1 Einleitung

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Das Renin-Angiotensin-System gehört zu den am längsten und genauesten untersuchten hormonellen Systemen bei Säugetieren und beim Menschen. Schon Ende des 19. Jahrhunderts wurde entdeckt, dass in der Niere eine blutdrucksteigernde Substanz synthetisiert wird. In den 40er Jahren des 20. Jahrhunderts begann die schrittweise Identifizierung des gesamten Systems mit seinen verschiedenen, teils enzymatisch wirksamen Komponenten Angiotensinogen (das Vorläufermolekül), Renin und Angiotensin Converting Enzym (spaltende Enzyme), Angiotensin I (Spaltprodukt von Angiotensinogen) und Angiotensin II (Spaltprodukt von Angiotensin I und wichtigstes Effektorhormon) (Freis, 1995).

Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist ein klassischer endokriner Regulationsmechanismus zur Konstanthaltung bzw. Normalisierung von Plasmavolumen, -osmolarität und Blutdruck (Lavoie und Sigmund, 2003). Bis in die 90er Jahre hinein wurden diese Effekte als alleinige, wesentliche Wirkungen des RAS angesehen. Die Entwicklung von spezifischen Antagonisten für die Angiotensin-Rezeptor-Subtypen AT1 und AT2 Ende der 80er Jahre ermöglichte dann jedoch zum einen den Nachweis der Existenz verschiedener Rezeptor-Subtypen, zum anderen die Unterscheidung von AT 1 - bzw. AT 2 -Rezeptor vermittelten Angiotensin-Wirkungen (de Gasparo et al., 2000). Hierbei stellte sich heraus, dass die bis dahin bekannten, „klassischen“ Angiotensin-Wirkungen, also die Regulation von Plasmavolumen, -osmolarität und Blutdruck, fast ausschließlich über den AT1-Rezeptor vermittelt werden. Angiotensin II wirkt über den AT1-Rezeptor außerdem fördernd auf Zellproliferation und –hypertrophie, Extrazelluläre-Matrix-(EZM)-Synthese und inflammatorische Prozesse (de Gasparo et al., 2000). Die heute bekannten, AT2-Rezeptor vermittelten Wirkungen umfassen ein Spektrum „neuer“, damals noch nicht mit Angiotensin in Verbindung gebrachter Effekte wie Anti-Proliferation, Zelldifferenzierung, Apoptose, Anti-Fibrose und Anti-Inflammation, die zum großen Teil den AT1-Rezeptor vermittelten Effekten entgegengesetzt sind. Durch diese Gegensätzlichkeit der Wirkungen kann Angiotensin II in einem Gewebe je nach aktuell dominierendem Rezeptor-Subtyp völlig unterschiedliche Effekte auslösen (de Gasparo et al., 2000).

Das RAS wurde ursprünglich als ein „zirkulierendes“ Hormonsystem beschrieben. Die Bildung der Hauptkomponenten erfolgt in unterschiedlichen Organen (Angiotensinogen in der Leber, Renin in der Niere, Angiotensin-Converting-Enzym in Gefäßendothelzellen der Lunge), die Spaltung von Angiotensin I zu Angiotensin II findet im Plasma statt (Montani und van Vliet, 2004).

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Neben diesem Plasma-RAS wurden in den letzten zwei Jahrzehnten auch eine Reihe von sogenannten Gewebe-Renin-Angiotensin-Systemen beschrieben. Hierunter versteht man die Expression aller RAS-Komponenten in einem Gewebe, so dass „vor Ort“, unabhängig von der Versorgung mit Komponenten aus dem Plasma und unter dem Einfluss lokaler Regulationsmechanismen, Angiotensin II gebildet werden kann. Solche Gewebe-RASs sind beispielsweise beschrieben für das Herz, für die Gefäßwand, die Niere und Nebenniere, das Gehirn und die Leber (Lavoie und Sigmund, 2003).

Für die Haut gab es bisher nur einzelne, zum Teil widersprüchliche Untersuchungen zur Expression der RAS-Komponenten. Insbesondere über humane Haut war in dieser Hinsicht so gut wie nichts bekannt. Die Haut ist aber ein Organ, in dem sich viele Prozesse abspielen, für die von anderen Organen bekannt ist, dass sie durch Angiotensin II beeinflusst werden. So gehören z. B. die Keratinozyten der Epidermis zu den Zellen des Körpers mit der höchsten Proliferationsrate (Generationszeit: ca. 28 Tage) (Fritsch, 1998 c). Gleichzeitig durchlaufen die Keratinozyten während ihrer Wanderung von der Basalmembran zur Hornschicht einen komplexen Differenzierungsprozess. Die Fibroblasten der Dermis sind selbstverständlich zur Synthese von EZM-Komponenten fähig, und natürlich spielen sich auch in der Haut entzündliche Prozesse ab, die unterschiedlichster Pathogenese sein können (Wunden; entzündliche Hauterkrankungen; Tumoren; allergische Reaktionen).

Daher erschien es naheliegend zu überprüfen, ob in humaner Haut ein Gewebe-RAS vorhanden ist, das in die lokale, autokrine bzw. parakrine Regulation all der o.g. Prozesse involviert sein könnte.

1.1  Das Renin-Angiotensin-System

1.1.1  Historisches

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1898 entdeckten Tigerstedt und Bergmann den blutdrucksteigernden Effekt eines Nierenextraktes und nannten die verantwortliche Substanz (die damals noch nicht isoliert werden konnte) Renin (Tigerstedt und Bergmann, 1898).

1934 entwickelten Goldblatt und Mitarbeiter das erste Tiermodell für Bluthochdruck, indem sie unilateral die Nierenarterie eines Hundes mittels eines Metallklips verschlossen. Dieses Modell eröffnete der RAS-Forschung neue, experimentelle Möglichkeiten und findet bis heute Verwendung (Goldblatt et al., 1934).

Um 1940 berichteten Page und Helmer sowie Braun-Menendez et al. über enzymatische Fähigkeiten des Renins. Zur gleichen Zeit identifizierten Page et al. das Renin Substrat Angiotensinogen als Plasmaprotein und deuteten das RAS als funktionelle Einheit (Page und Helmer, 1940; Braun-Menendez et al., 1940).

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1956 beschrieben Skeggs et al. in den Lungen das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), welches die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II katalysiert (Skeggs et al., 1956).

1958 berichtete Gross über den Zusammenhang zwischen dem RAS und der Aldosteronsekretion in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde. ANG II stimuliert die Aldosteronsekretion und verstärkt dadurch die Natriumretention (Gross, 1958).

In den folgenden Jahren wurden lokale RASs u.a. in Herz, Niere, Nebenniere, Gefäßwand und Gehirn entdeckt (Unger et al., 1988; Campbell, 1987; Dzau, 1988).

1.1.2 Die Komponenten des Renin-Angiotensin-Systems

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Die enzymatische Kaskade des Renin-Angiotensin-Systems beginnt mit der Abspaltung des Dekapeptids Angiotensin I (Ang I) von Angiotensinogen durch das Enzym Renin. Das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) verkürzt Ang I um weitere zwei Aminosäuren, und es entsteht das Oktapeptid Angiotensin II (Ang II). Ang II bindet an spezifischen Rezeptoren, wobei die Subtypen 1 und 2 (AT1, AT2) zum heutigen Zeitpunkt am besten charakterisiert sind (Lavoie und Sigmund, 2003).

1.1.2.1 Angiotensinogen

1.1.2.1.1 Angiotensinogen-Gene

Angiotensinogen-Gene wurden in Ratten (Ohkubo et al., 1983) und anderen Spezies (Clouston et al., 1988; Gaillard et al., 1989) isoliert und charakterisiert. Das Rattenangiotensinogen-Gen besteht aus fünf Exons und vier Introns und ist etwa 11,8 Kilobasen lang. Es ist auf Chromosom 19q lokalisiert. Durch differenzielles Splicing können offensichtlich bis zu vier verschiedene mRNA-Varianten entstehen (Campbell et al., 1984). Das menschliche Angiotensinogen-Gen befindet sich dagegen in der q4-Region auf Chromosom 1 (Gaillard-Sanchez et al., 1990), enthält aber ebenfalls fünf Exons und vier Introns (Gaillard et al., 1989).

1.1.2.1.2 Proteinstruktur des Angiotensinogens

Im Gegensatz zur kodierenden mRNA liegt das Angiotensinogen Protein nur in einer Molekülgröße vor. Es entsteht durch Abspaltung von 24 Aminosäuren aus dem Vorläuferprotein Präangiotensinogen, das sich beim Menschen aus 485 Aminosäuren zusammensetzt (Kageyama et al., 1984).

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Angiotensinogen gehört zur α2-Globulinfraktion der Serumproteine, hat ein Molekulargewicht von 54 000 bis 60 000 Dalton und dient als Reninsubstrat (Ménard et al., 1983).

1.1.2.1.3 Biosynthese des Angiotensinogens

Angiotensinogen wird hauptsächlich in der Leber synthetisiert und gespeichert. Allerdings wurden Angiotensinogen mRNA und -Protein auch in anderen Organen wie Gehirn, Herz, Niere, Ovarien und Hoden nachgewiesen (Campbell, 1987; Campbell und Habener, 1986; Gomez et al., 1988; Cassis et al., 1988).

1.1.2.1.4 Regulation der Angiotensinogen-Freisetzung

Tabelle 1: Beeinflussung des Plasma-Angiotensinogenspiegels

Anstieg des Plasma-Angiotensinogenspiegels

Abfall des Plasma- Angiotensin o genspiegels

Schwangerschaft

Bei hohem Reninspiegel wie bei: Nebenniereninsuffizienz, ACE Inhibition , kongestivem Herzversagen

Therapie mit Östrogenen, oralen Kontrazeptiva, Glukokortikoiden

Leberzirrhose

vermehrte Glukokortikoidsekretion aus der Nebenniere (z.B. bei Stress)

nephrotisches Syndrom

maligner und essentieller Hypertonus

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In der Niere bestehen außerdem Wechselwirkungen zwischen Angiotensinogen mRNA-Expression und Natriumstatus: Durch hohe Natriumaufnahme sinkt die Angiotensinogen mRNA-Expression, während sie bei niedriger Natriumaufnahme steigt (Pratt et al., 1989).

1.2 Renin (EC 3.4.23.15)

1.2.1  Renin-Gene

Bei Menschen (Soubrier et al., 1983; Hardman et al., 1984; Miyazaki et al., 1984) und Ratten (Burnham et al., 1987; Fukamizu et al., 1988) wird Renin von zwei unabhängigen Genen kodiert, während bei Mäusen zwei Gene Ren-1 und Ren-2 vorkommen (Rougeon et al., 1981; Mullins et al., 1982; Burt et al., 1985). Der Hauptunterschied zwischen beiden Genen liegt im Vorhandensein einer Glykosylierungsregion auf Ren-1. Das menschliche Renin-Gen sowie beide Maus-Gene befinden sich auf Chromosom 1 (Chirgwin et al., 1984 a+b; Abel und Gross, 1988), das der Ratte auf Chromosom 13 (Pravenec et al., 1991).

1.2.1.1 Proteinstruktur des Renins

Das Enzym Renin entstammt der Gruppe der Aspartylproteasen. Sein Molekulargewicht beträgt je nach Spezies 34 000 bis 42 000 Dalton. Die aktive Form besteht aus zwei Polypeptidketten, die über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind. So entsteht eine zweilappige Struktur mit einer aktiven Seite (Morris, 1989). Die höchste Aktivität zeigt Renin - anders als andere Aspartylproteasen – bei neutralem pH. Die Halbwertszeit liegt bei 30 Minuten. Eine sehr hohe Spezifität besteht für Angiotensinogen, welches das einzige bekannte endogene Reninsubstrat ist.

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Abbildung 1: Das Renin Angiotensin System

1.2.1.2 Biosynthese von Renin

In granulierten Epitheloidzellen in der Media des Vas afferens des juxtaglomerulären Apparates der Niere wird Renin produziert und gespeichert. Eine extrarenale Synthese gibt es u.a. in Uterus, Leber und im Gefäßsystem.

Vorläufer des Renins ist das enzymatisch inaktive Prorenin mit einem Molekulargewicht von 57 000 Dalton, welches aus einem aus 340 Aminosäuren aufgebauten Präprorenin entsteht. Durch Ansäuerung (Hsueh et al., 1981) oder verlängerte Kühlung (Leckie und McGhee, 1980) kann Prorenin zu Renin aktiviert werden. In vitro gelingt diese Transformation mittels Proteasen wie Trypsin, Kallikrein, Plasmin, Pepsin und Kathepsin D.

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Bei über 80% des zirkulierenden Renins handelt es sich um Prorenin (Sealey et al., 1980). Im Gegensatz zu den Nieren, die zehnmal mehr Prorenin als Renin sezernieren (Sealey und Rubattu, 1989), wird Prorenin aus extrarenalem Gewebe nur in sehr geringen Mengen sezerniert.

1.2.1.3 Regulation der Renin-Freisetzung

(Hackenthal et al., 1990)

1.2.1.3.1 Intrarenale Mechanismen

Minderdurchblutung der Niere (z.B. bei akutem Blutdruckabfall bzw. Abfall des zirkulierenden Plasmavolumens oder infolge einer Nierenarterienstenose) und Chloridmangel im Bereich der Macula densa an der Spitze des aufsteigenden Schenkels der Henleschen Schleife (z.B. bei Natriumchloridverlust oder nach Verabreichung von Schleifendiuretika) stimulieren die Reninausschüttung.

1.2.1.3.2 Sympathische Mechanismen

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Die Stimulation renaler Nerven oder die Infusion ß-adrenerger Agonisten führt zu einer gesteigerten Reninausschüttung durch Erhöhung des intrazellulären cAMP in juxtaglomerulären Zellen.

Stimulation durch α-adrenerge Agonisten senkt die Reninausschüttung.

1.2.1.3.3 Humorale Mechanismen

Angiotensin II hemmt die Reninfreisetzung durch negative Rückkoppelung. Hierbei beeinflusst Angiotensin II selbst in kleinsten Dosen die juxtaglomerulären Zellen direkt. Außerdem fördert es die Arginin-Vasopressin-Ausschüttung aus der Hypophyse. Das Arginin-Vasopressin (AVP) wiederum hat eine direkte Wirkung auf die juxtaglomerulären Zellen und senkt ebenfalls die Reninfreisetzung. Auch Atriales Natriuretisches Peptid (ANP), welches bei Volumenüberschuß aus den Vorhöfen des Herzens freigesetzt wird, und Kalium in hohen Konzentrationen hemmen die Reninfreisetzung.

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Prostaglandine, Histamine, Dopamine und ß-Adrenorezeptoragonisten stimulieren die Reninausschüttung über einen Anstieg des intrazellulären Second Messengers cAMP.

Tabelle 2: Beeinflussung des Plasma-Reninspiegels

Anstieg des Plasma-Reninspiegels

Abfall des Plasma-Reninspiegels

aufrechte Körperhaltung

liegende Körperhaltung

Natriummangel, Dehydratation, Hypovolämie, Hämorrhagie

vermehrte Natriumaufnahme

Nebenniereninsuffizienz

Mineralkortikoidüberschuss

Nierenarterienstenose

Glucokortikoidüberschuss

maligner Hypertonus

Hyporeninämischer Hypoaldosteronismus

reninsezernierende Tumore

Therapie mit b-Blockern, a-Methyldopa

Therapie mit ACE-Hemmern, ANG II -Antagonisten, Renin-Hemmern, Diuretika, Vasodilatatoren

Schwangerschaft

Nahrungsaufnahme

proteinreiche Diät

1.3 Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) (EC 3.4.15.1)

1.3.1  ACE-Gene

Das ACE-Gen wurde von mehreren Spezies kloniert und die Nukleotidsequenz bestimmt (Soubrier et al., 1988). Beim Menschen ist es auf Chromosom 17 lokalisiert, bei der Ratte auf Chromosom 10.

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Bei spontan hypertensiven Ratten wurde eine Korrelation zwischen der Hypertonie und dem Abschnitt auf Chromosom 10, der das ACE-Gen enthält, nachgewiesen (Jacob et al., 1991). Klinische Studien konnten aber nie zweifelsfrei untermauern, dass dieser Sachverhalt auch auf die Hypertonie bei Menschen übertragbar ist. Lediglich ein Zusammenhang zwischen einem erhöhtem Herzinfarktrisiko und einer spezifischen Mutation des ACE-Gens konnte belegt werden (Cambien et al., 1992).

1.3.2 Proteinstruktur des ACE

ACE ist eine Dipeptidyl-Peptidase mit einem Molekulargewicht von 150 Kilodalton, die durch Abspaltung des Dipeptids Histidyl-Leucin- (His-Leu-) Ang I in Ang II umwandelt.

ACE besitzt zwei aktive katalytische Regionen. Eine am Carboxylende, die andere nahe des Aminoendes. Lediglich das testikuläre ACE besitzt nur einen C-terminalen Katalysepunkt.

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Identisch mit ACE ist die Kininase II (Yang et al., 1970), welche das vasodilatatorisch wirkende Bradykinin spaltet und inaktiviert. ACE/Kininase II spaltet außerdem LH-releasing Hormone (LHRH), die ß-Kette des Insulin, Substanz P und Enkephaline und ist damit ein eher unspezifisches Enzym (Unger et al., 1990).

1.3.3 Lokalisation von ACE

ACE wurde zuerst im Gefäßendothel nachgewiesen (Caldwell et al., 1976). In dieser Lokalisation ist es offenbar Teil des zirkulierenden RAS, indem es Plasma-Ang I zu Ang II konvertiert; es ist aber auch Teil eines vaskulären Gewebe-RAS. ACE wurde aber auch in zahlreichen anderen Geweben und Organen wie in den Epithelzellen der Nieren, dem proximalen Nierentubulus (Skidgel et al., 1987), den Mitral- und Trikuspidalklappen des Rattenherzens (Yamada et al., 1991), in Nebennierenmark und -rinde, Gehirn und Reproduktionsorganen gefunden (Rix et al., 1981; Chai et al., 1987; Correa et al., 1985; Paul et al., 1985; Jackson et al., 1988). In hohen Konzentrationen existiert es außerdem in den germinativen Zellen des Hodens und in den Ovarfollikeln (Langford et al., 1991).

1.3.4 ACE 2

Im Jahr 2000 wurde ein weiteres, humanes Angiotensin konvertierendes Enzym beschrieben, welches als „ACE 2“ oder als „ACEH“ (angiotensin-converting enzyme homologue) bezeichnet wird (Tipnis et al., 2000; Donoghue et al., 2000). Das ACE 2-Gen befindet sich auf dem X-Chromosomenband Xp 22. Die Sequenzanalyse ergibt 18 Exons, von denen die ersten 17 in ihrer Größe denen des bekannten humanen ACE deutlich ähneln.

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Das ACE 2 Protein zeigt 42 % Homologie mit dem „klassischen“ ACE-Molekül. Es hat im Gegensatz zum „normalen“ ACE nur eine katalytische Domäne am Carboxylende und spaltet Angiotensin I (zu Ang 1-9), Angiotensin II, des-Arg-Bradykinin und Neurotensin. Da Ang 1-9 nicht zu Ang II gespalten werden kann, trägt ACE 2 nicht zur Ang II Synthese bei. Im Unterschied zum „klassischen“ ACE führt ACE 2 auch nicht zur Spaltung und damit zum Abbau von Bradykinin, und es ist nicht durch ACE-Inhibitoren hemmbar. Auch für das ACE 2 konnte keine Assoziation zu essentieller Hypertonie beim Menschen nachgewiesen werden (Benjafield et al., 2004).

1.3.5 Metabolisierung von Angiotensinpeptiden

Zahlreiche Aminopeptidasen, sog. Angiotensinasen, bauen Angiotensin II schnell ab (Johnston, 1990). Angiotensin II hat daher nur eine Halbwertzeit von 2,8 bis 3,2 Minuten (Admiraal et al., 1993).

So spaltet die Aminopeptidase A die N-terminale Aspartatsäure vom Ang II ab und bildet dadurch das Heptapeptid Angiotensin III (Semple et al., 1976).

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Angiotensin-(1-7) als eine weitere bioaktive Komponente des RAS wird endogen in der Zirkulation und in verschiedenen Geweben durch mehrere enzymatische Wege entweder aus Angiotensin I oder II gebildet (Chappell et al., 1998 a+b). Seine Bildung unterliegt der Kontrolle von mindestens drei Endopeptidasen (Chappell et al., 1998 a+b). Es dient vermutlich ebenso wie Angiotensin I und Bradykinin als endogenes Substrat für ACE. Es gibt eine Reihe von Publikationen, nach denen Angiotensin-(1-7) mitverantwortlich ist für Blutdruckregulation und antiproliferative Effekte des RAS (Buczko et al., 2000).

Es scheint also, dass eine ganze Reihe von Endopeptidasen, Aminopeptidasen und Carboxypeptidasen beim Stoffwechsel der Angiotensin-Peptide involviert sind (Gohlke et al., 1992; Johnson und Drummer, 1988; Ryan, 1989; Abhold et al., 1987).

1.3.6 Angiotensin-Rezeptoren

Durch Bindungsstudien mit spezifischen Peptid– und Non–Peptid-Antagonisten konnten unterschiedliche Angiotensin-Rezeptor-Subtypen identifiziert und charakterisiert werden, von denen die bedeutendsten als AT1- und AT2-Rezeptor bezeichnet werden. Rezeptoren mit der höchsten Affinität zu Losartan (und anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten) und der niedrigsten Affinität zu AT2-Rezeptor-Liganden CGP42112A und PD123177 werden als AT1 bezeichnet. Rezeptoren mit der höchsten Affinität zu CGP42112A und PD123177 und der niedrigsten Affinität zu Losartan werden als AT2 bezeichnet (de Gasparo et al., 2000).

1.3.6.1 Verteilung der Angiotensin-Rezeptoren im Gewebe

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AT1- und AT2-Rezeptoren kommen in zahlreichen Geweben vor und unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Verteilung.

AT1-Rezeptoren sind beim gesunden Menschen in den meisten Geweben der dominierende Rezeptor-Subtyp. Sie werden u.a. von Herz, Gefäßen, Niere, Lunge, Leber, Plazenta, Blase, Gastrointestinaltrakt und im Gehirn exprimiert (de Gasparo et al., 2000).

Im Gegensatz zu den Verhältnissen in adultem Gewebe dominiert in fetalem Gewebe der AT2-Rezeptor, was auf eine Rolle bei der Organogenese hindeutet. Nach der Geburt sinkt die AT2-Rezeptor Expression deutlich ab, und der Rezeptor kommt im gesunden Organismus nur noch in einigen ausgewählten Organen wie Nebenniere, Herz, Niere, Pankreas, Myometrium, Ovarien und spezifischen Hirnregionen vor (de Gasparo et al. 2000).

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Bei pathologischen Ereignissen allerdings, insbesondere bei Prozessen mit Gewebszerstörungen wie z.B. Apoplex, Herzinfarkt oder Nervenläsionen, ist die AT2-Rezeptor-Expression hochreguliert (Rosenstiel et al., 2002).

1.3.6.2 AT1-Rezeptoren

Tabelle 3: Verteilung der Angiotensin-Rezeptoren beim Menschen

Lokalisation

AT1 -Rezeptor

AT 2 -Rezeptor

Gehirn

++

+

Herz

++

+

Lunge

++

+

Nebenniere

++

+

Niere

++

+

Gefäßwände

++

+

Uterus

-

+

(Review-Artikel zu diesem Thema: de Gasparo et al., 2000 und Kaschina und Unger, 2003).

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Der humane AT1-Rezeptor besteht aus 359 Aminosäuren und sein Gen befindet sich auf Chromosom 3q22. Die AT1-Rezeptoren der Ratte und der Maus besitzen ebenfalls 359 AS. Im Gegensatz zum Menschen existieren bei Ratte und Maus zwei Subtypen des AT1-Rezeptors, AT1A und AT1B, deren Gene sich bei der Ratte auf den Chromosomen 17 und 2 und bei der Maus auf den Chromosomen 13 und 3 befinden.

1.3.6.2.1 Signaltransduktion des AT1-Rezeptors

AT1-Rezeptoren sind klassische Vertreter der Familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren mit sieben transmembranären Domänen.

G-Protein vermittelte Aktivierung der Phospholipase C (PLC) führt zu Phosphatidylinositolhydrolyse, Bildung von Inositoltriphosphat (IP3) und Diacylglycerol-(DAG)-Akkumulation. IP3 führt zu einem Anstieg des intrazellulären Calciums, resultierend in der Kontraktion glatter Gefäßmuskelzellen und Sekretion von Aldosteron aus der Nebennierenrinde. Aktivierung der Proteinkinase C durch DAG führt zur Phosphorylierung der Schlüsselproteine, die bei Gefäßkontraktion ebenso wie bei Zellwachstum eine wichtige Rolle spielen.

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Außerdem übt Ang II seine Wirkungen über Aktivierung von Tyrosinkinasen aus, die wiederum viele, in der Kaskade später gelegene Proteine phosphorylieren, z. B. Proteine in der ras/raf/mitogen aktivierten Proteinkinase-(MAPK)-Kaskade oder Proteine, die bei der Translokation der MAPK in den Nukleus beteiligt sind. Die meisten Signalwege mit Beteiligung von MAPK wurden mit Zellwachstum, Apoptose, Differenzierung, Transformation und Gefäßkontraktion in Zusammenhang gebracht (Touyz und Schiffrin, 2000).

Weitere AT1-gekoppelte Signaltransduktionswege sind der JAK/STAT-Signalweg, der erstmals im Zusammenhang mit Zytokinen beschrieben wurde, die Freisetzung von Arachidonsäure sowie die vermehrte Produktion von Sauerstoffradikalen.

1.3.6.2.2 Funktionelle Bedeutung des AT1-Rezeptors

Die klassischen Funktionen von AT1 sind: generalisierte Vasokonstriktion, Zellwachstum in den Gefäßen und im linken Herzventrikel, Aldosteronfreisetzung aus der Nebennierenrinde und höhere Natriumabsorption im proximalen Nierentubulus sowie Erhöhung von Herzfrequenz und Kontraktilität durch Noradrenalinfreisetzung von sympathischen Nervenendigungen (Unger, 2000). Über den auf glatten Gefäßmuskelzellen lokalisierten AT1-Rezeptor bewirkt Ang II die Kontraktion präkapillärer Arteriolen und in geringerem Maße postkapillärer Venolen. (Laragh, 1987). Ang II wirkt auf glatte Gefäßmuskelzellen mitogen und bewirkt über die Produktion von Wachstumsfaktoren die Synthese von extrazellulärer Matrix. Es gibt Hinweise für eine Beteiligung des AT1-Rezeptors bei der Herzhypertrophie, bei kardialen Umbauvorgängen und bei der Abstimmung der Matrixproduktion durch Herzfibroblasten (Tokioka-Akagi et al., 2001; Sanada et al., 2001, Malmqvist et al., 2001). Ang II stimuliert die Synthese verschiedener Extrazelluläre-Matrix (ECM)-Komponenten wie Proteoglykane, Fibronektin, Kollagen Typ 1, Glykosaminoglykane, Tenascin und Chondroitin-/ Dermatansulphate, die unter anderem am kardialen und renalen Remodeling beteiligt sind (Dubey et al., 1997; Sasamura et al., 2001; Fischer et al., 2001).

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Ang II verstärkt adrenerge Stimuli durch erhöhte Freisetzung von Noradrenalin aus den terminalen sympathischen Nervenendigungen und durch verbessertes Ansprechen der Gefäße auf Noradrenalin. Der Effekt auf die Noradrenalinfreisetzung kommt durch präsynaptische AT1-Rezeptoren zustande (Balt et al., 2001).

Der AT1-Rezeptor scheint auch einen Einfluß auf die Erregungsüberleitung im Herzen zu haben. Kardiale Überexpression von AT1-Rezeptoren bei Mäusen führt unter anderem zu Bradykardie und Überleitungsstörungen (Hein et al., 1997).

1.3.6.3 AT2-Rezeptoren

(Review-Artikel zu diesem Thema: de Gasparo et al., 2000 und Kaschina und Unger, 2003).

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Die Sequenz des AT2-Rezeptors ist nur zu 34 Prozent homolog mit der des AT1-Rezeptors. Der AT2-Rezeptor besteht aus 363 Aminosäuren (AS), sein Gen befindet sich auf dem X-Chromosom bei q22-q23 (Hein et al., 1995). Das AT2-Gen besteht aus drei Exons, wovon das dritte Exon die gesamten kodierenden Sequenzen enthält (Mukoyama et al., 1993; Kambayashi et al., 1993). Lokalisation des Gens und Molekülgröße des Proteins sind bei Mensch, Maus und Ratte identisch, die AS-Sequenz von Maus und Ratte zeigt jeweils eine ca. 92 prozentige Übereinstimmung mit der des humanen AT2-Rezeptors.

1.3.6.3.1 Signaltransduktion des AT2-Rezeptors

Die Signaltransduktionsmechanismen der AT2-Rezeptoren unterscheiden sich fast gänzlich von denen der AT1-Rezeptoren und sind noch nicht vollständig verstanden. Es gilt aber inzwischen als erwiesen, dass die Aktivierung von Protein-Phosphatasen eine zentrale Rolle in der Vermittlung AT2-Rezeptor-gekoppelter Effekte spielt. Bislang konnten drei spezifische Phosphatasen identifiziert werden, die durch Stimulation des AT2-Rezeptors aktiviert werden: die Serin/Threonin-Phosphatase PP2A (Protein-Phosphatase 2A), die Tyrosin-Phosphatase SHP-1 (SH2-domain containing phosphatase 1) und die Tyrosin/Threonin-Phosphatase MKP-1 (Mitogen-aktivierte Protein Kinase Phosphatase 1) (Nouet und Nahmias, 2000). Diese Phosphatasen dephosphorylieren unter anderem auch Moleküle, die durch AT1-Rezeptor stimulierte Kinasen phosphoryliert werden, so dass an dieser Stelle auf Signaltransduktionsebene ein Crosstalk zwischen den Effekten des AT1- bzw. des AT2-Rezeptors besteht.

Ein weiterer, wichtiger Signaltransduktionsweg scheint die vermehrte Bildung von NO und cGMP, möglicherweise unter Einschluss einer Aktivierung von Bradykinin-Rezeptoren zu sein. Cyclisches GMP wiederum vermittelt viele der biologischen Aktionen von NO wie Vasodilatation, Natriuresis und Wachstumshemmung und Differenzierung (Gohlke et al., 1998; Nouet und Nahmias, 2000).

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Bei der AT2-Rezeptor induzierten Zellapoptose besteht ein Teil der Signalkaskade in der vermehrten Synthese von Ceramiden, die wahrscheinlich die Aktivierung von Caspase 3 induzieren (Gallinat et al., 1999; Lehtonen et al., 1999).

1.3.6.3.2 Funktionelle Bedeutung des AT2-Rezeptors

Auf zellulärer Ebene wirkt der AT2-Rezeptor proliferationshemmend und apoptose-induzierend. Der antiproliferative Effekt des AT2-Rezeptors wurde erstmals von Stoll und Koautoren in koronaren Endothelzellen in vitro beobachtet (Stoll et al., 1995). Der über den AT2-Rezeptor geförderte Stillstand der Zellteilung bzw. des Zellzyklus ist Voraussetzung für die nachfolgende Zelldifferenzierung (Laflamme et al., 1996; Meffert et al., 1996; Stroth et al., 1998; Rodriguez-Pallares et al., 2004) und - unter adäquaten Bedingungen - Apoptose.

Bei verschiedensten pathologischen Ereignissen, die mit einem Gewebedefekt einhergehen, wie z.B. Myokardinfarkt, Hirninfarkt, Nervenläsionen oder Verletzungen der Haut, ist die Expression des AT2-Rezeptors deutlich verstärkt – in manchen Geweben ist der AT2-Rezeptor nur unter diesen pathologischen Bedingungen nachweisbar (Busche et al., 2000; Nio et al., 1995; Gallinat et al., 1998; Makino et al., 1996; Viswanathan und Saveedra, 1992). Die genaue Bedeutung dieses Phänomens ist noch nicht geklärt. Jedoch werden dem AT2-Rezeptor über seine anti-fibrotischen und anti-inflammatorischen Effekte gewebeprotektive Eigenschaften zugeschrieben (Min et al., 2004; Wu et al., 2001; Lucius et al., 1998; Li et al., 2005).

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Bei der Blutdruckregulation scheint dem AT2-Rezeptor die Rolle eines Modulators zuzukommen. AT2-/- Mäuse haben einen leicht erhöhten Blutdruck, begleitet von einer leicht verminderten Natriumausscheidung; die Abweichung des mittleren, arteriellen Drucks fällt aber kaum ins Gewicht (Siragy et al., 1999). Infundiert man diesen Mäusen allerdings Ang II, so ist die resultierende Blutdrucksteigerung ausgeprägter, „ungebremster“ als in AT2+/+ Kontrolltieren (Hein et al., 1995).

Zusammenfassend gesagt, scheint es auf funktioneller Ebene (Unger, 1999) und auf der des intrazellulären Signalwegs (Carey et al., 2000; Sadoshima, 2000) einen negativen Crosstalk zwischen AT2- und AT1–Rezeptoren zu geben. Auf diese Art und Weise moduliert der AT2-Rezeptor verschiedene physiologische und pathophysiologische AT1-Rezeptor gekoppelte Effekte, und er hat möglicherweise im Falle einer Überstimulation des AT1-Rezeptors eine protektive Wirkung im betroffenen Gewebe.

1.4 Die Haut

1.4.1  Funktionelle Morphologie

Mit einer Dicke von 1-4 mm, einer Fläche von 1,5-2 m2 und einem Gewicht von 3,5-10 kg zählt die Haut neben dem Darm zu den größten Organen des Menschen und hat zahlreiche Funktionen. Sie bietet dem darunter liegenden Gewebe mechanischen, chemischen und immunologischen Schutz und dient als Sinnes- und Wärmeregulationsorgan.

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Die Haut ist, von außen nach innen, aus drei Schichten aufgebaut:

Abbildung 2: Morphologie der Haut aus www.essentialdayspa.com/Skin_Anathomy_and_Physiology.htm, gezeichnet von dem Künstler F. Netter

1.4.2 Epidermis (Oberhaut)

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Die Epidermis ist 0,04-1,5 mm dick. Sie besteht aus einem mehrschichtigen Plattenepithel, dessen Hauptanteil (90%) hornbildende Keratinozyten ausmachen. Diese dienen der mechanischen Widerstandsfähigkeit an der Hautoberfläche. Zwischen ihnen finden sich außerdem Melanozyten zur Bildung von Melaninpigment, Merkelzellen zur Vermittlung von Tastempfindungen sowie Langerhans-Zellen und T-Lymphozyten für zellvermittelte Immunreaktionen. Die Epidermis setzt sich von basal nach apikal aus fünf horizontalen Schichten zusammen, die hinsichtlich Dicke und Aufbau regionale Unterschiede aufweisen (Junqueira und Carneiro, 1991 a):

  1. Stratum basale
  2. Stratum spinosum
  3. Stratum granulosum
  4. Stratum lucidum
  5. Stratum corneum

Der Basalmembran unmittelbar angrenzend liegt einlagig das Stratum basale, das aus zylindrischen Zellen besteht, deren Längsachsen senkrecht zur Hautoberfläche ausgerichtet sind.

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Im sich anschließenden zwei- bis fünflagigen Stratum spinosum (Stachelzellschicht) erfolgt eine Zunahme des Zellvolumens und eine horizontale Umorientierung der Zellachse. Die Verknüpfung der Nachbarzellen erfolgt durch Desmosomen. Durch Tonofibrillen (Keratinfilamente), die den Interzellularspalt nicht kreuzen, halten die Keratinozyten Druck- und Scherkräften stand. Stratum basale und Stratum spinosum bilden gemeinsam das Stratum germinativum, in dem die Regeneration des Epithels stattfindet. Diese ist bereits im Normalzustand nötig, da es an der Hautoberfläche ständig unbemerkt zum Abschuppen einzelner Korneozyten kommt (Desquamatio insensibilis). Die Wachstumsphase der Keratinozyten beträgt etwa 14 Tage, die Entwicklung zum verhornten Korneozyten dauert weitere 14 Tage.

Über dem Stratum spinosum befindet sich das ein- bis fünflagige Stratum granulosum (Körnerschicht) mit stark verdichteten Tonofibrillen, basophilen Keratohyalinkörpern und membranumschlossenen Granula. Nur in dicker Epidermis wie z.B. an den Fußsohlen findet sich zusätzlich das dünne Stratum lucidum.

Die äußerste Schicht mit Barrierefunktion ist das Stratum corneum (Hornschicht). Sie besteht aus kernlosen Keratinozyten (Korneozyten). Beim Vorgang der Verhornung gehen die Zellorganellen zugrunde, das Keratin bleibt erhalten. Je nach Körperregion ist die Schicht aus 10 bis zu mehreren hundert Lagen aufgebaut.

1.4.3 Dermis (Korium, Lederhaut)

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Die Dermis ernährt die Epidermis, in ihr verlaufen Gefäße und Nerven. Sie stellt Abwehrzellen bereit und ist durch ihre hohe Reißfestigkeit und Elastizität verantwortlich für die mechanische Festigkeit der Haut. Die Dermis gliedert sich in zwei Schichten (Junqueira und Carneiro, 1991 b):

  1. Stratum papillare
  2. Stratum reticulare

Das subepidermale weiche Stratum papillare besteht aus einem lockeren Geflecht dünner Kollagenfasern und ist zell- und gefäßreich. Die sichere Verbindung zur Epidermis wird durch die Junktionszone gewährleistet. Die fingerförmigen Ausläufer des Stratum papillare bilden Papillen, die je von einer eigenen Kapillarschlinge aus dem subpapillären Gefäßplexus versorgt werden. Perivasculär finden sich Mastzellen und Lymphozyten.

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Das darunter liegende derbe Stratum reticulare ist ein zellarmes, scherengitterartiges Netz aus Kollagenfaserbündeln. Dazwischen sind elastische Fasernetze beherbergt, die durch ihre Elastizität bei Entspannung einer Hautpartie den alten Formzustand wiederherstellen. Außerdem finden sich im Stratum reticulare Nerven und Gefäße sowie Hautanhangsgebilde (Haar-, Talgdrüsenfollikel, Schweißdrüsenausführungsgänge).

1.4.4 Subkutis (Unterhautfettgewebe)

Die Subkutis ist quantitativ regional unterschiedlich stark ausgebildet und dient als Wärmeisolation, mechanisches Schutzpolster und Energiespeicher. Außerdem befestigt sie die Haut auf ihrer Unterlage. Die Subkutis enthält Fettgewebsläppchen, die durch Bindegewebssepten getrennt sind, welche das straffe Grundgerüst bilden. Die Septen stellen die Kommunikation mit der Dermis sicher, in ihnen finden sich Nerven und Gefäße.

1.5 Kutane Zellen

1.5.1  Keratinozyten

Keratinozyten machen 90% der Zellen der Epidermis aus. Sie entstehen in Stammzellen der Basalschicht, durchwandern die Epidermis und durchlaufen dabei einen streng regulierten Differenzierungsgang. Neben den regulären Zellorganellen wie Golgi-Apparat, RER, Mitochondrien usw. enthalten die Keratinozyten mehrere für sie charakteristische Strukturen wie z.B.:

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  1. Zytoplasmatische Filamente (Zytoskelett) für mechanische Aufgaben:
    a. Keratinfilamente (Tonofilamente) für das Verspannungssystem der Keratinozyten
    b. Aktinfilamente für Zellfestigkeit sowie Adhärenz und Lokomotion
  2. Adhäsionsorganellen (Zellverbindungen, „junctions“)
    c. Untereinander sind die Keratinozyten durch Desmosomen und Adhärenzkontakte verbunden
    d. Hemidesmosomen sorgen für die Adhärenz an der Basalmembran
    e. „gap-junctions“ sind Kommunikationskanäle zwischen den Keratinozyten

1.5.2 Melanozyten

Melanozyten sind dendritische Zellen neuroektodermalen Ursprungs. Sie kommen in geringer Anzahl in der Epidermis vor. Je nach Körperregion kommt in erheblicher Variationsbreite ein Melanozyt auf 5-8 Keratinozyten des Stratum basale und Stratum spinosum. Die Dichte variiert zwischen 1000-2000/mm2 Hautoberfläche. Das Gesamtgewicht der Melanozyten beträgt ca. 1,5g. Melanozyten bilden Melanin als Antwort auf verschiedene Stimuli, inbesondere UV-Licht, und sind damit hauptverantwortlich für die Eigenfarbe der Haut. Die Pigmentierung der Haut erfolgt durch Transfer von Melanosomen in die benachbarten Keratinozyten. Verschiedene Adhäsionsmoleküle verbinden die Melanozyten mit der Basalmembran. Melanozyten sind etwas größer als Keratinozyten, haben einen runden Zellleib und lange unregelmäßige Fortsätze. Jeder Melanozyt entsendet 10-20 Dendriten durch den Interzellularraum und steht mit ca. 30 Keratinozyten in Kontakt (Fritsch, 1998 a). Das Zytoplasma der Melanozyten ist relativ hell, hat nur wenige Filamente, aber zahlreiche Mitochondrien, ein gut entwickeltes RER und einen deutlichen Golgi-Apparat.

1.5.3 Dermale Fibroblasten

Fibroblasten zählen zu den ortsständigen Bindegewebszellen. Sie haben viele irreguläre zytoplasmatische Fortsätze. Die Zellkerne sind oval, groß und hell mit feinem Chromatin und deutlichem Nukleolus. Im Zytoplasma findet sich reichlich granuläres endoplasmatisches Retikulum. Ihr Golgi-Apparat ist gut entwickelt. Fibroblasten weisen eine intensive Synthesetätigkeit auf. Sie bilden Prokollagen sowie Glykosaminoglykane als wichtigsten Bestandteil der Grundsubstanz. Prokollagene sind Vorstufen, die nach enzymatischer Abspaltung von P-Peptiden in Kollagen überführt werden. Derzeit sind über 17 Kollagentypen bekannt. Die Dermis enthält etwa 10 Typen, von denen die wichtigsten die Typen I, III, IV, VI und VII sind (Fritsch, 1998 b). Außerdem wird von den Fibroblasten das Enzym Kollagenase gebildet, welches den physiologischen Abbau von Kollagen synthetisiert.

1.5.4 Mikrovaskuläre Endothelzellen (MVECs)

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Endothelzellen sind sehr flach (0,1-1μm dick) und kleiden u.a. das Lumen der Kapillaren aus. Ihr Zytoplasma enthält meist nur wenige Zellorganellen. Charakteristisch sind sog. Weibel-Palade-Körper, die den von Willebrand–Faktor als Kofaktor der Blutplättchenaggregation enthalten. Im Rahmen des Stoff- und Gasaustauschs sind Endothelzellen sowohl für Gase, als auch für Lipoproteine und andere Plasmabestandteile durchlässig. Endothelzellen mit überwiegend metabolischen Eigenschaften bilden Kollagen, Elastin, Proteoglykane sowie Stoffe, die bei der Blutgerinnung (z.B. von-Willebrand-Faktor und Prostazyklin), bei der Angiogenese (Wachstumsfaktoren) und für glatte Muskelzellen eine Rolle spielen.

1.6 In dieser Arbeit untersuchte Dermatosen

1.6.1  Psoriasis vulgaris

Die Psoriasis vulgaris ist eine chronisch-entzündliche Dermatose mit epidermaler Hyperproliferation. Diese Verhornungsstörung ist weltweit verbreitet. Von der westeuropäischen Bevölkerung sind 1-3% betroffen. Charakteristisch ist die Ausbildung erythematöser Plaques mit groblamellärer, silbrig glänzender Schuppung an Streckseiten der Ellenbogen und Knie, behaartem Kopf, Bauchnabel und Sakralregion. Die histologische Untersuchung ergibt eine ausgeprägte epidermale Akanthose mit Hyper- oder Parakeratose und verlängerten Reteleisten. Pathognomonisch können in der Epidermis subkorneal sog. Munro-Mikroabszesse auftreten (Sterry und Paus, 2004 a).

1.6.2 Neoplasien

Durch verändertes Freizeitverhalten, wie z.B. Anstieg der sportlichen Aktivitäten im Freien und zahlreichen Fernreisen, kommt es zu einer starken Zunahme der Inzidenz von Hautkrebs. So gehören die epithelialen Hautkarzinome Basaliom und Spinaliom zu den häufigsten Neoplasien überhaupt.

1.6.2.1 Basaliom

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Das Basaliom ist ein semimaligner Tumor mit lokal destruierendem Wachstum, aber ohne Metastasierungstendenz. Chronische UV- und Arsenexposition, Immunsuppression, genetische Prädisposition und ionisierende Strahlen begünstigen die Entstehung eines Basalioms. Es tritt meist im Gesicht älterer Menschen auf, ist aber auch an Stamm oder Extremitäten zu finden.

Histologisch zeichnet sich das Basaliom durch seine stark basophilen, relativ monomorphen Tumorzellen aus, die Zellnester mit Palisadenstellung der Randpopulation ausbilden (Sterry und Paus, 2004 b).

1.6.2.2 Spinaliom (Plattenepithelkarzinom, spinozelluläres Karzinom)

Das Spinaliom ist ein maligner Tumor der Haut, der sich am häufigsten nach chronischer Lichtexposition (aus aktinischen Keratosen) und Röntgenbestrahlung entwickelt. Weitere Entstehungsfaktoren sind: Chemokanzerogene (Arsen, Teer), Immunsuppression und humane Papillomviren (v.a. Typ 16 und 18). Meist findet sich das Spinaliom im Bereich chronisch lichtexponierter Haut älterer Menschen. Es imponiert oft als rötlicher Tumor, der unscharf begrenzt und von Schuppenkrusten bedeckt oder zentral exulzerierend ist. Allerdings kann das klinische Bild stark variieren, ebenso wie das Wachstumsverhalten. Die Metastasierung erfolgt primär lymphogen.

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In der Histologie präsentieren sich eosinophile Keratinozyten aus dem Stratum spinosum mit deutlichen Kern- und Zellatypien. Eine starke Horninselbildung korreliert mit einem hohen Differenzierungsgrad, während eine fehlende Verhornung mit einer Entdifferenzierung und schlechten Prognose korreliert. Zwischen den Kollagenfaserbündeln ist invasives Wachstum sichtbar (Sterry und Paus, 2004 c).

1.7 Das Renin-Angiotensin-System in der Haut

Über die mögliche Existenz eines Gewebe-RAS in der Haut gab es vor Beginn der hier vorgestellten Arbeiten nur vereinzelte Daten: in der Haut von Ratten wurden Angiotensin II selbst sowie die Angiotensinogen- und ACE-kodierenden mRNAs gefunden (Phillips et al., 1994). In menschlicher Haut wurde die Expression und enzymatische Aktivität von ACE beschrieben (Hera et al., 1982). In beiden Fällen wurden jedoch Blutgefäße mituntersucht, von denen bekannt ist, dass ihre Wände ein Gewebe-RAS inklusive Angiotensin-Rezeptoren enthalten (Swales und Heagerty, 1987). Daher können diese Daten nicht als eindeutig hautspezifisch interpretiert werden.

Kutane Ang II-Rezeptoren wurden erstmals an Affen- und Rattenfeten sowie in menschlicher, fetaler Haut beschrieben (Millan et al., 1989, Zemel et al., 1990, Tsutsumi et al., 1991, Johnson und Aguilera, 1991, Feuillan et al., 1993). Eine starke Expression von AT2-Rezeptoren während der Fetalperiode ist von vielen, auch humanen Geweben bekannt und liefert keinen Hinweis auf die Situation in adultem Gewebe, da die Expression der AT2-Rezeptoren postnatal im gesamten Organismus stark zurückgeht. Bei den bisherigen Publikationen zum Thema Angiotensin-Rezeptoren in kutanem Gewebe erwachsener Tiere oder Menschen ist das Bild wesentlich uneinheitlicher. In der Haut erwachsener Ratten scheinen AT1-Rezeptoren zu überwiegen (Phillips et al., 1994, Abiko et al., 1996); es existieren jedoch auch Publikationen, die entweder AT1- und gleichzeitig AT2-Rezeptoren (Viswanathan et al., 1991) oder die gar keine Angiotensin-Rezeptoren beschreiben (Sun et al., 1994).

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Es existieren mehrere Publikationen, in denen die Angiotensin-Rezeptor Expression auf dermalen Fibroblasten der Ratte oder der Maus in vitro beschrieben ist. In mindestens zwei dieser Publikationen wird das Vorhandensein von AT1- und AT2-Rezeptoren gezeigt (Phillips et al., 1994, Johnson und Aguilera, 1991, Min et al., 2004; Takeda et al., 2004). In anderen wird aber auch über das völlige Fehlen der Expression von Angiotensin Rezeptoren (Takayanagi et al., 1994), bzw. die Expression von AT1-Rezeptoren und einer Bindungsstelle für Angiotensin 1-7, aber keiner AT2-Rezeptoren (Nickenig et al., 1997) berichtet, so dass auch hier das Bild uneinheitlich ist.

Insgesamt sind alle bisherigen Publikationen zum Thema RAS in der Haut – insbesondere in menschlicher Haut – Einzelberichte. Eine systematische Untersuchung zu diesem Thema fehlt bislang.


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20.09.2006