Synthesis of new calcineurin inhibitors via Pd-catalyzed cross-coupling reactions

Dissertation

zur Erlangung des akademischen Grades
doctor rerum naturalium
(Dr. rer. nat.)

im Fach Chemie

eingereicht an der

Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
der Humboldt-Universität zu Berlin

vorgelegt von
M. Sc.-chem. Lunxiang Yin
geb. am 26.03.1966 in Anhui, V. R. China

Präsident der Humboldt-Universität zu Berlin

Prof. Dr. Jürgen Mlynek

Dekan: Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fäkultät I
Prof. Thomas Buckhout, Ph D

Gutachter:
1. Prof. Dr. Jürgen Liebscher
2. Prof. Dr. Gunter Fischer
3. PD. Dr. Habil. Rainer Mahrwald

Datum der mündlichen Prüfung: 09, 05, 2005

Promotionskommission:

Prof. Dr. Michael W. Linscheid, Institut für Chemie, HU Berlin (vorsitzender)

Prof. Dr. Jürgen Liebscher, Institut für Chemie, HU Berlin

Prof. Dr. Erhard Kemnitz, Institut für Chemie, HU Berlin

PD. Dr. habil. Rainer Mahrwald, Institut für Chemie, HU Berlin

Prof. Dr. Gunter Fischer, (MPG, Halle)

Abstracts

In the present thesis, I tried to vary the central nitrogen-heterocyclic cores, the functionalised side chains and its position of attachment. As a synthetic strategy, palladium-catalyzed coupling reactions were used to introduce side chains and aryl substituents into the central heterocycle. In this way the utility of such reactions to heterocyclic systems, which were neglected so far, could be figured out.

Halogen substituted diaryl heterocycles are important intermediates in the synthesis of general structures. The introduction of the desired side chains by Carbon-Carbon bond formation reactions was achieved by Sonogashira coupling and Heck coupling. Buchwald-Hartwig amination and nucleophilic substitution were used to establish side chains which are connected to the core heterocycle by heteroatom-Carbon bonds. Sonogashira reaction turned out to be the most effective and convenient method to introduce functionalized alkynyl group into the heterocyclic cores.

In the present work, more than 180 compounds were synthesized. Among them, about 130 compounds are new products. 86 of them fit into the general structure.

Keywords: calcineurin-inhibitor, diaryl heterocycles, palladium-catalyzed, cross-coupling, functionalised side chain, inhibiting activity, organic synthesis

Zusammenfassung

In dieser Dissertation versuche ich, die zentralen Nitrogen-heterocyclischen Kerne, die Seitenketten und deren Position zu variieren. Als synthetische Strategie wurden Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen verwendet, um Seitenketten und Aryl-Substituenten einzuführen.

Halogensubstituierte Diarylheterocyclen sind wichtige Intermediate in der Synthese der allgemeine Strukture. Die Einführung der gewünschten Seitenketten durch Carbon-Carbon und Carbon-Nitrogen-Bindungsknüpfung wurde durch Sonogashira-Kupplung, Heck-Kupplung und Buchwald-Hartwig-Aminierung erzielt. Mit der Sonogashira-Reaktion kann eine funktionalisierte Alkynylgruppe in die heterocyclischen Kerne effektiv und bequem eingeführt werden. Eine anschliessende katalytische Hydrierung der Alkynylgruppe führt zu funktionalisierten Alkyl substituierten Diarylheterocyclen.

In der vorliegenden Arbeit wurden mehr als 180 Substanzen synthetisiert. Unter ihnen sind ungefähr 130 neue Substanzen. 86 von ihnen passen in die allgemeine Strukture.

Eigene Schlagworte: calcineurine-Inhibitor, Heterocyclen, Palladium-katalysierte, cross-Kuplung, funktionalisierte Seitenketten, inhibitiertung Aktivität, organische Synthese

Die vorliegende Arbeit entstand auf Vorschlag und unter Anleitung von Herrn Prof. Dr. Jürgen Liebscher in der Zeit von Okt. 2001 bis Dez. 2004 am Institut für Organische und Bioorganische Chemie der Humboldt-Universität zu Berlin.

Herrn Prof. Dr. J. Liebscher danke ich für die vielen wertvollen Anregungen und Ratschläge, seine ständige Diskussionsbereitschaft sowie für den großen Freiraum, den er mir bei der Gestaltung und Durchführung dieser Arbeit gewährte.

Weiterhin gilt mein Dank allen, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben:

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11.08.2005