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3.  Ergebnisse

3.1. Genotypisierung der Arylamin-N-Acetyltransferase 2 bei Mammakarzinom- und Kontrollpatientinnen

Es wurde die Häufigkeit der in der kaukasischen Bevölkerung hauptsächlich vorkommenden Haplotypen NAT2*4, *5A, *5B, *5C, *6A, *7B und der seltenen Haplotypen NAT2*12A und *14B in beiden Patientenkollektiven bestimmt (s. Tabelle 8).

Tabelle 8: Häufigkeitsverteilung der NAT2-Allele bei 248 Mammakarzinompatientinnen und 248 Kontrollen.

Allele

Mutation (nt)

Phänotyp

Fälle

Kontrollen

Odds-

ratio

95-C.L.

n

%

n

%

NAT2*4

keine (WT)

schnell

124

 

25,0

 

114

 

23,0

 

1,17

0,83-1,51

NAT2*12A

A803G

schnell

1

 

0,2

 

1

 

0,2

 

1,00

0,01-78,60

NAT2*5A

T341C; C481T

langsam

4

 

0,8

 

15

 

3,0

 

0,26

0,06-0,83

NAT2*5B

T341C;C481T,

A803G

langsam

195

 

39,3

 

205

 

41,3

 

0,92

0,71-1,19

NAT2*5C

T341C; A803G

langsam

5

 

1,0

 

10

 

2,0

 

0,49

0,13-1,60

NAT2*6A

C282T + G590A

langsam

155

 

31,1

 

141

 

28,4

 

1,14

0,86-1,52

NAT2*7B

C282T; G857A

langsam

11

 

2,2

 

10

 

2,0

 

1,10

0,42-2,92

NAT2*14B

G191A; C282T

langsam

1

 

0,2

 

0

 

0,0

 

-

-

Total

  

496

100,0

496

100,0

  

a Die Odds-Ratio wurde aus dem Quotienten der zu untersuchenden Allelzahlen und allen anderen Allelen bei den Fällen mit Mammakarzinom, verglichen mit der Ratio unter den Kontrollen, ermittelt.
b P=0,009 (exakter Fisher`s Test).

Die Untersuchung zeigte, dass das Wildtypallel NAT2*4 im Kollektiv der Mammakarzinompatientinnen etwas häufiger als im Kontrollkollektiv auftrat. Dies gilt ebenso für das NAT2*6A-Allel. Die meisten übrigen Haplotypen (NAT2*5A, *5B, *5C) traten geringfügig seltener in der Gruppe der Mammakarzinome auf.

Die NAT2*12A-, NAT2*7B- und die NAT2*14B-Allele waren etwa gleich verteilt.

Statistisch signifikante Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung der NAT2-Haplotypen konnten zwischen den untersuchten Kollektiven jedoch nicht festgestellt werden.


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Aus der Kombination der acht identifizierten Haplotypen der Arylamin-N-Acetyl-Transferasen ergeben sich 21 mögliche Genotypen, die für beide Untersuchungskollektive ermittelt wurden.

Die Verteilung der Genotypen im Kontrollkollektiv entsprach der erwarteten, nach dem Hardy-Weinberg-Gesetz berechneten Häufigkeitsverteilung. Somit stellte die Kontrollgruppe eine repräsentative Stichprobe dar.

Tabelle 9: Häufigkeitsverteilung der NAT2-Genotypen bei 248 Mammakarzinompatientinnen und 248 Kontrollen

NAT2-Genotyp

Mammakarzinom

Kontrollen beobachtet

erwartet

n

%

n

%

*4/*4

15

 

6,0

 

12,0

 

4,8

 

5,3

 

*4/*5A

2

 

0.8

 

3,0

 

1,2

 

1,4

 

*4/*5B

52

 

21,0

 

48,0

 

19,4

 

19,0

 

*4/*5C

3

 

1,2

 

2,0

 

0,8

 

0,9

 

*4/*6A

36

 

14,5

 

31,0

 

12,5

 

13,1

 

*4/*7B

1

 

0,4

 

6,0

 

2,4

 

0,9

 

*6A/*12A

1

 

0,4

 

1,0

 

0,4

 

0,1

 

nicht gefunden

-

 

-

 

-

 

-

 

0,3

 

Heterozygot

110

 

44,4

 

103,0

 

41,5

 

41,0

 

*5A/*5B

-

 

-

 

2,0

 

0,8

 

0,1

 

*5A/*5B

2

 

0,8

 

8,0

 

3,2

 

2,5

 

*5B/*5B

36

 

14,5

 

43,0

 

17,3

 

17,1

 

*5A/*5C

2

 

0,8

 

4,0

 

1,6

 

1,7

 

*5B/*6A

60

 

24,2

 

58,0

 

23,4

 

23,5

 

*5B/*7B

6

 

2,4

 

1,0

 

0,4

 

1,7

 

*5B/*14A

1

 

0,4

 

-

 

-

 

-

 

*5C/*6A

-

 

-

 

4,0

 

1,6

 

1,1

 

*6A/*6A

27

 

10,9

 

22,0

 

8,9

 

8,1

 

*5B/*7B

4

 

1,6

 

3,0

 

1,2

 

1,1

 

Nicht gefunden

-

 

-

 

-

 

-

 

2,1

 

Summe der Langsam-Acetylierer

138,0

 

55,6

 

145,0

 

58,5

 

59,0

 

Total

248

 

100,0

 

248

 

100,0

 

100,0

 

a Die erwarteten Häufigkeiten wurden aus den Allelhäufigkeiten entsprechend dem Hardy-Weinberg-Äquilibrium errechnet;
b Genotypen, die in keiner der beiden Gruppen entdeckt wurden, wurden nicht aufgelistet.

Die homozygot schnellen Acetylierergenotypen NAT2*4/*4 und *4/*12A waren in der Gruppe der Mammakarzinom-Patientinnen nicht überrepräsentiert. Deshalb wird bei der Fall- und Kontroll-Gruppe im folgenden alleine zwischen Schnell- und Langsam-Acetylierern unterschieden.


[Seite 48↓]

Im Hinblick darauf, dass durch die Genotypisierung mit 95%-iger Wahrscheinlichkeit der Acetyliererphänotyp vorhergesagt werden kann (Grant et al. 1993; Cascorbi et al. 1995), wurde die Häufigkeitsverteilung der langsamen und schnellen Acetylierer in beiden Kollektiven untersucht.

In der Gruppe der Mammakarzinom-Patientinnen waren 55,6% der Fälle und in der Gruppe der Kontrollen 58,5% der Fälle genotypische Langsam-Acetylierertypen.

Die schnellen Acetylierer, die entweder homozygot oder heterozygot für das unmutierte Wildtypallel NAT2*4 sowie für die NAT2*12A sind, waren in 44,4% der Fälle mit Mammakarzinom und in 41,1% der Kontrollen nachweisbar.

Die Verteilung der Schnell- und der Langsam-Acetylierern erwies sich in beiden Gruppen als etwa gleich. Schnell-Acetylierer fanden sich etwas häufiger; dies erreichte aber keine statistische Signifikanz.

Tabelle 10: Häufigkeit der NAT2-Genotypen unter den 248 Mammakarzinom-Patientinnen und den 248 Kontrollen

Genotyp

Mammakarzinom

beobachtet

Kontrollen

beobachtet

erwartet

Odds-ratioa

95%C.L.

P

 

%

95% C.L.

%

95%C.L.

%

   

schnell-

schnell

6,0

3,4-9,8

4,8

2,5-8,3

5,3

1,31

0,59-2,91

0,50

schnell-

langsam

38,4

32,2-44,7

36,7

30,7-43,0

35,7

1,10

0,76-1,59

0,62

langsam-

langsam

55,6

49,2-61,9

58,5

52,1-64,7

59,0

1,00

-

-

S/S+S/L

44,4

 

41,1

  

1,12

0,97-1,60

0,53

a verglichen mit langsam/langsam-Genotypen

Die Stratifizierung nach Untergruppen ergab, dass schnelle Acetylierer nur in der Gruppe der jüngeren Patientinnen mit Mammakarzinom überrepräsentiert waren. Innerhalb der Kontrollgruppe variierte die Häufigkeit.

Abb.4: Häufigkeitsverteilung der langsamen, schnellen und homzygot schnellen Azetylierer-genotypen in Mammakarzinom- und Kontrolltypen


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3.2.  Stratifizierung nach dem Alter

Im Hinblick auf den Parameter Alter wurde die Häufigkeit der schnellen Acetylierertypen in der Gruppe der Mammakarzinome und in der Gruppe der Kontrollen verglichen.

Das durchschnittliche Alter der Patientinnen mit Mammakarzinom betrug 58 Jahre. Beim Vergleich der Mammakarzinomgruppe mit den Kontrollen wurde weder bei den Patientinnen über 58 Jahre noch bei den Patientinnen unter 58 Jahre ein signifikanter Unterschied inbezug auf den Status des schnellen Acetylierer beobachtet.

Tabelle 11: Verteilung der schnellen Acetylierergenotypen in Abhängigkeit vom Alter

Alter

Fälle/

Kontrollen

NAT2-schnell

Fälle (%)

NAT2-schnell

Kontrollen (%)

Odds

ratio

95%-VB

P

<58

128/116

45,3

36,2

1,46

0,87-2,44

0,15

>58

120/132

43,3

46,2

0,89

0,54-1,46

0,65

3.3. Stratifizierung nach dem Ausmass des Zigarettenkonsum

247 Mammakarzinom-Patientinnen wurden detailliert zu ihren Rauchgewohnheiten (Art und Menge) gefragt.

72,9 % (180/247) der Patientinnen mit Mammakarzinom waren Nichtraucherinnen. 27,1%der Mammakarzinom-Patientinnen wiesen eine positive Raucheranamnese auf.

Die überwiegende Mehrzahl der Raucherinnen (n=57; 85,1%) war der Gruppe der leichten Raucher (1-20 PJ) zuzuordnen, ein kleiner Teil (n=7; 10,4%) der Gruppe der mittelstarken Raucher (20-50 PJ) und ein noch geringerer Teil (n=3; 4,5%) der Gruppe der starken Raucher (> 50 PJ). Der Vergleich wurde mit Kontrollen durchgeführt, die rauchten und dem schnellen NAT2-Genotyp zuzuordnen waren.


[Seite 50↓]

In der Gruppe der Mammakarzinom-Patientinnen konnte eine leichte Zunahme der Schnell-Acetylierer mit steigendem Zigarettenkonsum beobachtet werden (s. Tabelle 12). Dies erreichte jedoch keine statistische Signifikanz.

Tabelle 12: Verteilung der schnellen Acetylierer in der Gruppe der Mammakarzinom-Patientinnen und der Kontrollen in Abhängigkeit von der Rauchergewohnheiten

Zigaretten-

konsum

Fälle/

Kontrollen

n

NAT2- schnell

Fälle (%)

NAT2-schnell

Kontrollen (%)

Odds

ratio

95%-VB

P

0 PY

 

180/120

43,9

43,3

1,02

0,64-1,63

0,92

1-20 PY

 

57/68

47,4

39,7

1,37

0,67-2,78

0,39

21-50 PY

 

7/41

57,1

41,5

1,88

0,37-9,52

0,36a

>50 PY

 

3/9

0,0

44,4

-

-

-

ap nach exaktem Fisher-Test ermittelt

Die logistische Regressionsanalyse unter Einbeziehung der Parameter: Alter, BMI, Nikotin (PJ) erbrachte für die schnellen Acetylierer im Vergleich zu den langsamen Acetylierern kein signifikant erhöhtes relatives Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken (relatives Risiko 1,05; 95%-VB: 0,67-1,67; P:0,82).

Für die schnellen Acetylierer war im Vergleich mit den langsamen Acetylierern das relative Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, auch unter der Voraussetzung nicht signifikant erhöht, wenn für die logistische Regressionsanalyse allein die Parameter Alter und Gewicht der Patientinnen berücksichtigt wurden (relatives Risiko: 1,10; VB-95%: 0,70-1,74; P:0,67).

3.4. Stratifizierung nach Blutgruppenmerkmalen

Bei 59,7% (148/248) der Mammakarzinompatientinnen und bei 41,9% (104/ 248) der Kontrollen wurden Blutgruppenmerkmale des AB0-Systems ermittelt. Darüberhinaus [Seite 51↓]wurden bei 82,0% (178/217) der Mammakarzinompatientinnen und bei 18,0% (39/ 217) der Kontrollen zusätzlich Blutgruppenmerkmale des Rhesus-Faktor-Systems eruiert.

Wie Tabelle 13 zeigt, fällt die hohe Frequenz der schnellen Acetylierer bei den Trägerinnen der Blutgruppe B auf. Einschränkend muss jedoch auf die geringe Anzahl von Fällen mit Blutgruppe B (n=21) hingewiesen werden.

Signifikante Differenzen zwischen schnellen Acetylierern der Tumorgruppe und den Kontrollen wurden nicht beobachtet.

Tabelle 13: Verteilung der schnellen Acetylierer bei Mammakarzinomfällen und Kontrollen in Abhängigkeit von Blutgruppenmerkmalen

Blut-

gruppe

Fälle/

Kontrolle

(n)

NAT2-schnell

Fälle (%)

NAT2-schnell Kontrollen(%)

Odds

ratio

95%-VB

P

0

75/57

36,0

42,1

0,77

0,38-1,57

0,48

A

42/26

39,6

36,5

1,14

0,62-2,11

0,67

B

21/21

61,9

52,4

1,48

0,43-5,05

0,53

AB

10/0

50,0

-

-

-

-

Rhesus

Faktor

Fälle/

Kontrolle

(n)

NAT2-schnell

Fälle (%)

NAT2-schnell

Kontrollen (%)

Odds

ratio

95%-VB

P

D pos.

178/132

41,6

40,2

1,06

0,67-1,68

0,80

D neg.

39/24

38,5

33,3

1,25

0,43-3,63

0,68

Die NAT2-Genotypen wurden im Hinblick auf bestimmte Subtypen der Fälle mit einem Mammakarzinom untersucht: Menopausenstatus, Dauer der Menstruation, histologisches Grading, Stadium der Tumorerkrankung, Hormonrezeptorstatus, Tumorhistologie.


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3.5.  Stratifizierung innerhalb des Mammakarzinomkollektivs

3.5.1. Menopause

Zwischen prä- und postmenopausalen Mammakarzinom-Patientinnen fanden sich keine signifikanten Differenzen bezüglich des schnellen NAT2-Genotyps.

Tabelle 14: Verteilung der schnellen Acetylierer bei prä- und postmenopausalen Fällen im Kollektiv der Mammakarzinome

Menopause

n

NAT2-schnell

(%)

Odds

ratio

95%-VB

P

Prä-

80

45,0

1,00

-

-

Post-

168

44,0

0,96

0,56-1,64

0,68

3.5.2. Menstruationsdauer

Zwischen Mammakarzinom-Patientinnen mit einer Menstruationsdauer >35 Jahre und solchen mit einer Menstruationsdauer <35 Jahre fanden sich keine signifikanten Differenzen bezüglich des schnellen Acetyliererstatus.

Tabelle 15: Verteilung der schnellen Acetylierer in Abhängigkeit von der Menstruationsdauer

Menstruationsdauer (Jahre)

n

NAT2-schnell

(%)

Odds

ratio

95%-VB

P

> 35

104

46,2

1,00

-

-

< 35

120

43,3

0,89

0,53-1,51

0,67


[Seite 53↓]

3.5.3.  TNM-Klassifikation

In Anlehnung an das TNM-Stadium der WHO-Klassifikation wurden die Patientinnen mit Mammakarzinom in 2 Gruppen unterteilt. Eine exakte Bestimmung des TNM-Stadiums konnte bei 96% (239/248) der Patientinnen vorgenommen werden.

Der ersten Gruppe, die mit 88,3% (211/239) die Mehrheit des Kollektivs darstellte, wurden alle Patientinnen mit Carcinoma in situ, Stadium I und Stadium II zugeordnet, der zweiten Gruppe 11,7% (28/239) der Tumorpatientinnen mit fortgeschrittenem Tumorstadium III und IV.

Tabelle 16: Verteilung der schnellen Acetylierer in Abhängigkeit vom Tumor-stadium im Kollektiv der Mammakarzinome

Stadium

n

NAT2-schnell (%)

Odds ratio

95%-VB

P

Tis – II

211

44,1

1,00

-

-

III-IV

28

57,1

1,69

0,76-3,75

0,19

Das Vorherrschen eines bestimmten NAT2-Genotyps bei den lokoregionär begrenzten oder den fortgeschrittenen Stadien konnte nicht beobachtet werden.

Beim vorliegenden Kollektiv war die ungleiche Verteilung früher und später Tumorstadien mit einem deutlichen Überwiegen der frühen Stadien auffallend. Diese Beobachtung wird durch den Umstand erklärt, dass sich die Proben aus dem Bereich onkologischer Rehabilitationseinrichtungen rekrutieren, die in aller Regel von Patientinnen mit früheren Tumorstadien in Anspruch genommen werden.

3.5.4. Grading

Bei 88,4% (220/249) der Patientinnen lagen Angaben zum Differenzierungsgrad des Mammakarzinoms vor.

Nachfolgende Tabelle macht die Verteilung des Gradings unter den Probandinnen deutlich sowie auch die statistische Wertigkeit dieser Verteilung.


[Seite 54↓]

Bezüglich des schnellen Acetyliererstatus fanden sich danach zwischen Mammakarzinom-Patientinnen mit unterschiedlichem Grading (I-III) keine signifikanten Differenzen.

Tabelle 17: Verteilung der schnellen Acetylierer in Abhängigkeit vom Grading im Kollektiv der Mammakarzinome

Tumor-Grading

n

NAT2-schnell (%)

Odds ratio

95%-VB

P

I

18

55,6

1,00

-

-

II

130

46,2

0,69

0,25-1,85

0,67

III

72

43,1

0,61

0,21-1,71

0,34

3.5.5. Tumorhistologie

Wie die nachstehende Tabelle 18 zeigt, konnte bei 93,6% (233/249) der Patientinnen mit einem Mammakarzinom die spezifische Tumorhistologie ermittelt werden.

Tabelle 18: Verteilung der schnellen Acetylierer in Abhängigkeit von der Tumorhistologie im Kollektiv der Mammakarzinome

Tumor-Histologie

n

NAT2-schnell

(%)

Odds ratio

95%-VB

P

Invasiv-duktal

171

40,4

1,00

-

-

Invasiv-lobulär

33

63,6

2,59

1,20-5,60

0,014

andere

29

48,3

1,38

0,63-3,04

0,420

Die Auswertung ergab eine signifikante Überrepräsentierung der schnellen Acetylierergenotypen in der Gruppe der Patientinnen mit einem invasiv-lobulären Mammakarzinom im Vergleich mit der Gruppe, die eine invasiv-duktale Tumorhistologie aufwies.

3.5.6. Hormonrezeptorstatus

Bei 84,3% (209/248) der Patientinnen war der Hormonrezeptorstatus des Mammakarzinoms bekannt. Danach hatten 21,1% (44/209) der Patientinnen einen negativen und 79,9% (165/209) einen positiven Hormonrezeptorstatus. 27,3% (12/44) der Patientin[Seite 55↓]nen mit einem negativen Hormonrezeptorstatus und 50,9% (84/165) der Patientinnen mit einem positiven Hormonrezeptorstatus waren schnelle Acetylierer.

Inbezug auf den schnellen Acetyliererstatus fand sich zwischen der Gruppe Hormonrezeptor-positiver und Hormonrezeptor-negativer Mammakarzinom-Patientinnen ein signifikanter Unterschied (Odds ratio: 2,77; 95%-VB: 1,32-5,74; P=0,005).

Unter den Hormonrezeptor-positiven Fällen wurden signifikant häufiger Schnell-Acetylierer als unter den Hormonrezeptor-negativen Mammakarzinom-Fällen beobachtet. Ein auffallender Befund war die geringe Anzahl der schnellen Acetylierer unter den Hormonrezeptor-negativen Fällen. Langsam-Acetylierer kamen unter den Hormonrezeptor-negativen Mammakarzinom-Fällen erheblich häufiger vor als unter den Hormonrezeptor-positiven Fällen.

Hiernach haben schnelle Acetylierer ein deutlich erhöhtes Risiko, an einem Mammakarzinom mit positivem Hormonrezeptorstatus zu erkranken als langsame Acetylierer.

Tabelle 19: Verteilung der schnellen Acetylierer in Abhängigkeit vom Hormonrezeptorstatus im Kollektiv der Mammakarzinome

Hormonrezep-

torstatus

n

NAT2-schnell (%)

Odds ratio

95%-VB

P

negativ

44

27,3

1,00

-

-

positiv

165

50,9

2,77

1,32-5,74

0,005

Unter Einbeziehung des positiven Hormonrezeptorstatus, der Histologie eines invasiv-lobulären Mammakarzinoms und des Alters erbrachte die logistische Regressionsanalyse für Träger des schnellen Acetylierertyps ein relatives Risiko von 2,4 (95%-VB:1,04-5,61; P: 0,04).

Das heisst, dass, wenn man das Alter und den Hormonrezeptorstatus mitberücksichtigt, der schnelle Acetylierertyp ein 2,4-fach höheres Risiko besitzt, ein invasiv-lobuläres Mammakarzinom zu entwickeln. Dabei kommt dem Alter keine entscheidende Rolle zu; mit dem Parameter des positiven Hormonrezeptorstatus dagegen wird das relative Risiko für ein Mammakarzinom deutlich erhöht.


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23.07.2004