagnosen und der konsequente Einsatz adjuvanter Therapiemassnahmen.

Bermerkenswert ist, dass die Anzahl von In-situ-Karzinomen, insbesondere der duktalen Karzinome in situ (DCIS) ansteigend ist. Demgegenüber hat die Inzidenz invasiver Mammakarzinome ein Plateau erreicht. Die Daten des „SEER-Programms“ ergaben einen Zuwachs von 130% der In-situ-Karzinome bei weissen US-amerikanischen Frauen und eine Zunahme von 190% bei US-amerikanischen Frauen afrikanischer Herkunft in den Jahren zwischen 1983 und 1996 (Ries et al. 1999).

Man nimmt an, dass im Jahre 1999 bei nahezu 40.000 Frauen in den Vereinigten Staaten In-situ-Karzinome diagnostiziert wurden. Diese Zunahme von In-situ-Karzinomen, insbesondere der DCIS, ist in erster Linie als Ergebnis eines immer häufigeren Gebrauchs des Mammographiescreenings anzusehen (De Vita, 2001).

Der Erkrankungsgipfel des Mammakarzinoms bei der Frau wird zwischen dem 45. und 65. Lebensjahr erreicht.

1.1.3. Ätiopathogenese

Bei der Karzinogenese des Mammakarzinoms wird ein multifaktorielles Geschehen angenommen. Zu den ätiologisch bedeutsamen Faktoren werden zunehmendes Alter, familiäre Belastung, die Exposition gegenüber endogenen und exogenen weiblichen Hormonen, diätetische Faktoren, benigne Brusterkrankungen und belastende Faktoren aus der Umgebung gezählt (De Vita, 2001).


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Bezogen auf den Individualfall bedeutet die überwiegende Mehrheit dieser Faktoren eine geringe bis moderate Risikoerhöhung. Man nimmt an, dass nahezu 50% der Frauen, die eine Brustkrebserkrankung entwickeln, fortgeschrittenes Alter und weibliches Geschlecht ausgenommen, keine erkennbaren Risikofaktoren für ein Mammakarzinom besitzen (Madigan et al. 1995).

Da das Mammakarzinom überwiegend eine Krebserkrankung der Frauen darstellt, wird das weibliche Geschlecht oft nicht als eigenständiger Risikofaktor hervorgehoben. Ebenso wird die Bedeutung des Alters gelegentlich übersehen. Besonders jüngere Frauen überschätzen ihr potentielles Risiko, ein Mammakarzinom entwickeln zu können (Philips et al., 1999).

Nach den Daten des „SEER-Programms“ tritt das Mammakarzinom bei Frauen unter 30 Jahren nur aussergewöhnlich selten auf. Beispielweise betrug die Inzidenz des Mammakarzinoms in der Zeit von 1992 bis 1996 bei der Gruppe von Frauen im Alter zwischen 35 bis 39 Jahren 59 pro 100.000 Frauen im Vergleich zu der Gruppe von Frauen im Alter zwischen 55 bis 59 Jahren, bei der das Mammakarzinom mit einer Inzidenz von 296 pro 100.000 Frauen auftrat. Die jährliche Inzidenz ist zunehmend, wenngleich weniger ausgeprägt, wenn Frauen ein Alter von 60 Jahren und 70 Jahren erreichen (Ries et al., 1999).

1.1.3.1. Familiäre Faktoren

Obgleich familiäre Faktoren über eine lange Zeit als ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung des Mammakarzinoms erachtet wurde, muss gleichwohl festgestellt werden, dass die Mehrheit der Mammakarzinompatientinnen ohne Familienangehörige mit einer Brustkrebserkrankung ist. Lediglich bei 5 bis 10% der an Brustkrebs erkrankten Patientinnen ist eine genetische Prädisposition für ein Mammakarzinom nachweisbar (Claus et al. 1996).

Dies bedeutet, dass viele Frauen mit einer positiven Familienanamnese ihr persönliches Risiko, ein Mammakarzinom zu entwickeln, überschätzen (Lerman et al. 1995). Ebenso überschätzen viele Frauen, die sich einem genetischen Test unterziehen, ihre Möglichkeit, den positiven Nachweis einer Mutation zu haben (Bluman et al. 1999).


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Insgesamt ist das Brustkrebsrisiko bei Frauen, deren Mutter oder Schwester an einem Mammakarzinom leidet, allenfalls auf das 1,5- bis 3,0-fache gegenüber Frauen mit einer diesbezüglich leeren Familienanamnese erhöht (Ottman et al. 1983; Anderson et al. 1974).

Eine positive Familienanamnese stellt einen heterogenen Risikofaktor dar, dessen Bedeutung von der Anzahl der Angehörigen mit Brustkrebs abhängig ist, vom Grad der Verwandtschaft, vom Alter, in dem Angehörige an Brustkrebs erkrankten und schliesslich von der Anzahl der von der Brustkrebserkrankug nicht betroffenen Angehörigen. Dies bedeutet, dass von einer nur als minimal zu bezeichnenden Risikoerhöhung bei denjenigen Frauen auszugehen ist, bei denen unter den Angehörigen z. B. nur die Mutter an einem Mammakarzinom erkrankte, und die Mutter darüberhinaus von dieser Tumorerkrankung erst im fortgeschrittenen Alter betroffen wurde (De Vita, 2001).

Dagegen ist eine Frau mit mehreren an einem prämenopausalen Mammakarzinom erkrankten Verwandten durch die Möglichkeit eines Brustkrebses ungleich stärker gefährdet (Claus et al. 1996).

1.1.3.2. Strahlenexposition

Eine Strahlenexposition (Atombombenbexplosion in Hiroshima und Nagasaki, medizinische Diagnostik, Strahlentherapie) korreliert eng mit der Inzidenz des Mammakarzinoms (Tokunada et al. 1987; Hildreth et al. 1989). Hierbei besteht ein Strahlen-Dosis-Effekt für die Induktion eines Mammakarzinoms nach einer Latenzzeit von ca. 20 Jahren. Frauen, die wegen Lungentuberkulose häufig durchleuchtet wurden oder wegen maligner Erkrankungen (Thymom, Morbus Hodgkin) eine Strahlentherapie erhielten, entwickelten in der Folgezeit signifikant häufiger Mammakarzinome als nicht strahlenexponierte Frauen (Hancock et al. 1993).

Daneben ist das Alter der Patientinnen zum Zeitpunkt der Exposition ausschlaggebend: Bei Frauen, die im Jahr der Atombombenexplosion in Hiroshima und Nagasaki 10-14 Jahre alt waren, wurde die höchste Inzidenz der Entwicklung eines Mammakar[Seite 10↓]zinoms beobachtet. Dagegen wurde bei Frauen, die zum Zeitpunkt der Explosion 30-49 Jahre alt waren, kein erhöhtes Risiko eines Mammakarzinoms festgestellt (De Vita, 2001).

Generell stellt die Strahlenexposition in früher Adoloszenz ein hohes Karzinomrisiko dar, bei dem ein lineares Dosis-Response-Risiko für die Entwicklung eines konsekutiven Mammakarzinoms unterstellt werden kann (Tokunada et al. 1987).

Desweiteren werden andere Umgebungsfaktoren diskutiert, die im Verdacht stehen, das Brustkrebsrisiko zu erhöhen. Hierzu werden die Exposition gegenüber elektromagnetischen Feldern oder gegenüber organischen Pestiziden gerechnet. Eine abschliessende Bewertung dieser möglichen Risikofaktoren steht derzeit allerdings aus (De Vita, 2001).

1.1.3.3. Fett- und Fleischgehalt in der Nahrung

Eine mögliche Relation zwischen Brustkrebs und Nahrungsverhalten wurde angesichts der grossen Variabilität der Inzidenzraten des Mammakarzinoms weltweit vermutet.

Studien über Emigranten zeigten, dass diese Unterschiede nicht allein Folge genetischer Faktoren sind (Buell et al. 1973; McMichael et al. 1988). In die USA emigrierte japanische Frauen und in der ersten Generation geborene Frauen von emigrierten japanischen Frauen wiesen etwa die gleiche Inzidenzrate an Mammakarzinomen auf wie weisse US-Amerikanerinnen aus der entsprechenden Region. Diese Inzidenzraten liegen signifikant höher als die japanischer Frauen (Buell et al. 1973).

Nach epidemiologischen Studien besteht in den westlichen Industriegesellschaften derzeit kein Anhalt für eine sichere Assoziation zwischen Brustkrebsrisiko und unterschiedlichem Fettgehalt in der Nahrung Erwachsener. (Philips et al. 1980; Kinlen et al. 1982; Willet et al. 1987; Hunter et al. 1996; Ambrosone et al. 1998; Holmes et al. 1999; De Vita, 2001).


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Untersuchungen im Hinblick auf eine Assoziation zwischen Energiebilanz und Brustkrebsrisiko waren dagegen aufschlussreicher. Übergewicht im jungen Erwachsenenalter ist mit einer niedrigeren Inzidenz des prämenopausalen Mammakarzinoms verknüpft (Rich-Edwards et al. 1994; Huang et al. 1997). Dagegen stellt die Gewichtszunahme jenseits des achtzehnten Lebensjahres ein signifikant erhöhtes Risiko für ein postmenopausales Mammakarzinom dar (Huang et al. 1997; Ziegler et al. 1996).

Die protektive Wirkung des jugendlichen Übergewichts wird durch den Hinweis auf die bei diesen Frauen häufiger zu beobachtenden irregulären Ovarialzyklen mit der Folge niedrigerer Östrogenkonzentrationen gedeutet (Hankinson et al. 1994). Das gesteigerte Brustkrebsrisiko durch Gewichtszunahme im späteren Erwachsenenalter wurde durch erhöhte Östrogenspiegel als Folge einer verstärkten Östrogenproduktion im Fettgewebe erklärt (Huang et al. 1997).

Hormonelle Faktoren beeinflussen wahrscheinlich auch den günstigen Einfluss körperlicher Aktivität auf das Brustkrebsrisiko. Körperliche Aktivität bei jungen Frauen reduziert das Brustkrebsrisiko durch eine verspätete Menarche und eine verminderte Zahl von Ovulationszyklen (Thune et al. 1997; Rockhill et al. 1999).

1.1.3.4. Alkohol

Mehrere Studien lassen einen Zusammenhang zwischen Einnahmemenge von Alkohol und Brustkrebsrisiko vermuten. Nach den Befunden einer Meta-Analyse (Longnecker et al. 1992), die 12 Fall-Kontroll-Studien auswertete, vermag ein moderater Alkoholgenuss das Brustkrebsrisiko zu erhöhen (relatives Risiko zwischen 1,1 bei einem Konsum von 12g Alkohol pro Tag und 1,4 bei einem Konsum von 36 g Alkohol pro Tag).

Zusätzliche Daten aus prospektiven Studien bestätigen ein erhöhtes Risiko durch höhere Alkoholmengen (Garfinkel et al. 1988; Capstur et al. 1992; Friedenreich et al. 1993).

1.1.3.5. Hormonelle Faktoren


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Das Mammakarzinom korreliert eindeutig mit dem Einfluss durch weibliche Hormone. Verschiedene Studien haben die Inzidenz des Mammakarzinoms mit dem Alter der Menarche, der Menopause und dem Zeitpunkt der ersten Schwangerschaft in Verbindung gebracht. Der Altersgipfel des Brustkrebses liegt in der Menopause (De Vita, 2001).

Allgemein wird angenommen, dass die Gesamtheit der Jahre, in denen Frauen durch einen regelmässigen ovariellen Zyklus endogenen Östrogenspiegeln ausgesetzt sind, für die Entstehung eines Mammakarzinoms bedeutsam ist. Danach erhöht eine frühe Menarche, gefolgt von einer späten Menopause, das Karzinomrisiko. Mit jedem Jahr, durch das die Menarche später eintritt, verringert sich die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines Mammakarzinoms um 20% (Mac Mahon et al. 1973; Kelsey et al. 1993).

Bei postmenopausalen Mammakarzinompatientinnen sind Adipositas(Huang et al. 1997)und eine postmenopausal durchgeführte Hormontherapie (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997) mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert, da Adipositas und eine postmenopausal durchgeführte Hormontherapie positiv mit den Plasma-Östrogen- und Plasma-Östradiolspiegeln korrelieren.

Das Alter zum Zeitpunkt der Menopause spielt eine wichtige Rolle als Risikofaktor für ein Mammakarzinom. Das relative Risiko einer Frau mit einer natürlichen Menopause vor dem 45. Lebensjahr ist halb so gross wie das nach dem 55. Lebensjahr (Trichopoulos et al. 1972).

Die Alters-spezifische Inzidenz des Mammakarzinoms nimmt stufenweise mit dem Alter der Frauen bis zur Menopause zu. Nach der Menopause steigt zwar die Inzidenz weiterhin, jedoch sehr viel langsamer, d.h. nur etwa ein-sechstel so rasch im Verhältnis zur Inzidenzzunahme während der Prämenopoause. Diese auffällige Verlangsamung der Inzidenzzunahme in der Zeit nach der Menopause lässt vermuten, dass die Aktivität der Ovarien von ausschlaggebender Bedeutung für die Ätiologie des Mammakarzinoms ist (De Vita, 2001).


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Es besteht Gewissheit, dass die Unterdrückung der Östrogenproduktion durch eine iatrogen herbeigeführte vorzeitige Menopause das Brustkrebsrisiko reduziert. Nach den Ergebnissen epidemiologischer Studien weisen Frauen, die sich in der Prämenopause einer Ovarektomie unterziehen, und die postoperativ keine Hormonersatztherapie erhalten, in ihrem späteren Leben ein signifikant herabgesetztes Brustkrebsrisiko auf. Eine Ovarektomie vor dem 50. Lebensjahr reduziert das Brustkrebsrisiko. Dies ist von grösserer Bedeutung als das Alter der Patientin zum Zeitpunkt der Ovarektomie (Helzlsouer et al. 1995).

Brustkrebserkrankte Frauen, die sich im Zusammenhang mit einer adjuvanten Therapiemassnahme einer Ovarektomie unterzogen, erlitten weniger häufiger ein Rezidiv durch Befall der kontralateralen Mamma als Mammakarzinompatientinnen, die nicht ovarektomiert wurden (Nissen-Meyer et al. 1991).

Nach den 1999 durch Rebbeck et al. veröffentlichten Daten ist zu vermuten, dass Frauen mit BRCA1-Mutationen von der protektiven Wirkung einer prophylaktischen Ovarektomie grundsätzlich profitieren können.

Schwangerschaft und Alter bei der ersten Geburt stellen weitere Faktoren dar, die das Brustkrebsrisiko beeinflussen: Die Auswirkung einer ausgetragenen Schwangerschaft auf das Brustkrebsrisiko variiert mit dem Alter bei der ersten Geburt. Frauen mit der ersten Geburt in einem Alter über 30 Jahre besitzen ein 2-5-fach erhöhtes Brustkrebsrisiko gegenüber Frauen mit der ersten Geburt in einem Alter von 18 oder 19 Jahren (Mac Mahon et al. 1970; Brinton et al. 1983; Trichopoulos et al.1983).

Kinderlose Frauen besitzen ein um 1,4-fach erhöhtes relatives Risiko für ein Mammakarzinom im Vergleich mit Frauen, die Kinder geboren haben (Mac Mahon et al. 1970).

Diese offensichtlich gegensätzlichen Effekte der Schwangerschaft auf das Risiko eines Mammakarzinoms fanden unterschiedliche Erklärungsversuche Brustkrebses:

  1. Es erscheint möglich, dass unter dem Einfluss hormoneller Veränderungen bei ausgetragener Schwangerschaft das ausgereifte Brustdrüsengewebe weniger anfällig für eine maligne Tranformation ist
  2. Die auf Dauer alterierten Hormonspiegel nach einer ausgetragenen Schwanger-schaft verändern möglicherweise die Proliferationsrate des Brustdrüsengewebes.
  3. Bei einer inkompletten Schwangerschaft ist das Brustdrüsengewebe allein den hohen Östrogenspiegeln der frühen Episode einer Schwangerschaft ausgesetzt. Dies kann für diese Frauen einen erhöhten Risikofaktor für ein Mammakarzinom darstellen (Molgavkar et al. 1989).

Untersuchungen zu Auswirkungen der Laktation auf das Mammakarzinom ergaben unterschiedliche Resultate. Zuletzt erschienene Studien legen die Vermutung nahe, dass eine lange Dauer der Laktation das Brustkrebsrisiko bei prämenopausalen Frauen herabsetzt (Yuan et al. 1988, Newcomb et al. 1994).

Der potentiell protektive Effekt der Laktation auf das Brustkrebsrisiko ist möglicherweise als eine Folge der vollständigen Zelldifferenzierung aufzufassen, die durch hormonelle Veränderungen nach einer ausgetragenen Schwangerschaft eintritt, und die eine maligne Transformation dieser ausdifferenzierten Zellen des Brustdrüsengewebes weit weniger wahrscheinlich macht.

Der spontane oder gewollte Abbruch einer Schwangerschaft scheint nach verschiedenen Untersuchern den protektiven Effekt der Schwangerschaft zu schmälern, das heisst, das Risiko einer Entwicklung eines Brustkrebses zu erhöhen (Pike et al. 1983; Hadjimichael et al. 1986; Howe et al. 1989; Prind et al. 1996).

Andere Studien zeigten dagegen keine Risikoerhöhung durch einen Schwangerschaftsabbruch auf (Rosenberg et al. 1988; Adami et al. 1990; Newcomb et al. 1996). Eine von Melbye et al. 1997 durchgeführte grosse Kohorten-Studie, die 1,5 Mill. dänische Frauen umfasste, ergab ebenfalls keinen Nachweis eines erhöhten Langzeitrisikos für die Entstehung eines Mammakarzinoms bei Frauen, deren Schwangerschaft frühzeitig unterbrochen wurde.


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1.1.3.6.  Orale Kontrazeptiva und Östrogensubstitution

Die Auswirkungen einer Hormonersatztherapie und oral-applizierter Kontrazeptiva auf das Brustkrebsrisiko wurden extensiv untersucht. Insgesamt betrachtet ist es ungewiss, ob das Brustkrebsrisiko bei Frauen, die oral applizierte Kontrazeptiva eingenommen haben, signifikant erhöht ist (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997; Hankinson et al. 1997).

Metaanalysen des Effektes einer Hormonersatz-Therapie weisen einen kleinen, statistisch aber signifikanten Zuwachs des relativen Risikos von 1,02 bis 1,35 (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997; Steinberg et al. 1985; Sillero-Arenas et al. 1992) nach. Das Risiko nimmt mit der Dauer der Verwendung zu. Diese Befunde stimmen mit Studienergebnissen überein, die zeigen, dass postmenopausale Frauen mit höheren Östrogen-Konzentrationen im Serum einem grösseren Risiko für ein Mammakarzinom ausgesetzt sind als Frauen mit niedrigen Östrogen-Konzentrationen (Hankinson et al. 1998; Cauley et al. 1999).

Das erhöhte Karzinomrisiko besteht nur für die Zeit der aktuellen Östrogensubstitution und sinkt nach Beendigung der Hormonersatztherapie wieder ab. Pro Jahr der Östrogenerstaztbehandlung steigt das Brustkrebsrisiko um 4% und liegt nach 10-jähriger Einnahme bei 46%. Fünf Jahre nach Beendigung der Hormontherapie ist das Mammakarzinomrisiko als nicht mehr erhöht anzusehen (Capstur et al. 1999).

Studien neueren Datums weisen auf einen statistisch signifikanten Zuwachs des Mammakarzinomrisikos bei Frauen hin, die Hormonkombinationspräparate einnehmen (Östrogen- plus Progesteronkomponente) im Unterschied zu Frauen, die für die Hormonersaztherapie nur reine Östrogenpräparate verwenden (Schairer et al. 2000; Ross et al. 2000).

Vermutlich weisen Mammakarzinome, die infolge einer Hormonersatztherapie entstanden sind, eine prognostisch günstigere Tumor-Histologie auf (Salmon et al. 1999; Capstur et al. 1999).


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1.1.3.7.  Benigne Brusterkrankungen

Unter den benignen Brusterkrankungen sind die proliferativen Formen ohne atypische Hyperplasie im Unterschied zu den nicht-proliferativen Formen durch eine gering erhöhte maligne Entartungsrate (relatives Risiko: 1,5 bis 2,0) belastet. Dagegen gehen proliferative Brusterkrankungen mit atypischer Hyperplasie mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko einher (relatives Risiko: 4,0 bis 5,0) (Dupont et al. 1985).

Frauen mit Nachweis einer atypischen Hyperplasie und familiärer Mammakarzinombelastung durch Angehörige I° sind einem 11-mal höheren Brustkrebsrisiko ausgesetzt als Frauen mit einer nicht-proliferativen Brustkrebserkrankung. Umgekehrt werden proliferative Brusterkrankungen häufiger bei Frauen mit familiärer Mammakarzinombelastung diagnostiziert. Dagegen wurde beobachtet, dass das Brustkrebsrisiko bei Frauen mit einer proliferativen Brusterkrankung, die nach der Gewebebiopsie der Brust Östrogen-Präparate einnahmen, nicht erhöht ist (Dupont et al. 1999).

Nach Untersuchungen der „Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer“ (1997) können keine übereinstimmenden Ergebnisse zu Subgruppen von Patientinnen mit einer benignen Brusterkrankung gefunden werden.

1.1.3.8. Genetische Disposition

Eine genetisch fixierte Prädisposition ist bei etwa 5-10% aller Frauen mit Brustkrebs anzunehmen. Wie bei vielen anderen malignen Erkrankungen wurden auch beim Mammakarzinom Dysfunktionen und Mutationen von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen gefunden, die an der Entstehung, Entwicklung und/oder Propagation zumindest eines Teils der Mammakarzinome beteiligt sind. Von den Onkogenen sind inbezug auf das Mammakarzinom Amplifikationen des HER-2/ neu (Synomyme: c-erbB-2, p185) und des Epidermal-Groth-Factor-Rezeptor (EGFR; Synonym: erbB-1) -Gens und von den Tumorsuppressorgenen Mutationen von p53, BRCA-1, BRCA-2, AT (Ataxia teleangiektasia) und pTEN/ MMAC1 relevant (Schmoll et al. 1999).


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Nach heutigem Wissen scheint das BRCA-1-Gen, das auf dem langen Arm von Chromosom 17 (17q21) lokalisiert ist, und das aus 24 Exons besteht, für das Auftreten von sporadischem, also nicht familiären Brustkrebs keine Rolle zu spielen. Das BRCA-2-Gen ist auf dem Chromosom 13 (13q12-13) lokalisiert. Keimbahnmutationen im p53-Gen (17q13) prädisponieren Trägerinnen zu den mit multiplen Neoplasien einhergehenden Li-Fraumeni-Syndrom. Eine weitaus grössere Rolle spielt das p53-Gen bei den sporadisch auftretenden Mammakarzinomen, bei denen in bis zu 50% der Fälle p53-Mutationen gefunden werden (Schmoll et al., 1999).

Liegen Mutationen des BRCA-1- oder des BRCA-2-Gens vor, besitzen die Trägerinnen dieser Mutationen ein 56%-iges Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms innerhalb von 75 Jahren (Healey u. Couch, 1997). Früher veröffentlichte Daten, durch die das Risiko auf 85% geschätzt wurde, lassen sich durch die Tatsache erklären, dass nur Hochrisikofamilien berücksichtigt wurden. Bei über der Hälfte der Trägerinnen von mutierten BRCA-Genen wird das Mammakarzinom vor dem 50. Lebensjahr klinisch manifest. Gleichzeitig besteht für diese Patientinnen ein erhöhte Risiko, an einem Ovarial- oder Kolonkarzinom zu erkranken (Schmoll et al., 1999).

Pathogenetische Relevanz besitzen ebenso Amplifikationen des c-myc-Protoonkogens sowie ein Heterozygotitätsverlust von Genen auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 in der Region 3p21-p25.

Die klinische Relevanz genetisch fixierter Risikofaktoren manifestiert sich augenfällig in sog. „Tumorfamilien“, in denen mehrere Verwandte ersten Grades über mehrere Generationen an Brustkrebs erkranken. Die Karzinome treten gehäuft bei jungen Frauen und gehäuft doppelseitig auf (Schmoll et al.,1999).


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1.1.3.9.  Nikotinkonsum

Zigarettenrauchen ist eine wichtige Quelle exogen induzierter Karzinogene. Der NAT2-Polymorphismus könnte die individuelle Suszeptibilität für das Mammakarzinom bei Frauen, die rauchen, erhöhen, da aromatische Amine, die ein wesentliches Substrat der NAT2 darstellen, im Zigarettenrauch enthalten sind. Arylamine werden durch die polymorphe NAT2 acetyliert. Nach weiterer Biotransformation entstehen Azetoxyester, die in reaktive Arylnitreniumionen zerfallen. Arylnitreniumionen können mit DNA-Molekülen interagieren und Addukte bilden. Zigarettenrauchen stellt für Aktiv- und Passivraucher grundsätzlich ein Krebsrisiko dar.

Die meisten epidemiologischen Studien haben bislang keine eindeutige Assoziation zwischen Zigarettenrauchen und Brustkrebsrisiko gefunden (Doll et al.1980; Baron et al.1986; Adami et al.1988; Hiatt et al. 1988; London et al. 1989; Schechter et al. 1989; Schatzkin et al. 1989; Ewartz et al. 1990; Vatten et al. 1990; Field et al. 1992).

Einige Studien berichten von einem erhöhten Risiko (Brinton et al. 1986; Hiatt et al. 1986; Stockwell et al. 1987; Brownson et al. 1988; Meara et al. 1989; Rohan et al. 1989; Chu et al.1990; Palmer et al. 1991; Morabia et al. 1996), andere von einem herabgesetzten Risiko (Salber et al. 1969; Vessey et al. 1983; O´Connel et al. 1987).

In diesen Studien war die genetische Variabilität als Faktor der Suszeptibilität für die im Zigarettenrauch enthaltenen Karzinogene jedoch nicht berücksichtigt worden. Inwieweit vererbliche Polymorphismen des Acetyliererstatus (NAT2-Genotyp) die Suszeptibilität für die Entwicklung eines Mammakarzinoms modulieren können, wird derzeit unterschiedlich diskutiert (Ambrosone et al. 1996; Hunter et al. 1997; Millikan et al. 1998).


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1.2.  Die Arylamin-N-Acetyltransferasen (NAT)

1.2.1. Bedeutung im Fremdstoffwechsel

Die Acetylierung stellt einen wichtigen Metabolisierungsschritt des menschlichen Orga­nismus für Fremdstoffe mit Arylamin- und Hydralazinstruktur dar (Grant et al. 1992).

Grundsätzlich lassen sich die molekularen Mechanismen der Biotransformation endogener Substrate und exogener Substrate (Xenobiotika) in Phase-I- und in Phase-II-Reaktionen einteilen.

Die Phase-I-Reaktionen schliessen alle Reaktionen ein, durch die das unpolare (nicht-ionische) Substrat zu einem polaren Metaboliten durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder Isomerisierung überführt wird. Das wichtigste Enzymsystem der ersten oxidativen und reduktiven Phase der Biotransformation stellt das Cytochrom-P-450-abhängige Monooxigenase-System dar.

Die Phase-II-Reaktionen umfassen sämtliche Reaktionen, in welchen die entstandenen Metabolite durch Glukuronidierung, Glykosilierung, Sulfatierung, Methylierung, Acetylierung oder Konjugationen mit Aminosäuren, Gluthation und Fettsäuren in hochpolare Konjugate transformiert werden, die renal oder biliär ausgeschieden werden können (Greiling, Gressner; 1995).

Neben der Gluthation-S-Transferase und der UDP-Glukuronyl-Transferase stellt die Arylamin-N-Acetyltransferase (NAT) ein wichtiges Enzymsystem der Phase-II-Reaktionen dar. Die biochemische Funktion der NAT besteht darin, eine Konjugatbildung mit einem Essigsäurerest zu ermöglichen, der durch das Acetyl-Coenzym-A übertragen wird.

Die Acetylierung kann entweder zur Entgiftung oder zur Toxifikation von Substanzen führen. Präkarzinogene, die im Zigarettenrauch enthalten sind oder im zubereiteten Fleisch entstehen, können durch O-Acetylierung zu ultimativen Karzinogenen umgewandelt werden.

Die Acetylierungsreaktion wird von zwei Enzymen, NAT1 und NAT2, katalysiert. Beide Enzyme unterscheiden sich in ihrer Gewebespezifität und in ihrer Substratspezifität. Die NAT1 kommt ubiquitär in vielen Geweben vor, die NAT2 wird vorwiegend in der Leber und im Colon nachgewiesen (Grant et al. 1990; Hein et al. 1993).


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Von der NAT1 werden selektiv die Substrate wie die Arylamine p-Aminobenzoesäure (PABA) und p-Aminosalyzilsäure (PAS) konjugiert. Einige Arylamine wie die 2-Amino-fluorene und Benzidine werden von beiden Enzymen gleichermassen verstoffwechselt (Grant et al., 1992).

Die NAT2 zeigt eine stärkere Affinität zu Verbindungen wie Koffein, Sulfamethazin, Procainamid, Dihydralazin, Isoniazid, Nitrazepam und anderen als Arzneimitteln eingesetzten Substanzen (Evans, 1992).Auch die im Zigarettenrauch enthaltenen Arylamine werden von der NAT2 metabolisiert.

1.2.2. Genetik der NAT

Seit längerem ist ein erblicher Polymorphismus bekannt, der für die Ausbildung unterschiedlicher Akivitäten des Enzyms verantwortlich ist. Dieser Umstand erklärt das grosse Interesse an der NAT2. Man unterscheidet phänotypisch schnelle und langsame Acetylierer.

1990 wiesen Blum et al. das Vorhandensein dreier NAT-Gene nach: das NAT1-Gen, das die damals so bezeichnete monomorphe N-Acetyltransferase kodiert, das NAT2-Gen, das für die polymorphe N-Acetyltransferase kodiert, und das Pseudogen NATP, das kein funktionierendes Protein kodiert.

Die Länge der proteinkodierenden Abschnitte auf dem NAT1- und NAT2-Gen beträgt jeweils 870 Basenpaare. Die Nukleotidsequenz beider Gene stimmt zu 87% überein. Beide Gene befinden sich auf dem kurzen Arm des Chromosoms 8 in der Region 8p21.3-23.1 (Hickman et al.1994).

Über interindividuelle Unterschiede hinaus fanden sich dabei auch interethnische Differenzen: 59% der kaukasischen (Cascorbi et al. 1995) und 75% der afrikanischen Bevölkerung (Delomenie et al. 1996) sind Langsam-Acetylierer. Dagegen sind unter den Asiaten die schnellen Acetylierer mit ca. 90% stark überrepräsentiert (Evans, 1993).


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Schnell-Acetylierer weisen entweder ein genetisch unverändertes NAT2-Gen bei dem NAT2-Haplotyp NAT2*4 (Wildtyp) auf oder wie beim NAT2-Haplotyp NAT2*12A eine Punktmutation auf Position 803 des NAT2-Gens.

Die Ausprägung des langsamen Acetylierertyps ist das Ergebnis einer oder mehrerer Punktmutationen im NAT2-Gen und der daraus resultierenden Bildung eines instabilen oder weniger aktiven Enzyms (Blum et al. 1991; Hein et al. 1994).

1.2.3. Mutationen und Haplotypen am NAT2-Locus

Bislang wurden mehr als sieben verschiedene Nukleotidtransitionen am NAT2-Genort nachgewiesen. Fünf dieser Mutationen verursachen Aminosäureveränderungen, zwei sind stumme Mutationen, die keinen Einfluss auf die Aminosäuresequenz haben (Tabelle 1).

Tabelle 1: Nukleotidtransitionen am NAT2-Genort

Position

Nukleodtidtransition

Aminosäureveränderung

   

191

Guanin / Alanin

Arginin / Glutaminsäure

282

Cytosin / Thymin

Keine

341

Thymin / Cytosin

Isoleucin / Threonin

481

Cytosin / Thymin

Keine

590

Thymin / Cytosin

Arginin / Glutamin

803

Alanin / Guanin

Lysin / Arginin

857

Guanin / Alanin

Glycin / Glutaminsäure

Auch hier ergaben sich interethnische Unterschiede: Während die Mutation an Position 191 von Bell et al. (1993) bei Afrikanern gefunden wurde, scheint sie in der kaukasischen Bevölkerung nur selten vorzukommen (Cascorbi et al. 1995).

Darüberhinaus zeigte sich, dass das gemeinschaftliche Auftreten von Basensubstitutionen gewissen Regeln unterliegen muss. Eine Transition an Position 341 und 803 ist in 98% der Fälle mit einer Mutation an Position 481 assoziiert. Eine Veränderung an Posi[Seite 22↓]tion 282 geht immer mit der Mutation 191A, 590A oder 857A einher (Lin et al. 1993). Die Mutationen wiesen also ein Kopplungsungleichgewicht auf.

Durch das charakteristische Auftreten dieser Nukleotidtransitionen sind unterschiedliche Haplotypen am NAT2-Genlocus identifiziert worden (Tab. 2).

Tabelle 2: Varianten von Haplotypen am NAT2-Genort in der kaukasischen Bevölkerung

NAT2-Haplotyp1

Positionen der

Nukleotidveränderungen

Assoziierter

Acetyliererstatus

   

NAT2*4

keine (Wildtyp)

schnell

NAT2*5A

341, 481

langsam

NAT2*5B

341, 481, 803

langsam

NAT2*5C

341, 803

langsam

NAT2*6A

282, 590

langsam

NAT2*7B

282, 857

langsam

NAT2*12A

803

schnell

NAT2*14A

191

langsam

NAT2*14B

191, 282

langsam

1Nomenklatur nach Vatsis et al. (1995)

Nach der Nomenklatur von Vatsis et al (1995) werden heute die sechs wichtigsten in der kaukasischen Bevölkerung nachgewiesenen Haplotypen mit NAT2*4, *5A, *5B, *5C, *6A, und *7B bezeichnet (Cascorbi et al. 1999). Gegenwärtig sind mindestens 27 Haplotypen bekannt. Zusätzlich wurden die vor allem bei Afrikanern auftretenden Haplotypen NAT2*14A und *14B beschrieben. Beide Haplotypen beinhalten Mutationen an Position 191. Weitere Haplotypen wurden inzwischen beschrieben, sind aber nicht in der Konsensus-Publikation von Vatsis et al. (1995) enthalten (Agundez et al. 1996; Martinez et al. 1995). Alle Haplotypen folgen einem autosomal kodominanten Erbgang nach Mendelschen Gesetzen mit zwei Allelen an einem Genort.

Neuere Mutationen, die im NAT-Gen gefunden wurden, sind in nachstehender Tabelle erwähnt. Diese Tabelle enthält eine Liste derzeit bekannter NAT2-Haplotypen, die im Jahre 2000 als ein „Update“ im Rahmen einer Konsensuserklärung durch das für die Nomenklatur und Registrierung der Arylamin-N-Acetyltransferasen zuständige Komitee (Hein DW, Grant DM, Sim E, 2000) erstellt wurde. Nachfolgende Tabelle enthält darüber hinaus Angaben zum vorhersagbaren Phänotyp im Sinne der funktionalen Charak[Seite 23↓]teristik des Polymorphismus einzelner Nukleotide der menschlichen Arylamin-N-Acetyltransferase (Fretland AJ, Leff MA, Doll MA, Hein DW; 2001).

Tabelle 3: Liste bekannter NAT2-Haplotypen (erstellt von dem für Nomenklatur und Registrierung der Arylamin-N-Acetyltransferasen zuständige Komitee: Hein DW, Grant DM, Sim E, 2000), mit Angaben zum vorhersagbaren Phänotyp (Fretland AJ, Leff MA, Doll MA, Hein DW; 2001), sowie mit Hinweis auf die funktionale Charakteristik des Polymorphismus einzelner Nukleotide der menschlichen Arylamin-N-Acetyltrans-ferase.

Allele

Nukleotide Change(s)

Amino Acid change(s)

Phenotype

NAT2*4

None

None

Rapid

NAT2*5A

341T>C, 481C>T

I114T

Slow

NAT2*5B

341T>C, 803A>G

I114T, K268R

Slow

NAT2*5C

341T>C, 803A>G

I114T, K268R

Slow

NAT2*5D

341T>C

I114T

Slow

NAT2*5E

341T>C, 590 G>A

I114T, R197Q

Slow

NAT2*5F

341T>C, 481C>T, 759C>T, 803A>G

I114T, K268R

Slow

NAT2*6A

282C>T; 590 G>A

R197Q

Slow

NAT2*6B

590 G>A

R197Q

Slow

NAT2*6C

282C>T, 590 G>A, 803A>G

R197Q, K268R

Slow

NAT2*6D

111T>C; 282C>T,

590 G>A

Q32, R197

Slow

NAT2*7A

857G>A

G286E

Slow

NAT2*7B

282C>T, 857G>A

G286E

Slow

NAT2*10

499G>A

E167K

Unclear

NAT2*11

481C>T

None

Rapid

NAT2*12A

803A>G

K268R

Rapid

NAT2*12B

282C>T, 803A>G

K268R

Rapid

NAT2*12C

481C>T, 803A>G

K268R

Rapid

NAT2*13

282C>T

None

Rapid

NAT2*14A

191G>A

R64Q

Slow

NAT2*14B

191G>A, 282C>T

R64Q

Slow

NAT2*14C

191G>A, 341T>C, 481C>T, 803A>G

R64Q, I114T, K268R

Slow

NAT2*14D

191G>A, 282C>T,

590 G>A

R64Q, R197Q

Slow

NAT2*14E

191G>A, 803A>G

R64Q, K268R

Slow

NAT2*14F

191G>A, 341T>C, 803A>G

R64Q, I114T, K268R

Slow

NAT2*14G

191G>A, 282C>T, 803A>G

R64Q, K268R

Slow

NAT2*17

434A>C

Q145P

Slow

NAT2*18

845A>C

K282T R64W

Slow

NAT2*19

190C>T

R64W

Unclear


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Phänotypisch schnelle Acetylierer sind entweder homo- oder heterozygot für das nicht mutierte, dominante Wildtypallel. Langsam-Acetylierer sind homozygot für die rezessiven mutierten Allele.

Eine Ausnahme bildet dabei das von Lin et al. (1993) identifizierte Allel NAT2*12A. Es weist nur eine Nukleotidtransition an Position 803 auf und führt als einziges mutiertes Allel zum schnellen Acetylierertyp (Cascorbi et al.1996).

Die in der kaukasischen Bevölkerung am weitesten verbreiteten Haplotypen sind NAT2*5B, *6A und *7B. In mindestens 95% der Fälle ist diese Gruppe von Haplotypen für einen langsamen Acetyliererstatus verantwortlich.

1.3. Der Acetyliererstatus als möglicher Suszeptibilitätsfaktor für das Mammakarzinom und andere Karzinome

Der Metabolisierungsschritt der N-Acetylierung spielt eine wichtige Rolle in der Biotransformation verschiedener Medikamente, Präkanzerogene und anderer Fremdstoffe mit Arylamin- oder Hydralazinstruktur. Zwischen dem genetisch determinierten Acetyliererstatus und dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen sowie dem erhöhten Risiko, an malignen Tumoren zu erkranken, ist seit langem ein Zusammenhang bekannt (Evans, 1992).

Verschiedene Studien unterstreichen die richtungsweisende Bedeutung dieser Hypothese:

Untersuchungen zeigen, dass der Polymorphismus des NAT2-Genotyps nicht als unabhängiger Risikofaktor für das Mammakarzinom anzusehen ist, dass der NAT-Status jedoch möglicherweise einen modulierenden Einfluss auf den Metabolismus von Xenobiotika, insbesondere der aromatischen Amine, ausübt und somit die individuelle Suszeptibilität von Frauen gegenüber den Inhaltsstoffen im Zigarettenrauch beeinflussen kann (Ambrosone et al. 1996; Hunter et al. 1997; Millikan et al. 1998).

Es ist bekannt, dass Schnell-Acetylierer eine Prädisposition für die Entwicklung eines Kolonkarzinoms besitzen (Ilett et al.1994; Roberts-Thomson et al. 1996; Gil und Lechner, 1998).


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Bezüglich des Larynxkarzinom liegen nach jüngsten genotypischen Untersuchungen Hinweise darauf vor, dass die homozygot schnellen Acetylierergenotypen signifikant überrepräsentiert sind. Die Ergebnisse früherer Untersuchungen des Acetyliererphänotyps von 128 polnischen Fällen mit einem Larynxkarzinom (Drodz et al. 1987), die eine signifikante Überrepräsentierung der Langsam-Acetylierer ergab, konnten damit nicht bestätigt werden. Bereits 1992 fanden Roots et al. Schnell-Acetylierer bei einem kleinen Kollektiv mit Larynxkarzinom (n=70) leicht in der Überzahl.

Henning et al. (1999) wiesen den Träger des homozygot schnellen Acetylierergenotypen als Risikofaktor für das Larynxkarzinom nach. Diese Studie zeigte, dass Träger der Allele NAT2*4/*4 und NAT2*4/ *12A eine erhöhte Suszeptibilität besitzen, an einem Larynxkarzinom zu erkranken (OR=2,18, P=0,016).

Inbezug auf das Harnblasenkarzinom besitzen Langsam-Acetylierer ein erhöhtes Risiko (Evans et al. 1993; Risch et al. 1995). Inwieweit durch einen unterschiedlichen NAT2-Status das mit dem Zigarettenrauchen assoziierte Risiko variiert, wird in klinischen Studien unterschiedlich gewertet.

Desweiteren wurde gezeigt, dass der Langsam-Acetyliererphänotyp unter den Fällen mit einem Harnblasenkarzinom überrepräsentiert ist besonders in Verbindung mit Nikotinabusus und beruflicher Exposition gegenüber Arylaminen (Lower et al. 1979; Mommsen et al. 1985; Roots et al. 1992; Brockmöller et al. 1996; Schöps et al. 1997).

Die Möglichkeit der Genotypisierung besteht nach Aufklärung der DNA-Sequenz der NAT2 (Blum et al.1990; Deguchi et al.1990; Vatsis et al. 1991; Bell et al. 1993). Hierdurch konnte in der Folge aufgewiesen werden, dass auf der Basis des bekannten Genotyps der Phänotyp mit einer 95%-igen Wahrscheinlichkeit vorhergesagt werden kann (Hickman and Sim, 1991; Cascorbi et al.1995; Mrozikiewicz et al.1996).

In mehreren Studien wurde die Verteilung der NAT2-Genotypen bei Bronchialkarzinompatienten untersucht:

Roots et al. (1988) fanden eine leichte, jedoch statistisch nicht signifikante Überrepräsentierung der phänotypischen Schnell-Acetylierer bei 220 Fällen mit einem Bronchialkarzinom. Cascorbi et al. (1996) charakterisierten das NAT2-Gen von 155 Patienten mit einem Bronchialkarzinom. In dieser Gruppe, die sowohl die homozygot wie auch [Seite 26↓]die heterozygot Veranlagten einschloss, fand sich zunächst nur ein leichter Trend hin zu den Schnell-Acetylierern.

Die isolierte Betrachtung zeigte aber, dass die homozygoten Träger des Wildtypallels (NAT2*4) mit 11,4% deutlich stärker vertreten war. Die zuvor beobachtete relativ geringfügige Überrepräsentierung schneller Acetylierer konnte somit als Ausdruck einer Überrepräsentation der kleinen Untergruppe homozgoter Wildtypträger gewertet werden. Homozygote Träger des schnellen Wildtypallels zeigten weiterhin eine signifikant höhere Acetylierungsgeschwindigkeit als die heterozygoten.

Dieser Befund ist insofern von grosser Bedeutung, als er die Möglichkeit aufweist, dass durch eine Umgewichtung von Enzymaktivitäten eine Umwandlung von Stoffen zu ultimativen Karzinogenen erfolgen kann. Daneben gelten offensichtlich für unterschiedliche Gewebe jeweils differenzierte Prozesse der Toxifizierung.

Dagegen ergab die Studie von Martinez et al. (1995), dass Patienten vom langsamen Acetylierergenotyp, die homozygot für die Allelvarianten 341C + 481T + 803T waren, ein erhöhtes Risiko für ein Bronchialkarzinom besitzen.

Bouchardy et al. (1998) fanden keine signifikante Korrelation zwischen dem NAT2-Genotyp und dem Bronchialkarzinom (n=150).


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1.4.  Klinisch wissenschaftliche Fragestellung

Ziel der Untersuchung ist es nachzuweisen, ob der Acetyliererstatus mit dem Risiko der Entstehung eines Mammakarzinoms signifikant assoziiert ist.

Es soll der Nachweis erbracht werden, ob der Polymorphismus des NAT2-Genotyps einen eigenständigen Risikofaktor in der Ätiopathogenese des Mammakarzinoms darstellt oder nicht.

Dies soll die Frage nach einer möglichen Überrepräsentierung des Langsam- oder Schnell-Acetylierers bei Mammakarzinompatientinnen beantworten.

Zum anderen soll überprüft werden, ob der NAT2-Genotyp das Tumorrisiko bei Frauen mit bekannten Risikofaktoren (Alter, Menopausenstatus, Dauer der Menstruation) erhöht. Desweiteren soll die Assoziation zwischen NAT2-Genotyp und Nikotinabusus untersucht werden sowie die Assoziation mit Blutgruppenmerkmalen.

Schliesslich soll überprüft werden, ob der NAT2-Genotyp mit bestimmten Merkmalen des Mammakarzinoms (Hormonrezeptorstatus, Grading, TNM-Stadium, Histologie) korreliert ist, d.h. es soll untersucht werden, ob ein bestimmter NAT2-Genotyp (langsamer oder schneller Acetylierer) modulierenden Einfluss auf die besondere Ausprägung bestimmter Tumormerkmale besitzt.

Im Rahmen einer prospektiven Fall-Kontroll-Studie soll das Kollektiv der Mammakarzinom-Patientinnen inbezug auf die Häufigkeit hereditärer Polymorphismen an den Genorten der NAT2 mit einer altersgematchten Kontrollgruppe verglichen werden.


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23.07.2004