Das Subikulum nimmt innerhalb der hippokampalen Formation eine wichtige Schaltfunktion ein. Informationen aus der Area CA1 werden in den entorhinalen Kortex und in verschiedene subkortikale Areale wie z.B. den Nucleus accumbens oder den Thalamus weitergeleitet (Witter & Groenewegen, 1990). Der entorhinale Kortex wiederum sendet Efferenzen über den temporoammonischen Weg in das Subikulum. Das Subikulum ist somit in verschiedene Schaltkreise eingebunden. Es stellt die Endstation der entorhinal-hippokampalen Schleife dar und bildet mit dem entorhinalen Kortex eine rekurrente Verschaltung. Diese Lage unterstreicht die Schaltfunktion des Subikulums. Die Abbildung 2 fasst die wichtigsten Afferenzen und Efferenzen des Subikulums zusammen.

Abb. 2: Afferente und efferente Verschaltung des Subikulums (verändert nach Greene).

Das Subikulum unterscheidet sich hinsichtlich seiner elektrophysiologischen Eigenschaften deutlich von den anderen Regionen der hippokampalen Formation. Es besitzt einen hohen Anteil von pyramidalen Bursterzellen („bursting cells“). Eine Bursterzelle antwortet auf einen depolarisierenden Strompuls man einem „burst“ von 2-5 Aktionspotentialen. Ca. 2/3 der Pyramidenzellen zeigen diese Eigenschaft, während 1/3 der Zellen auf einen depolarisierenden Strompuls lediglich mit einem Aktionspotential antworten. Sie werden als regulär feuernde Zellen („regular firing cells“) bezeichnet (O'Mara et al., 2001). Obgleich ihre elektrophysiologischen Eigenschaften unterschiedlich sind, konnten keine morphologischen Unterschiede zwischen Bursterzellen und regulär feuernden Zellen festgestellt werden (Greene & Totterdell, 1997; Knopp et al., 2004). Die Funktion dieser beiden Zelltypen hinsichtlich der Neurotransmission ist unbekannt. Bursts von Aktionspotentialen wird eine besondere Rolle in der neuronalen Informationsübertragung zugeschrieben (Lisman, 1997). Sie sind an physiologischen Prozessen wie z.B. synaptischer Plastizität (Pike et al., 1999) und visueller Informationsverarbeitung (Livingstone et al., 1996) beteiligt und spielen z.B. in der Pathogenese einer Epilepsie eine bedeutende Rolle (Yaari & Beck, 2002). Zudem konnte gezeigt werden, dass Bursterzellen selektiv in das Präsubikulum und regulär feuernde Zellen zum entorhinalen Kortex projizieren (Stewart, 1997).

Formen der synaptischen Plastizität, die wenige Millisekunden oder Sekunden anhalten, werden als Kurzzeitplastizität bezeichnet. Folgt auf einen synaptischen Reiz in kurzen Abfolge (in Millisekunden) ein zweiter Reiz, so kann die synaptische Antwort vergrößert, gleichbleibend oder verkleinert sein. Man unterscheidet also eine Faszilitierung (Verstärkung) von einer Depression (Verminderung). Die Verstärkung kann in den meisten Fällen durch einen präsynaptischen Prozess erklärt werden. Bei dem ersten synaptischen Puls strömt Kalzium in die Präsynapse und bewirkt die Transmitterfreisetzung. Die Kalziumkonzentration in der Präsynapse ist nun gegenüber der basalen Konzentration erhöht. Folgt ein zweiter Puls bevor die Kalziumkonzentration wieder den basalen Wert erreicht hat (man spricht von residualem Kalzium), so kann bei erneutem Einstrom von Kalzium vermehrt Transmitter freigesetzt werden. Die zweite synaptische Antwort ist größer als die erste, sie ist faszilitiert. Ändert sich der Doppelpulsindex (Division der Amplitude der zweiten durch die erste synaptische Antwort) nach tetanischer Reizung oder nach Applikation einer Droge, so kann dies einen Hinweis auf einen präsynaptischen Effekt geben (Debanne et al., 1996).

Eine Doppelpulsdepression beruht in der Regel auf einer Verarmung an Transmittermolekülen (des sogenannten „ready-releasable pools“) der Präsynapse (Zucker & Regehr, 2002). Postsynaptische Rezeptordesensitisierung kann ebenfalls eine Doppelpulsdepression nach sich ziehen (Jones & Westbrook, 1996). Darüber hinaus können präsynaptisch lokalisierte Rezeptoren, wie z.B. Kainat- oder metabotrope Glutamatrezeptoren, die Transmitterfreisetzung vermindern (MacDermott et al., 1999; Manzoni et al., 1995; Schmitz et al., 2001).

Eine wesentliche Eigenschaft erregender Synapsen des Zentralnervensystems ist die Fähigkeit zur Ausbildung einer aktivitätsabhängigen, lang andauernden Verstärkung synaptischer Aktivität. Dieses, als Langzeitpotenzierung (LTP) bezeichnete Phänomen ist ein allgemein anerkanntes zelluläres Modell für Formen des Lernens und des Gedächtnisses (Bliss & Collingridge, 1993; Malenka & Nicoll, 1999). Es wurde erstmals 1973 im Hippokampus beschrieben (Bliss & Lomo, 1973). Repetitive hochfrequente Stimulation präsynaptischer Nervenzellen führt zu einer langanhaltenden Erhöhung exzitatorisch postsynaptischer Potentiale (EPSPs). Erst kürzlich konnten Rioult-Pedotti und Kollegen zeigen, dass eine LTP auch tatsächlich bei Lernvorgängen im Gehirn stattfindet (Rioult-Pedotti et al., 2000).

Für die Expression der LTP existieren Hinweise für sowohl prä- als auch postsynaptische Mechanismen. Postsynaptisch wird die Phosphorylierung sowie der Einbau von AMPA-Rezeptoren als wesentlicher Mechanismus der LTP-Expression angesehen (Abbildung 4).

Abb. 4: LTP Expressionsmechanismus: Ein vermehrter Kalziumeinstrom (1) in die postsynaptische Zelle führt über second-messenger-Kaskaden (2) zu einem Einbau von zusätzlichen AMPA-Rezeptoren in die postsynaptische Membran (3).

Zudem werden verschiedene retrograde Messenger diskutiert, welche nach postsynaptischer Induktion der LTP zu einer präsynaptischen Expression führen. Hierzu gehören insbesondere Stickstoffmonoxid (NO) (O'Dell et al., 1991) und Endocannabinoide (Carlson et al., 2002).

Während die LTP und ihre Mechanismen im Gyrus dentatus, in den Areae CA3 und CA1 ausführlich untersucht worden sind, gibt es bislang nur wenig Daten über die synaptische Plastizität des Subikulums. Das Subikulum gilt als die wesentliche Ausgangsstruktur der hippokampalen Formation und leitet neuronale Informationen der Area CA1 in verschiedene kortikale und subkortikale Hirnregionen. Unter funktionell anatomischen Gesichtspunkten ist diese Struktur somit von besonderer Bedeutung für die Verarbeitung und Weiterleitung von Gedächtnisinhalten. Läsionsstudien konnten in der Tat eine wesentliche Funktion dieser Struktur beim räumlichen Lernen und Gedächtnis zeigen (Morris et al., 1990).

In vitro-Untersuchungen zeigten sowohl eine NMDA-abhängige (Boeijinga & Boddeke, 1996) wie auch NMDA-unabhängige (Kokaia, 2000) Form der LTP im Subikulum. Hinweise auf eine präsynaptische Expression der LTP fanden sich in in vivo-Ableitungen, die eine Änderungen des Doppelpulsindex, d.h. der Kurzzeitplastizität nach Induktion der LTP registrierten (Commins et al., 1998). Der genaue Induktions- und Expressionsmechanismus ist bislang nicht untersucht worden.

Wie bereits in Kapitel 1.2 erwähnt, unterscheidet man im Subikulum der Ratte zwei unterschiedliche Pyramidalzellen: regulär feuernde Zellen und Bursterzellen.

Beide Zelltypen zeigen nach einem langandauernden depolarisierenden Strompuls eine Nachhyperpolarisation. Es konnte gezeigt werden, dass Bursterzellen lediglich eine schnelle Nachhyperpolarisation (fAHP) zeigen, aber keine langsame Komponente (sAHP). Regulär feuernde Zellen zeigen hingegen beide Formen der Nachhyperpolarisation (Behr et al., 1996). Nachhyperpolarisationen haben zum einen die Funktion die Entladungsrate eines Neurons zu limitieren und zum anderen sind sie verantwortlich für das Phänomen der Frequenzadaptation (Sah, 1996). Hierbei wird der Abstand zweier aufeinanderfolgender Aktionspotentiale mit zunehmender Dauer des injizierten Strompulses länger. Beide Phänomene wirken einer erhöhten Exzitabilität neuronalen Gewebes entgegen. Im Kindling-Epilepsie Modell konnte eine transiente Verminderung der langsamen Nachhyperpolarisation nachgewiesen werden, welche zu einer erhöhten neuronalen Erregbarkeit führt (Behr et al., 2000).

Die Temporallappenepilepsie (TLE) stellt mit einem Anteil von 70% die größte Gruppe innerhalb der fokalen Epilepsien dar. Ein Großteil der Anfälle lässt sich medikamentös gut kontrollieren. Bei Pharmakoresistenz kann den Patienten mit einer neurochirurgischen Intervention geholfen werden. Neuropathologisch findet sich in vielen Fällen ein mehr oder minder ausgeprägter neuronaler Zelluntergang innerhalb der hippokampalen Formation. Je nach Ausprägung spricht man von einer Ammonshornsklerose (AHS) oder einer Non-Ammonshornsklerose (Non-AHS). Nach einer Einteilung nach Wyler (Wyler et al., 1992) unterscheidet man fünf neuropathologische Stadien, die sich nach dem Grad der Sklerose richten. Wyler Grad W0-W2 bezeichnet ein Non-AHS Gewebe, Wyler Grad W3, W4 ein AHS Gewebe (W0 – kein Zelluntergang bis W4 – Zelluntergang > 50% und Gliose in allen hippokampalen Arealen).

Die Rolle des Subikulums im Rahmen der TLE ist unklar. Es finden sich hier meist nur sehr gering ausgeprägte Zellverluste im Gegensatz zu den Areae CA1 und CA3. Aus dieser Tatsache könnte dem Subikulum eine Schlüsselfunktion zukommen, da die Generierung von Anfällen ein intaktes Netzwerk benötigt.

Bislang gibt es nur wenige elektrophysiologische Untersuchungen zur synaptischen Plastizität in epilepsiechirurgischen Resektaten von Patienten mit TLE. Im Gyrus dentatus von Patienten mit einer AHS zeigte sich eine verminderte LTP im Gegensatz zu Patienten mit einer extrahippokampalen Läsion (Beck et al., 2000). Die Autoren folgerten daraus, dass bei einem primären epileptischen Fokus im Hippokampus kognitive Defizite mit einer verminderten synaptischen Plastizität einhergehen. In einer vorangehenden Arbeit konnten die Autoren zeigen, dass in der AHS Gruppe deutliche neuropsychologische Defizite bestehen. Bei einer extrahippokampalen Läsion und nur gering ausgeprägten neuropathologischen Veränderungen fanden sich hingegen nur geringe kognitive Defizite (Grunwald et al., 1998). Bestätigende Untersuchungen in Tiermodellen der TLE stehen bislang aus.