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1.  Einleitung

Das Gehirn zählt über 100 Milliarden Nervenzellen, die miteinander kommunizieren und so Bewegungsabläufe steuern, Sinnesempfindungen modulieren und nicht zuletzt kognitive Prozesse wie Lernen, Gedächtnis, Wahrnehmung und Aufmerksamkeit ermöglichen. Doch wie werden Gedächtnisinhalte gespeichert und wie werden sie wieder abgerufen? Spielen einzelne Hirnregionen in diesem Zusammenhang eine besondere Rolle und welche zellulären Prozesse liegen diesen Funktionen zugrunde?

In den Fünfziger Jahren des letzten Jahrhunderts richtete sich das Augenmerk besonders auf Patienten mit einer Temporallappenepilepsie, die sich bei Versagen einer medikamentösen Therapie einer neurochirurgischen Operation unterzogen. Im Jahr 1953 resizierte der Neurochirurg W. B. Scoville dem Patienten H. M. beidseits dessen Hippokampi. Infolge dieser sogenannten bilateralen Hippokampektomie litt der Patient H. M. unter schweren Gedächtnisstörungen, die vor allem das explizite oder deklarative Gedächtnis, genauer das episodische (biografische, zeitliche und örtliche Informationen betreffend) und semantische Gedächtnis (z.B. Faktenwissen), stark beeinträchtigten. Das implizite oder non-deklarative Wissen, wie der Erwerb motorischer Fähigkeiten, war bei diesem Patienten nicht gestört. Aus dieser Patientenbeschreibung folgerte man, dass der hippokampalen Formation eine zentrale Rolle in der deklarativen Gedächtnisbildung zugeordnet werden kann (Scoville & Milner, 1957). Nachfolgende Studien belegten, dass das Langzeitgedächtnis von H. M. schwer gestört war, aber sein Kurzzeitgedächtnis sowie der Erwerb sensomotorischer Fähigkeiten postoperativ unbeeinträchtigt waren (Corkin, 2002).

Weitere Hinweise auf eine zentrale Rolle des Hippokampus in der Gedächtnisbildung geben Patienten mit zerebralen Ischämien. Mittels moderner Bildgebung (z.B. MRT) oder neuropathologischer Diagnostik können und konnten funktionell neuroanatomische Zusammenhänge geklärt werden. Es zeigte sich, dass Patienten mit zerebralen Ischämien, deren Schädigungsausmaß lediglich den Hippokampus betraf, unter schweren Gedächtnisstörungen litten (Zola-Morgan et al., 1986). Im Tiermodell konnten diese Ergebnisse bestätigt werden (Zola-Morgan et al., 1992).


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1.1.  Die Hippokampale Formation

Der entorhinale Kortex (EC) bildet das Eingangstor zum Hippokampus. Sternzellen der Schicht II des entorhinalen Kortex erregen über den Tractus perforans Körnerzellen in der Area dentata (DG), die wiederum über Moosfasern in die Area CA3 projizieren. Pyramidale Neurone der Area CA3 senden ihre Efferenzen über die Schafferschen Kollateralen in die Area CA1, deren Axone in das Subikulum (Sub) ziehen (Abbildung 1). Das Subikulum bildet schließlich die Ausgangsstruktur der hippokampalen Formation und projiziert zu verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen (Amaral & Witter, 1989).

Abb. 1: Schematische Darstellung eines Hirnschnittpräparates (verändert nach Witter).

1.2. Das Subikulum

Das Subikulum nimmt innerhalb der hippokampalen Formation eine wichtige Schaltfunktion ein. Informationen aus der Area CA1 werden in den entorhinalen Kortex und in verschiedene subkortikale Areale wie z.B. den Nucleus accumbens oder den Thalamus weitergeleitet (Witter & Groenewegen, 1990). Der entorhinale Kortex wiederum sendet Efferenzen über den temporoammonischen Weg in das Subikulum. Das Subikulum ist somit in verschiedene Schaltkreise eingebunden. Es stellt die Endstation der entorhinal-hippokampalen Schleife dar und bildet mit dem entorhinalen Kortex eine rekurrente Verschaltung. Diese Lage unterstreicht die Schaltfunktion des Subikulums. Die Abbildung 2 fasst die wichtigsten Afferenzen und Efferenzen des Subikulums zusammen.


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Abb. 2: Afferente und efferente Verschaltung des Subikulums (verändert nach Greene).

Das Subikulum unterscheidet sich hinsichtlich seiner elektrophysiologischen Eigenschaften deutlich von den anderen Regionen der hippokampalen Formation. Es besitzt einen hohen Anteil von pyramidalen Bursterzellen („bursting cells“). Eine Bursterzelle antwortet auf einen depolarisierenden Strompuls man einem „burst“ von 2-5 Aktionspotentialen. Ca. 2/3 der Pyramidenzellen zeigen diese Eigenschaft, während 1/3 der Zellen auf einen depolarisierenden Strompuls lediglich mit einem Aktionspotential antworten. Sie werden als regulär feuernde Zellen („regular firing cells“) bezeichnet (O'Mara et al., 2001). Obgleich ihre elektrophysiologischen Eigenschaften unterschiedlich sind, konnten keine morphologischen Unterschiede zwischen Bursterzellen und regulär feuernden Zellen festgestellt werden (Greene & Totterdell, 1997; Knopp et al., 2004). Die Funktion dieser beiden Zelltypen hinsichtlich der Neurotransmission ist unbekannt. Bursts von Aktionspotentialen wird eine besondere Rolle in der neuronalen Informationsübertragung zugeschrieben (Lisman, 1997). Sie sind an physiologischen Prozessen wie z.B. synaptischer Plastizität (Pike et al., 1999) und visueller Informationsverarbeitung (Livingstone et al., 1996) beteiligt und spielen z.B. in der Pathogenese einer Epilepsie eine bedeutende Rolle (Yaari & Beck, 2002). Zudem konnte gezeigt werden, dass Bursterzellen selektiv in das Präsubikulum und regulär feuernde Zellen zum entorhinalen Kortex projizieren (Stewart, 1997).


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1.3.  Synaptische Plastizität

Neuronale Plastizität ist eine Grundlage für die regelgerechte Entwicklung und Funktion des zentralen Nervensystems. Der Begriff Plastizität wird in vielerlei Hinsicht gebraucht. Man unterscheidet eine physiologische von einer pathologischen Plastizität. Die physiologische Plastizität beschreibt Veränderungen im Rahmen physiologischer Prozesse wie Lernen und Gedächtnis. Der Begriff pathologische Plastizität umfasst eine Vielfalt von Veränderungen in sich in einem krankhaft veränderten Gehirn wie z.B. im Rahmen einer Temporallappenepilepsie abspielen. Man unterscheidet Veränderungen auf intrinsischer, synaptischer, morphologischer und genetischer Ebene.

Intrinsische Plastizität manifestiert sich in Veränderungen der Membraneigenschaften eines Neurons wie z.B. in Veränderungen des Entladungsverhaltens. Synaptische Plastizität betrifft Veränderungen in der Neurotransmission, d.h. der Informationsübertragung zwischen zwei oder mehreren Nervenzellen. Diese Veränderungen der synaptischen Transmission können transient oder persistierend sein. Einige Millisekunden anhaltende Veränderungen der synaptischen Transmission werden als Kurzzeitplastizität beschrieben. Sie können assoziiert sein mit Veränderungen des Kurzzeitgedächtnisses oder mit kurzanhaltenden Adaptationsprozessen sensorischer Informationen. Minuten bis Tage anhaltende Veränderungen werden unter dem Begriff Langzeitplastizität zusammengefasst. Sie spielen in der neuronalen Entwicklung sowie dem Langzeitgedächtnis eine tragende Rolle.

Diesen langanhaltenden Veränderungen liegen sehr häufig morphologische und genetische Prozesse zugrunde. Morphologische Plastizität zeigt sich z.B. in Veränderungen der Dornfortsätze, die auf dendritischen Ausläufern den direkten Kontakt zwischen zwei Nervenzellen gewährleisten. Diese können sich infolge von Lernprozessen teilen (Nikonenko et al., 2002; Yuste & Bonhoeffer, 2001).

1.4. Kurzzeitplastizität – Doppelpulsverstärkung und -verminderung

Formen der synaptischen Plastizität, die wenige Millisekunden oder Sekunden anhalten, werden als Kurzzeitplastizität bezeichnet. Folgt auf einen synaptischen Reiz in kurzen Abfolge (in Millisekunden) ein zweiter Reiz, so kann die synaptische Antwort vergrößert, gleichbleibend oder verkleinert sein. Man unterscheidet also eine [Seite 12↓]Faszilitierung (Verstärkung) von einer Depression (Verminderung). Die Verstärkung kann in den meisten Fällen durch einen präsynaptischen Prozess erklärt werden. Bei dem ersten synaptischen Puls strömt Kalzium in die Präsynapse und bewirkt die Transmitterfreisetzung. Die Kalziumkonzentration in der Präsynapse ist nun gegenüber der basalen Konzentration erhöht. Folgt ein zweiter Puls bevor die Kalziumkonzentration wieder den basalen Wert erreicht hat (man spricht von residualem Kalzium), so kann bei erneutem Einstrom von Kalzium vermehrt Transmitter freigesetzt werden. Die zweite synaptische Antwort ist größer als die erste, sie ist faszilitiert. Ändert sich der Doppelpulsindex (Division der Amplitude der zweiten durch die erste synaptische Antwort) nach tetanischer Reizung oder nach Applikation einer Droge, so kann dies einen Hinweis auf einen präsynaptischen Effekt geben (Debanne et al., 1996).

Eine Doppelpulsdepression beruht in der Regel auf einer Verarmung an Transmittermolekülen (des sogenannten „ready-releasable pools“) der Präsynapse (Zucker & Regehr, 2002). Postsynaptische Rezeptordesensitisierung kann ebenfalls eine Doppelpulsdepression nach sich ziehen (Jones & Westbrook, 1996). Darüber hinaus können präsynaptisch lokalisierte Rezeptoren, wie z.B. Kainat- oder metabotrope Glutamatrezeptoren, die Transmitterfreisetzung vermindern (MacDermott et al., 1999; Manzoni et al., 1995; Schmitz et al., 2001).

1.5. Die Langzeitpotenzierung – Zelluläres Modell für Lernen und Gedächtnis

Eine wesentliche Eigenschaft erregender Synapsen des Zentralnervensystems ist die Fähigkeit zur Ausbildung einer aktivitätsabhängigen, lang andauernden Verstärkung synaptischer Aktivität. Dieses, als Langzeitpotenzierung (LTP) bezeichnete Phänomen ist ein allgemein anerkanntes zelluläres Modell für Formen des Lernens und des Gedächtnisses (Bliss & Collingridge, 1993; Malenka & Nicoll, 1999). Es wurde erstmals 1973 im Hippokampus beschrieben (Bliss & Lomo, 1973). Repetitive hochfrequente Stimulation präsynaptischer Nervenzellen führt zu einer langanhaltenden Erhöhung exzitatorisch postsynaptischer Potentiale (EPSPs). Erst kürzlich konnten Rioult-Pedotti und Kollegen zeigen, dass eine LTP auch tatsächlich bei Lernvorgängen im Gehirn stattfindet (Rioult-Pedotti et al., 2000).


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1.6. Induktionsmechanismen der Langzeitpotenzierung

1.6.1. NMDA-Rezeptor abhängige Langzeitpotenzierung

Die Induktion von LTP benötigt in der Regel die Aktivierung von postsynaptischen N-Methyl-D-aspartat-(NMDA)-Rezeptoren und den dadurch bedingten Einstrom von Kalziumionen in das postsynaptische Neuron. Der NMDA-Rezeptor wird beim Ruhemembranpotential durch Magnesiumionen blockiert. Die Blockade kann nur aufgehoben werden, wenn die postsynaptische Zelle ausreichend depolarisiert wird, z.B. durch die Aktivierung von α-Amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazolepropionsäure-(AMPA)-Rezeptoren.

Abb. 3: LTP Induktionsmechanismus: Die tetanische Reizung führt zu einer vermehrten Transmitterfreisetzung von Glutamat (A). Über eine Aktivierung von AMPAR wird die postsynaptische Zelle ausreichend depolarisiert um den spannungsabhängigem Magnesiumblock der NMDA-Rezeptoren aufzuheben und den Rezeptor für Natrium- und Kalziumionen durchlässig zu machen (B).

Durch die Depolarisation wird der Magnesiumblock des NMDA-Rezeptors aufgehoben und ermöglicht den Einstrom von Natrium- und insbesondere von [Seite 14↓]Kalziumionen (Abbildung 3). Kalzium initiiert eine langanhaltende Verstärkung der synaptischen Übertragung durch eine Reihe von Second-Messenger-Kaskaden.

1.6.2. NMDA-Rezeptor unabhängige Langzeitpotenzierung

Für die hippokampalen Moosfasersynapsen (Zalutsky & Nicoll, 1990), die Parallelfasern des Kleinhirns (Salin et al., 1996), sowie die kortikothalamischen Synapsen (Castro-Alamancos & Calcagnotto, 1999) konnte gezeigt werden, dass die Induktion von LTP unabhängig vom NMDA-Rezeptor ist. Die präsynaptisch induzierte und exprimierte Moosfaser-LTP erfolgt über die Aktivierung der Kalzium-Calmodulin-sensitiven Adenylylcyclase I, den nachfolgenden Anstieg von Adenosine 3´,5´-monophosphat (cAMP) (Weisskopf et al., 1994) und die Aktivierung der Proteinkinase A (PKA). Der weitere Signaltransduktionsweg nach Aktivierung der PKA ist bislang nicht eindeutig geklärt. Die PKA könnte den Kationenkanal Ih modulieren, wodurch die Zelle depolarisiert wird und vermutlich über einen vermehrten Ca2+-Einstrom die vesikuläre Freisetzungswahrscheinlichkeit erhöht (Huang & Hsu, 2003; Mellor et al., 2002), aber siehe (Chevaleyre & Castillo, 2002). Darüber hinaus sind präsynaptische, vesikelassoziierte Proteine wie das Rab3A und RIM1α an der Moosfaser-LTP beteiligt, wie anhand von Knockout-Tieren gezeigt werden konnte (Castillo et al., 1997; Castillo et al., 2002). Eine mögliche Aktivierung präsynaptischer Kainat-Rezeptoren wird ebenfalls diskutiert (Bortolotto et al., 1999; Bortolotto et al., 2003; Contractor et al., 2001; Schmitz et al., 2003).

1.7. Expressionsmechanismen der Langzeitpotenzierung

Für die Expression der LTP existieren Hinweise für sowohl prä- als auch postsynaptische Mechanismen. Postsynaptisch wird die Phosphorylierung sowie der Einbau von AMPA-Rezeptoren als wesentlicher Mechanismus der LTP-Expression angesehen (Abbildung 4).


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Abb. 4: LTP Expressionsmechanismus: Ein vermehrter Kalziumeinstrom (1) in die postsynaptische Zelle führt über second-messenger-Kaskaden (2) zu einem Einbau von zusätzlichen AMPA-Rezeptoren in die postsynaptische Membran (3).

Zudem werden verschiedene retrograde Messenger diskutiert, welche nach postsynaptischer Induktion der LTP zu einer präsynaptischen Expression führen. Hierzu gehören insbesondere Stickstoffmonoxid (NO) (O'Dell et al., 1991) und Endocannabinoide (Carlson et al., 2002).

1.8. Synaptische Plastizität im Subikulum

Während die LTP und ihre Mechanismen im Gyrus dentatus, in den Areae CA3 und CA1 ausführlich untersucht worden sind, gibt es bislang nur wenig Daten über die synaptische Plastizität des Subikulums. Das Subikulum gilt als die wesentliche Ausgangsstruktur der hippokampalen Formation und leitet neuronale Informationen der Area CA1 in verschiedene kortikale und subkortikale Hirnregionen. Unter funktionell anatomischen Gesichtspunkten ist diese Struktur somit von besonderer Bedeutung für die Verarbeitung und Weiterleitung von Gedächtnisinhalten. Läsionsstudien konnten in [Seite 16↓]der Tat eine wesentliche Funktion dieser Struktur beim räumlichen Lernen und Gedächtnis zeigen (Morris et al., 1990).

In vitro-Untersuchungen zeigten sowohl eine NMDA-abhängige (Boeijinga & Boddeke, 1996) wie auch NMDA-unabhängige (Kokaia, 2000) Form der LTP im Subikulum. Hinweise auf eine präsynaptische Expression der LTP fanden sich in in vivo-Ableitungen, die eine Änderungen des Doppelpulsindex, d.h. der Kurzzeitplastizität nach Induktion der LTP registrierten (Commins et al., 1998). Der genaue Induktions- und Expressionsmechanismus ist bislang nicht untersucht worden.

1.9. Intrinsische Eigenschaften subikulärer Neurone

Wie bereits in Kapitel 1.2 erwähnt, unterscheidet man im Subikulum der Ratte zwei unterschiedliche Pyramidalzellen: regulär feuernde Zellen und Bursterzellen.

Beide Zelltypen zeigen nach einem langandauernden depolarisierenden Strompuls eine Nachhyperpolarisation. Es konnte gezeigt werden, dass Bursterzellen lediglich eine schnelle Nachhyperpolarisation (fAHP) zeigen, aber keine langsame Komponente (sAHP). Regulär feuernde Zellen zeigen hingegen beide Formen der Nachhyperpolarisation (Behr et al., 1996). Nachhyperpolarisationen haben zum einen die Funktion die Entladungsrate eines Neurons zu limitieren und zum anderen sind sie verantwortlich für das Phänomen der Frequenzadaptation (Sah, 1996). Hierbei wird der Abstand zweier aufeinanderfolgender Aktionspotentiale mit zunehmender Dauer des injizierten Strompulses länger. Beide Phänomene wirken einer erhöhten Exzitabilität neuronalen Gewebes entgegen. Im Kindling-Epilepsie Modell konnte eine transiente Verminderung der langsamen Nachhyperpolarisation nachgewiesen werden, welche zu einer erhöhten neuronalen Erregbarkeit führt (Behr et al., 2000).

1.10. Pathologische Plastizität in chronisch epileptischem Gewebe

Die Temporallappenepilepsie (TLE) stellt mit einem Anteil von 70% die größte Gruppe innerhalb der fokalen Epilepsien dar. Ein Großteil der Anfälle lässt sich medikamentös gut kontrollieren. Bei Pharmakoresistenz kann den Patienten mit einer neurochirurgischen Intervention geholfen werden. Neuropathologisch findet sich in vielen Fällen ein mehr oder minder ausgeprägter neuronaler Zelluntergang innerhalb [Seite 17↓]der hippokampalen Formation. Je nach Ausprägung spricht man von einer Ammonshornsklerose (AHS) oder einer Non-Ammonshornsklerose (Non-AHS). Nach einer Einteilung nach Wyler (Wyler et al., 1992) unterscheidet man fünf neuropathologische Stadien, die sich nach dem Grad der Sklerose richten. Wyler Grad W0-W2 bezeichnet ein Non-AHS Gewebe, Wyler Grad W3, W4 ein AHS Gewebe (W0 – kein Zelluntergang bis W4 – Zelluntergang > 50% und Gliose in allen hippokampalen Arealen).

Die Rolle des Subikulums im Rahmen der TLE ist unklar. Es finden sich hier meist nur sehr gering ausgeprägte Zellverluste im Gegensatz zu den Areae CA1 und CA3. Aus dieser Tatsache könnte dem Subikulum eine Schlüsselfunktion zukommen, da die Generierung von Anfällen ein intaktes Netzwerk benötigt.

Bislang gibt es nur wenige elektrophysiologische Untersuchungen zur synaptischen Plastizität in epilepsiechirurgischen Resektaten von Patienten mit TLE. Im Gyrus dentatus von Patienten mit einer AHS zeigte sich eine verminderte LTP im Gegensatz zu Patienten mit einer extrahippokampalen Läsion (Beck et al., 2000). Die Autoren folgerten daraus, dass bei einem primären epileptischen Fokus im Hippokampus kognitive Defizite mit einer verminderten synaptischen Plastizität einhergehen. In einer vorangehenden Arbeit konnten die Autoren zeigen, dass in der AHS Gruppe deutliche neuropsychologische Defizite bestehen. Bei einer extrahippokampalen Läsion und nur gering ausgeprägten neuropathologischen Veränderungen fanden sich hingegen nur geringe kognitive Defizite (Grunwald et al., 1998). Bestätigende Untersuchungen in Tiermodellen der TLE stehen bislang aus.


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09.03.2005