Zusammenfassung

Unsere Forschungsziele sind die Entwicklung von neuen nichtpeptidischen Calcineurin-Inhibitoren. Nach einem positiven Test von einigen Substanzen (Pyrazolopyrimidinen und Pyrazolotriazinen) wurde eine allgemeine Struktur 8 mit calcineurin-inhibierenden Potential formuliert.

Allgemeine Struktur 8

Die Struktur besteht aus einem heterocyclischen Kern, zwei Aryl-Gruppen und einer Seitenkette.

In dieser Dissertation versuchen wir, die zentralen N-heterocyclischen Kerne, die Seitenketten und deren Position zu variieren. In der allgemeinen Struktur 8, kann Y nicht nur NH, O und S sondern auch CH2 und CH2NH sein und die aliphatische Kette kann gesättigt und ungesättigt sein. Als synthetische Strategie wurden Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen verwendet, um Seitenketten und/oder Aryl-Substituenten einzuführen.

Synthese von Halogensubstituierten Diarylheterocylen

Halogensubstituierte Diarylheterocyclen sind wichtige Intermediate in der Synthese der allgemeine Strukture 8. Um Aryl-Gruppen einzuführen, ist die Suzuki-Reaktion der Schlüsselschritt.

Andere Halo-Heterocyclen werden entweder durch Substitutionen von Hydroxylgruppen mit einem Halogen oder durch Halogenierung der unfunktionalisierten Position der Heterocyclen erreicht. Mehr als 30 Substanzen entsprechender Halo-Heterocyclen wurden synthetisiert.

Einführung der Seitenketten durch Palladium-katalysierte Kupplungen

Die Einführung der gewünschten Seitenketten durch C-C und C-N-Bindungsknüpfung wurde durch Sonogashira-Kupplung, Heck-Kupplung und Buchwald-Hartwig-Aminierung erzielt

Mit der Sonogashira-Reaktion kann eine ω-funktionalisierte Alkynylgruppe in die heterocyclischen Kerne effektiv und bequem eingeführt werden. Eine anschliessende katalytische Hydrierung der Alkynylgruppe führt zu ω-funktionalisierten Alkyl substituierten Diarylheterocyclen. Fünf bicyclische und sechs monocyclische heterocyclischen Kerne können durch diese Reaktionsreinfolge erfolgreich dargestellt werden.

Durch Heck-Reaktion von 3-Iodopyrazolo[1,5-a]pyrimidinen oder von 7-Bromopyrido[2,3-b]pyrazinen mit Olefinen können ω-funktionalisierten Alkenylgruppen in diese heterocyclischen Kerne eingeführt werden.

Durch Buchwald-Hartwig-Aminierung von 6-Bromoimidazo[1,2-a]pyridinen ,von 7-Bromo-pyrido[2,3-b]pyrazinen oder von 4-Bromooxazolen mit den ω-funktionalisierten Alkylaminen, können die Aminoalkylketten in diese heterocyclischen Kerne eingeführt werden.

Wir haben allgemeine Beiträge zu diesem Bereich und in Bezug auf die Beschränkung der Palladium-katalysierten Reaktionen in der Chemie der Heterocyclen geleistet.

Calcineurin-inhibierende Aktivität

Im Verlauf dieser Dissertation wurden Heterocyclen mit Grundkörpern von Purin, Pyridopyrazin, Imidazopyridin, Imidazopyridazin, Imidazol, Oxazol, Pyrazol, Pyridin und Pyrazin entwickelt und getestet. Die Ergebnisse zeigen, dass nur Pyrazolopyrimidine, Pyrazolotriazine und Pyrimidine wirkungsvoll sind.

Das strukturelle Modell 8 der möglichen Calcineurin-Inhibitoren kann verfeinert werden. Wichtige Beiträge zu diesem Bereich und Beschränkungen wurden so mit zur Verfügung gestellt. Weitere Resultate zeigen die beträchtliche und vielseitige Verwendbarkeit der Palladium-katalysierten Kupplungsreaktionen in diesen neuen Bereichen der Chemie der Heterocyclen.

In der vorliegenden Arbeit wurden mehr als 180 Substanzen synthetisiert. Unter ihnen sind ungefähr 130 neue Substanzen. 86 von ihnen passen in die allgemeine Struktur 8.

Fünf Publikationen entstanden aus diesen Resultaten. Zwei von ihnen sind schon erschienen. Eine ist im Druck, zwei weitere sind in Vorbereitung.


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11.08.2005