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4.  Diskussion

4.1. Verteilung der Acetylierergenotypen bei Mammakarzinom-Patientinnen in Abhängigkeit von individuellen Bedingungen.

Die vorliegende Studie zeigt, dass die Verteilung der Schnell- und Langsamacetylierer keinen unabhängigen Risikofaktor für das Mammakarzinom darstellt. Zwar waren die Träger des schnellen NAT2-Genotyps (Wildtyp) etwas häufiger bei den Mammakarzinomfällen als in den Kontrollen vertreten; dies erreichte jedoch keine statistische Signifikanz.

Der schnelle NAT2-Genotyp erscheint somit nicht als ein Parameter, der als unabhängiger Risikofaktor für das Mammakarzinom eingestuft werden kann.

Darüberhinaus zeigte vorliegende Studie, dass die homozygot schnellen Acetylierergenotypen, d.h. die Träger der Allele NAT2*4/*4 und NAT2*4/*12, nicht nennenswert vertreten waren. Für das Mammakarzinom sind sie damit nicht als ein Faktor der erhöhten Suszeptibilität anzusehen. Sie besitzen nicht die gleiche Bedeutung wie für das Bronchialkarzinom und das Larynxkarzinom (Henning et al. 1999).

Dieses Ergebnis stimmt mit den Befunden jüngerer genotypischer Arbeiten zu diesem Thema überein (Agundez et al.1995; Ambrosone et al. 1996; Hunter et al. 1997; Millikan et al. 1998), die ebenfalls zeigten, dass der Polymorphismus des NAT2-Genotyps nicht als unabhängiger Risikofaktor für das Mammakarzinom anzusehen ist und darüberhinaus in seinem Potential als Risikofaktor (Huang et al. 1999) nicht vergleichbar ist mit den bekannten konventionellen Risikofaktoren ("major risk factors": genetische Prädisposition; hormonelle Einflüsse), deren Anteil am Brustkrebsrisiko bei 45-55% liegt (Madigan et al. 1995).

In diesem Zusammenhang gelangten Dunning et al. (1999) in einem "Review über genetische Polymorphismen und Brustkrebsrisiko" zu dem Schluss, dass keine eindeutige Gewissheit darüber besteht, dass irgendeiner der bekannten genetischen Polymorphismen streng mit dem Risiko eines Mammakarzinoms assoziiert ist.


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Allerdings erlauben nach Ansicht Dunnings einige Polymorphismen, wie zum Beispiel: BRCA1; COMT; CYP17; CYP1A1; NAT1; NAT2 die noch beste Einschätzung eines Brustkrebsrisikos, insofern man mit ihrer Hilfe ein relatives Risiko von 1,5 exakt genug ausschliessen kann.

Hierin haben sie ihre Bedeutung, die sie von anderen Polymorphismen: ER; EDH17B2; CYP2D6; CYP2EI; GSSTT1; HSP70; PR; TNF-alpha unterscheidet, die für eine Risikoabschätzung des Brustkrebses zu ungenau sind.

Frühere Studien zur Korrelation zwischen Acetylierertyp und Brustkrebsrisiko waren Fall-Kontroll-Studien mit meist kleineren Fallzahlen.

Zum Acetylierer-Phänotyp bei Frauen mit Mammakarzinom liegen mehrere Studien vor:

Die erste Studie von Bulowskaya et al. (1978) zeigte eine Überrepräsentierung des schnellen Acetylierertyps (68%) bei Patientinnen mit einem meist fortgeschrittenen Mammakarzinom (n= 41) im Vergleich mit einer altersgematchten Kontrollgruppe nicht krebserkrankter Probandinnen (n=38, überwiegend Herzkreislauferkrankungen), unter denen der schnelle Acetylierertyp nur in 38% der Fälle auftrat (Testsubstanz: Sulfamethazin).

Vermutlich besass die Mehrheit der Mammakarzinompatientinnen ein Stadium IV der Erkrankung; eine exakte Tumorstadieneinteilung war in der Studie nicht vorgegeben. In der Folge wurde deshalb kritisch angemerkt, ob nicht der schnelle Acetyliererstatus nur ein Epiphänomen des fortgeschrittenen Tumorstadiums beim Mammakarzinom darstellte. Zudem lag es nahe, einen paraneoplastischen Effekt inbezug auf die polymorphe NAT-Aktivität zu unterstellen, da auffallenderweise bei sechs der Patientinnen nach Mastektomie der Acetyliererphänotyp sich änderte

In der Folge durchgeführte phänotypische Studien (Huober et al. 1991, Ladero et al.1987; Ladero et al.1991; Philip et al. 1987; Webster et al. 1989), die ebenfalls mit überwiegend kleinen Fallzahlen durchgeführt wurden, bestätigten das Ergebnis von Bulowskaya nicht.

Im Gegenteil: alle Studien widerlegten die Vermutung, der Polymorphismus des hepatischen Acetylierer-Typs korreliere mit einem erhöhten Risiko für das Mammakarzinom, [Seite 58↓]d.h. durch diese Studien konnte nicht der Nachweis erbracht werden, dass aufgrund der Prävalenz eines schnellen Acetylierertyps Mammakarzinomfälle und Kontrollen signifikant differenziert werden könnten

Die meisten der zurückliegenden Untersuchungen benützten phänotypische Methoden, deren Ergebnisse nicht frei von dem Verdacht der Beeinflussung durch die Brustkrebserkrankung oder durch eine Chemotherapie waren.

Drei grosse von Ambrosone et al. 1996, Hunter et al. 1997 und Millikan et al. 1998 prospektiv durchgeführte genotypische Untersuchungen stimmten mit den Ergebnissen der phänotypischen Vorgängerstudien grundsätzlich darin überein, dass eine unabhängige Interaktion zwischen NAT2-Genotyp und Mammakarzinomrisiko nicht besteht oder allenfalls schwach ausgeprägt ist.

4.2. Assoziationen des schnellen NAT2-Genotyps mit der Tumorhistologie bei Mammakarzinomen

Ein auffallendes Ergebnis war die signifikante Überrepräsentierung der schnellen Acetylierergenotypen in der Gruppe der invasiv-lobulären Tumorhistologien (n=33) im Vergleich mit invasiv-duktalen Tumorhistologien (OR: 2,59; 95%-VB: 1,20-5,60). Der Stellenwert dieses Befundes wird jedoch durch die geringe Anzahl eingeschränkt, sodass eine Überprüfung des Ergebnisses auf dem Boden statistisch relevanter Fallzahlen erforderlich erscheint, um gegebenenfalls von einem tatsächlich erhöhten Risiko des schnellen Acetylierertyps inbezug auf die Entwicklung eines Mammakarzinoms mit einer invasiv-lobulären Histologie ausgehen zu können.

Dieser Befund stimmt mit der Beobachtung von Agundez et al. (1995) überein, der bei einer allerdings sehr kleinen Anzahl (n=7) von Fällen mit einem invasiv-lobulären Mammakarzinom durchgängig den schnellen NAT2-Genotyp feststellte. In dieser genotypischen Studie fanden sich darüberhinaus keine weiteren unterstützenden Hinweise auf eine Korrelation zwischen dem NAT2-Polymorphismus und anderen histologischen Subtypen des Mammakarzinoms.


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Hunter et al. (1997) fand unter den häufigsten Tumorhistologien keine Überrepräsentierung des langsamen NAT2-Genotyp (duktale Mammakarzinome: n=332, OR: 1,0, 95%VB: 0,7-1,3; lobuläre Mammakarzinome: n=42, OR: 1,1, 95%VB: 0,6-2,0; invasive Mammakarzinome: n=391, OR: 1,0, 95%VB: 0,7-1,3; In-situ-Karzinome: n=73, OR: 0,9, 95%VB: 0,5-1,4). In dieser Studie wurde allerdings die Assoziation zwischen dem schnellen NAT2-Genotyp und unterschiedlichen Tumorhistologien des Mammakarzinoms nicht untersucht.

In der weiteren jüngeren Literatur (Ambrosone et al. 1996; Millikan et al. 1998; Huang et al. 1999) finden sich keine Hinweise auf diese auffällige Korrelation.

Die Bedeutung dieses Zusammenhanges ist derzeit unklar. Die Ergebnisse lassen allenfalls vermuten, dass Unterschiede in der Ätiopathogenese des invasiv-lobulären Mammakarzinoms und des invasiv-duktalen Mammakarzinom bestehen.

4.3. Assoziationen des schnellen NAT2-Genotyps mit dem Hormonrezeptorstatus bei Mammakarzinomen.

Es fiel auf, dass unter den Hormonrezeptor-positiven Fällen mit Mammakarzinom der schnelle NAT2-Genotypsignifikant häufiger vertreten war als unter den Hormonrezeptor-negativen Fällen. Der langsame Acetylierergenotyp kam dagegen unter den Hormonrezeptor-negativen Fällen erheblich häufiger vor. Darüberhinaus imponierte die geringe Anzahl der schnellen Acetylierer unter den Hormonrezeptor-negativen Fällen.

Der Befund ist bemerkenswert, da im Falle einer Bestätigung dieses Ergebnisses durch statistisch aussagekräftige Fallzahlen davon auszugehen wäre, dass der schnelle NAT2-Genotypmit positivem Hormonrezeptorstatus im Vergleich zum langsamen NAT2-Genotyp ein erhöhtes Risiko hätte, an einem Mammakarzinom zu erkranken.


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Aus der Literatur findet sich hierzu nur ein Hinweis in der phänotypischen Studie von Philip et al. 1987 (Testsubstanz: Dapson), der keine Korrelation zwischen dem phänotypischen Acetyliererstatus und dem Hormonrezeptorstatus beobachtete.

Die Studien aus den letzten 5 Jahren, die in erster Linie das Problem beleuchten, ob und inwieweit der NAT2-Genotypdie potentiell karzinogenen Effekte des Zigarettenrauchens modifiziert, enthalten keine Hinweise auf die mögliche Korrelation zwischen NAT2-Genotypund Hormonrezeptorstatus.

Dieser Befund der Korrelation zwischen Hormonrezeptor-positiven Fällen eines Mammakarzinoms mit dem schnellen NAT2-Genotypweist möglicherweise auf Besonderheiten im Pathomechanismus bei der Entstehung des Mammakarzinoms hin, der derzeit unklar ist.

4.4. Assoziationen des schnellen NAT2-Genotyps mit Zigarettenkonsum

Nach dem Ergebnis vorliegender Untersuchung konnte in der Gruppe der Mammakarzinompatientinnen eine leichte Zunahme der Schnell-Acetylierer mit steigendem Zigarettenkonsum (PJ) beobachtet werden. Dieser Befund erlangte jedoch keine statistische Signifikanz. Menge und Dauer des Zigarettenkonsums erhöhten weder bei den schnellen noch bei den langsamen Acetylierergenotypen signifikant das Brustkrebsrisiko.

Dieses Ergebnis kommt den Befunden nahe, die in den Studien von Hunter et al. 1997 und Millikan et al. 1998 erhoben wurden, nicht jedoch den Beobachtungen aus den Untersuchungen von Ambrosone et al. 1996.

Auch Hunter et al. 1997 fanden eine nichtsignifikante Risikoerhöhung unter den Mammakarzinompatientinnen mit einem schnellen Acetylierertyp, die mehr als 5 Jahre vor der ersten ausgetragenen Schwangerschaft geraucht hatten (RR=1,5; 95%-CI 0,9-2,6).


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Ebenso fanden Millikan et al. 1998, dass bei prämenopausalen Frauen vom schnellen Acetylierertyp der Verdacht auf ein zunehmendes Brustkrebsrisiko bestand, jedoch waren die Tests für die Trendanalyse nicht signifikant.

Im Gegensatz hierzu stehen die Ergebnisse aus der Untersuchung von Ambrosone et al. (1996), wonach das Zigarettenrauchen signifikant das Brustkrebsrisiko bei postmenopausalen Frauen vom langsamen Acetylierertyp erhöht. Der langsame NAT2-Genotyp verstärkt danach die Suszeptibilität für die Effekte des Zigarettenrauchens und damit das Brustkrebsrisiko. Dagegen fanden sich keine Hinweise auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko durch Zigarettenrauchen bei prämenopausalen Frauen.

Die Untersuchungen von Ambrosone et al. 1996 zeigten darüberhinaus, dass unter den Frauen vom langsamen Acetylierertyp sowohl aktuelles wie auch früheres Zigarettenrauchen Dosis-abhängig signifikant das Brustkrebsrisiko erhöhten.

Unter den Frauen mit einem schnellen Acetylierertyp stellte das Zigarettenrauchen dagegen keinen erhöhten Risikofaktor dar.

Wurde der NAT2-Genotyp nicht berücksichtigt, war eine Assoziation zwischen Zigarettenrauchen und Brustkrebs nach Ambrosone et al. 1996 nicht feststellbar.

Bereits 1995 hatten Ambrosone et al. unter dem Gesichtspunkt, dass der NAT2-Genotyp die Effekte des Zigarettenkonsums inbezug auf die Entstehung des Mammakarzinom modifizieren kann, beobachtet, dass der langsame NAT2-Genotyp Frauen für die karzinogenen Effekte des Zigarettenrauchens in einem besonderen Mass sensibilisiert. Dagegen kam der Interaktion zwischen Zigarettenrauchen und schnellem NAT2-Genotyp als Risikofaktor für ein Mammakarzinom in dieser Untersuchung keine Bedeutung zu.

Hunter et al. konnten 1997 die Ergebnisse Ambrosones et al. in einer Nachfolgestudie, wie oben bereits angedeutet, nicht bestätigen. Dies trifft auch für die Gruppe postmenopausaler Mammakarzinompatientinnen (n=706) vom langsamen NAT2-Genotyp zu, die zum Zeitpunkt der Tumordiagnose oder noch kurz zuvor geraucht hatten.


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Im Vergleich mit Nichtrauchern vom schnellen Acetylierertyp fand sich für die genannte Gruppe zwar der Nachweis eines Trends zur Risikoerhöhung jedoch nicht der Hinweis auf einen signifikanten Unterschied.

Millikan et al. 1998 gelangten zu dem gleichen Ergebnis, das zeigte, dass bei postmenopausalen Frauen vom langsamen Acetylierertyp lediglich der Trend zu einer nicht-signifikanten Risikoerhöhung für ein Mammakarzinom durch eine zunehmende Anzahl von gerauchten Zigaretten bestand.

Darüberhinaus fanden Millikan et al., dass unabhängig vom NAT2-Genotyp und unabhängig vom Menopausenstatus lediglich eine mässige aber nicht-signifikante Risikoerhöhung in Abhängigkeit von der Dauer des Nikotinkonsums (insbesondere > 20 Jahre) feststellbar war.

In der grössten, von Baron et al. (1996) vorgelegten Fall-Kontroll-Studie fand sich keine Korrelation zwischen gegenwärtigem Zigarettenrauchen und Mammakarzinom-Risiko. Dagegen wurde ein leicht erhöhtes Risiko für Zigarettenrauchen in der Vergangenheit beschrieben.

In einer anderen 1996 von Morabia et al. vorgelegten Fall-Kontroll-Studie waren Informationen über die Exposition von Nichtrauchern gegenüber Zigarettenrauch in der Umgebung enthalten.

Nach Ausschluss der Frauen mit einer Exposition gegenüber Zigarettenrauch in der Umgebung (zu Hause, am Arbeitsplatz, während der Freizeit) beobachteten die Autoren eine strenge positive Korrelation zwischen aktivem Zigarettenrauchen bei Frauen, die aktuell und in der Vergangenheit rauchten, und Brustkrebsrisiko.

Dabei nahm das Risiko mit der Anzahl gerauchter Zigaretten zu. Ein erhöhtes Brustkrebsrisiko wurde auch bei Patientinnen beobachtet, die als Nichtraucherinnen gegenüber Zigarettenrauch in der Umgebung exponiert waren.

In der vorliegenden Studie waren anamnestische Daten zur Exposition von Nichtraucherinnen gegenüber Zigarettenrauch in der Umgebung nicht erhoben worden, so dass die von Morabia erhobenen Befunde nicht kommentiert werden können.


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4.5.  Stratifizierungen innerhalb des Mammakarzinomkollektivs

Die Stratifizierung nach Untergruppen zeigte, dass keine signifikante Interaktion zwischen Alter, prä- und postmenopausalen Fällen, Menstruationsdauer (>/< 35 Jahre), Tumorgrading und Tumorstadium mit dem schnellen NAT2-Genotyp zu erkennen war.

Hunter et al. (1997) beobachteten ebenfalls das Fehlen einer signifikanten Interaktion zwischen dem NAT2-Acetyliererstatus und etablierten Risikofaktoren wie: Alter der Patientin zum Zeitpunkt der Tumordiagnose, Body-Mass-Index (BMI), Alter zum Zeitpunkt der Menopause, Alter bei der ersten Geburt, Alter zum Zeitpunkt der Menarche, familiäre Belastung durch ein Mammakarzinom der Mutter und/oder der Schwester, Anamnese einer vorbestehenden benignen Brusterkrankung.

Danach erscheint es unwahrscheinlich, dass dem NAT2-Genotyp in Verbindung mit bekannten Risikofaktoren für das Mammakarzinom eine modifizierende Bedeutung zukommt.

4.6. Toxifizierung von Fremdstoffen zu Karzinogenen in der Ätiopathogenese des Mammakarzinoms

Unterschiedliche endogene und exogene Faktoren werden für die Entstehung des Mammakarzinoms als Ursache in Betracht gezogen. Es liegen Hinweise vor, dass dem Zigarettenrauchen eine wichtige Bedeutung zukommt. Dabei werden die im Zigarettenrauch enthaltenen aromatischen Amine (Arylamine) als Karzinogene für das Brustkrebsrisiko verantwortlich gemacht.

Der Weg zum ultimativen Karzinogen beruht auf dem Zusammenwirken verschiedener Enzymsysteme (Abb. 4; Hein et al. 1993).

Nach Aufnahme in den Organismus durchlaufen die Arylamine als Präkanzerogene unterschiedliche, miteinander konkurrierende Reaktionen, die zur Entgiftung oder Giftung der Substanzen führen.

Sie können primär durch die NAT1/NAT2 N-acetyliert werden. Dies stellt den Detoxifizierungsprozess dar.


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Nachfolgend können die Substanzen durch Cytochrom P-450 1A2 (CYP1A2) zu Arylhydroxamsäure N-oxidiert werden (Detoxifikation) oder erst mit Hilfe des CYP1A2 N-oxidiert und danach mittels NAT1/ NAT2 zu Acetoxyestern- O-acetyliert werden (Toxifikation).

Bei den Acetoxyestern handelt es sich um instabile Verbindungen, aus denen sich durch Wasserabspaltung hochreaktive Arylnitreniuionen bilden. Diese elektrophilen Intermediärprodukte reagieren mit nukleophilen Gruppen der DNA und entfalten so ihre genotoxischen Wirkungen. Durch Zelltransformation kommt es zur Tumorentstehung (Maier et al. 1990).

Auch aromatische Kohlenwasserstoffe werden nach Resorption durch die Schleimhaut durch oben genannte Enzymsysteme in ihre Epoxidform überführt, in der sie mit DNA- und RNA-Molekülen interagieren können.

Aromatische Kohlenwasserstoffe sind ausserdem in der Lage, CYP1A2 durch Enzyminduktion erheblich in seiner Aktivität zu steigern, wodurch vermehrt Zwischenprodukte für die O-Acetylierung anfallen, die zu hochreaktiven Arylnitreniumionen führen.

Betrachtet man die Funktion der NAT2 als Katalysator für verschiedene Reaktionen auf dem Weg zu ultimativen Karzinogenen, lässt sich leicht verdeutlichen, welche Folgen eine genetisch bedingte Aktivitätssteigerung des Enzyms bewirken kann.

Laborversuche haben gezeigt, dass aromatische Amine Mutagene des Brustdrüsengewebes darstellen, die bei Hunden und bei Menschen eine karzinogene Wirkung entfalten können (King et al. 1979, Tonelli et al. 1979, Shirai et al. 1981; Allaben et al. 1982, Allaben et al. 1983, Wang et al. 1988, Eldridge et al. 1994, Swaminathan et al. 1994).

Karzinogene im Zigarettenrauch gelangen in direkten Kontakt mit dem Epithel des Mammagewebes. In Flüsigkeitsaspiraten aus Brustwarzen von Raucherinnen wurden Metaboliten von Inhaltsstoffen aus dem Zigarettenrauch nachgewiesen (Petrakis et al. 1978). Diese Flüssigkeitsaspirate besitzen darüberhinaus mutagene Eigenschaften (Petrakis et al. 1980).


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Abb. 5: Metabolisierungswege von Arylaminen (nach Hein et al., 1993)


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Es wurden auch mit dem Zigarettenrauch in Verbindung stehende DNA-Addukte im menschlichen Brustgewebe identifiziert (Perera et al. 1995; Li et al. 1996). Die im Zigarettenrauch enthaltenen aromatischen Amine wie das 4-Aminobiphenyl und das ss-Naphtylamin sind als Mutagene und Karzinogene zu betrachten, da sie durch den Metabolismus aktiviert werden. Aromatische Amine können ebenso nachweislich Strukturschäden der DNA im menschlichen Brustdrüsengewebe auslösen (Swaminathan et al. 1994, Eldridge et al. 1994). Sie können Epithelzellen von Mäusemammae aus Kulturen maligne transformieren (Tonelli et al. 1979), und sie sind in der Lage, maligne Mammatumore bei Labortieren zu induzieren (Shirai et al. 1981; Allaben et al. 1982).

Aromatische Amine können, wie gezeigt wurde, bei Hunden karzinogen auf das Brustdrüsengewebe wirken, wenn sie unter experimentellen Bedingungen in der Leber der Tiere aktiviert werden (Shirai et al. 1981). Es wurde deshalb diskutiert, ob der langsame Acetylierergenotyp, der über eine geringere Kapazität zur Detoxifizierung aromatischer Amine verfügt, auch höhere Konzentrationen reaktiver Intermediate aufweist. Im Brustdrüsengewebe vollzieht sich wahrscheinlich die weitere Aktivierung mit der Folge, dass promutagene, karzinogene DNA-Addukte entstehen, die die endgültige Karzinogenese einleiten (Sadrieh et al. 1996; Josephy et al. 1996).

Aromatische Amine werden bioaktiviert und/oder entgiftet durch Enzyme des Fremdstoffwechsels. Zu diesen Xenobiotika metabolisierenden Enzymen werden das Cytochrom P4501A2 (CYP1A2) und die N-Acetyltransferasen (NAT1 und NAT2) gerechnet.

Die N-Acetylierung von aromatischen Aminen durch die NAT2 ist ein Schritt der Detoxifikation, der durch die hepatischen NAT-Enzyme katalysiert wird. Dieser Stoffwechselweg konkurriert mit dem für die N-Oxidation durch CYP1A2. Hierdurch können reaktive N-OH-Metabolite in die Blutzirkulation eintreten, werden dabei weiter aktiviert und können im Zielgewebe an DNA-Strukturen binden.

Es wurde die Vermutung geäussert, die Aktivität der NAT1 im Brustgewebe überträfe die der NAT2. Die Bedeutung aber, die der Funktion der hepatischen Detoxifikation zukommt, sollte nicht unterschätzt werden (Ambrosone et al. 1996).

Die Rolle, die aromatische Amine bei der Karzinogenese des Mammakarzinoms spielen, kann der bei Harnblasenkarzinomen analog sein. Zigarettenrauchen stellt einen Risikofaktor für das Harnblasenkarzinom dar. Menschen mit einem langsamen NAT2-Genotyp weisen höhere Spiegel der 4-Aminobiphenyl-Hämoglobin-Addukte auf. Dies deutet darauf hin, dass die Clearance von reaktiven Arylamin-Metaboliten herabgesetzt ist (Ambrosone et al. 1996).


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23.07.2004