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1.  EINLEITUNG

1.1. Epidemiologie und Klassifikation des Aesthesioneuroblastoms

Das Aesthesioneuroblastom gehört zu den seltenen malignen Tumoren der Rhinobasis [Draf & Berghaus 1993, Samii & Draf 1989, Zappia et al. 1993]. Es ist ein aggressiver neuroektodermaler Tumor, der seinen Ausgangspunkt vom endonasalen Neuroepithel der Rima olfactoria bzw. des oberen Septums oder der oberen Nasenmuschel nimmt. Die Inzidenz beträgt ca. 1-5% aller malignen Tumoren der Nasen und Nasennebenhöhlen [O٬Connor et al. 1989]. Seit der Erstbeschreibung des Aesthesioneuroblastoms 1924 durch Berger & Luc [Berger et al. 1924] sind weltweit bis zum Jahr 1977 lediglich 170 Fälle [Cantrell et al. 1977] und bis zum Jahr 1997 insgesamt 945 Fälle [Broich et al. 1997] aufgeführt. Es gibt keine eindeutige Geschlechtsspezifität. In der größten zusammenfassenden Übersicht von Broich et al. [Broich et al. 1997] ist eine Geschlechtsverteilung von 53.36% männlichen zu 46.64% weiblichen Betroffenen angegeben. Der Altersgipfel dieser Erkrankung liegt im Erwachsenenalter zwischen dem 3. und 7. Lebensjahrzehnt [Elkon et al. 1979].

In der Literatur ist dieser Tumor unter verschiedenen Synonymen beschrieben, z.B. olfaktorisches Neuroblastom, Aesthesioneurozytom, Aesthesioneuroepitheliom, olfaktorisches Aesthesioneurom, intranasales Neuroblastom, neuroolfaktorischer Tumor, olfaktorisches Neurozytom, olfaktorisches Neuroepitheliom, olfaktorisches Aesthesioneuroepitheliom, olfaktorischer neuroepithelialer Tumor oder Riechplakodentumor [Baron 1979, Schmidt et al. 1990]. Darin spiegelt sich die große Variabilität des histologischen Erscheinungsbildes wieder, das vom Paragangliom über das Neuroblastom bis hin zum Ganglioneuroblastom reichen kann [Hirose et al. 1995]. Das histologische Bild ist von einem kleinzelligen Tumor mit Pseudorosettenbildung gekennzeichnet. Mit Hilfe der Immunhistologie werden differentialdiagnostisch andere Tumoren ausgeschlossen. Typisch für das Aesthesioneuroblastom sind positive Reaktionen auf Vimentin, S-100 Protein, Neurofilamente und neuronspezifische Enolase, die in Verbindung mit dem fehlenden Nachweis für Epithel- und Lymphommarker die Einordnung als neurogenen Tumor erlauben [Devoe et al. 2000, Lund et al. 1993, Wick et al 1988]. In 10-30% der Fälle kommt es zur lymphogenen oder hämatogenen Metastasierung [Levine et al. 1999, Miyamoto et al. 2000, Resto et al. 2000, Simon et al. 2001]. Die häufigsten Lokalisationen sind dabei die zervikalen Lymphknoten gefolgt von [Seite 6↓]Hirn-, Lungen- oder Knochenmetastasen [Davis & Weissler 1992, Ranjan & Hennessy 1986]. Die Rezidivraten dieses Malignoms liegen zwischen 38% und 86% [Elkon et al. 1979, Homize & Elkon 1980, Spaulding et al. 1988].

Für das Staging des Aesthesioneuroblastoms existieren verschiedene Klassifikationen (siehe Anhang), die im Anhang aufgeführt sind. Die bislang bekannteste und gebräuchlichste Stadieneinteilung ist die nach Kadish [1976], die durch Morita et al. [1993] um die Einbeziehung der Metastasierung in die Vorhersage der Prognose erweitert wurde. Demgegenüber bewerten die beiden anderen Klassifikationen nach Biller et al. [1990] und Dulguerov [1992] die Infiltration der Keilbeinhöhle als besonders bedeutsam für ein aggressives Krankheitsgeschehen.

Aufgrund der Seltenheit dieses Tumors und der deshalb in der Literatur beschriebenen jeweils nur geringen Fallzahlen ist die Angabe von 5-Jahres-Überlebensraten sehr verschieden und basiert nicht auf statistischen Analysen [Dulguerov et al. 1992, Miyamoto et al. 2000, Obermann & Rice 1976, Resto et al. 2000, Simon et al. 2001]. Broich et al. [1997] fassen eine krankheitsfreie 5-Jahres-Überlebensrate von 63,38% sowie eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 81,2% zusammen, unabhängig von Tumorausdehnung und Therapie.

1.2. Klinik und derzeitiger Stand der Therapie des Aesthesioneuroblastoms

Wegen ihres langsamen und okkulten Wachstums werden Aesthesioneuroblastome ebenso wie andere endonasale expansive Prozesse meist erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert [Feyerabend et al. 1990, Kempf et al. 1994, Levine et al. 1999, Walch et al. 2000]. Broich et al. [1997], die 553 in der Literatur aufgeführte Fälle nachklassifiziert haben, beschreiben 18,29% der Tumoren im Stadium A, 32,33% im Stadium B und 49,38% im Stadium C nach Kadish (siehe Anhang). Die Hauptsymptome dieses aggressiven Malignoms sind behinderte Nasenatmung (58-100%), rezidivierend Epistaxis (33-67%), Kopfschmerz (20-50%), Rhinorrhoe (9-67%) und Hyposmie (11-50%). Selten treten primär eine Visusminderung, Doppelbilder, Exophthalmus, Epiphora oder ungerichteter Schwindel auf [Irish et al. 1997, Kempf et al. 1994, Levine et al. 1999, Walch et al. 2000]. In der klinischen Untersuchung zeigt sich das Aesthesioneuroblastom als hellgrau-rötliche, fleischig-polypöse Raumforderung in der Nasenhaupt- bzw. den Nasennebenhöhlen, die auf Berührung leicht blutet (Abbildung 1). Die Diagnosesicherung [Seite 7↓]erfolgt anhand der histologischen Untersuchung einer Biopsie, die endoskopisch aus der Nase bzw. den Nasennebenhöhlen gewonnen wird. Zur Therapieplanung gehören dann die Bestimmung der Tumorausdehnung mittels der in transversalen, koronaren und saggitalen Schichten durchgeführten Computer- (CT) und Kernspintomographie (MRT). Während die CT die beste Information über den Tumorbefall und die Zerstörung benachbarter knöcherner Strukturen gibt, zeigen sich in der MRT besonders die Tumorausdehnung und die Infiltration umgebender Weichteile, vor allem nach intrakraniell und in die Orbita [Kairemo et al. 1998].

Abbildung 1: Endoskopisches Bild eines Aesthesioneuroblastoms (Ae), rechte Nasenhaupthöhle.

Eine generelle Therapieempfehlung für die Behandlung des Aesthesioneuroblastoms gibt es nicht, da bis heute etablierte, durch umfassende onkologische Studien untermauerte diagnostische und therapeutische Standards fehlen und der klinische Verlauf oft unberechenbar ist [Walch et al. 2000, Zumegen et al. 2000]. Viele Autoren [Biller et al. 1990, Chapman et al. 1981, Eden et al. 1994, Resto et al. 2000] [Seite 8↓]favorisieren die von Smith [1954] erstmals beschriebene und von Doyle & Payton [1971] erstmals für das Aesthesioneuroblastom angewandte kranio-faziale Blockresektion. Das Ziel dabei ist es, die Tumoren möglichst in toto und mit histologisch kontrolliertem Sicherheitsabstand im Gesunden zu entfernen. Als weitere Therapieoptionen stehen auch bei dieser Tumorentität generell die primäre Bestrahlung und/oder Chemotherapie zur Verfügung, wobei vor allem letztere sehr kontrovers diskutiert wird. Broich et al. [1997] vertreten nach Durchsicht aller Publikationen seit der Erstbeschreibung des Aesthesioneuroblastoms die Meinung, dass eine Kombination aus Chirurgie und Bestrahlung die besten Ergebnisse bringt. Dieses Behandlungskonzept wird auch in den jüngsten Veröffentlichungen von Eriksen et al. [2000], Levine et al. [1999], Resto et al. [2000], Simon et al. [2001] und Walch et al. [2000] favorisiert, vor allem bei Patienten, wo nicht sicher oder nur knapp im Gesunden reseziert werden konnte bzw. die Resektionsränder positiv waren. Bei Anwendung dieser Kombinationstherapie liegen die 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten bei 72,5% im Vergleich zu 62,5% nach alleiniger Tumorresektion und 53,9% nach primärer kurativer Strahlentherapie [Broich et al. 1997]. Die tumorbedingten Todesraten sind nach alleiniger Radiatio mit 30,77% am höchsten verglichen mit 18,8% nach Resektion + adjuvante Radiatio und 12,5% nach alleiniger Resektion [Broich et al. 1997]. Der scheinbare Widerspruch der höheren Todesraten nach Kombinationstherapie im Gegensatz zur alleinigen chirurgischen Therapie erklärt sich wohl aus der Potenzierung der Nebenwirkungen.

Mit Hilfe der verbesserten Diagnose- und Therapiestrategien konnte zwar die Prognose des Aesthesioneuroblastoms in der letzten Dekade etwas verbessert werden [Irish et al. 1997, Levine et al. 1999, Simon et al. 2001, Walch et al. 2000, Zumegen et al. 2000], aber bis heute gibt es in der Praxis noch keinen Parameter, mit dem man den Krankheitsverlauf bzw. das biologische Verhalten dieses Malignoms individueller abschätzen kann.

1.3. Molekulargenetik von Neuroblastomen unter besonderer Berücksichtigung des Aesthesioneuroblastoms

Unser Wissen um Initiation und Progression maligner Tumoren hat sich im Verlauf der letzten Jahre durch den Einsatz neuer molekulargenetischer Techniken wesentlich vergrössert. Nach heutigem Wissen geht man davon aus, dass die maligne Transformation [Seite 9↓]über eine Akkumulation mehrerer genetischer Veränderungen erfolgt. Dieser Stufenprozess wird durch Defekte in spezifischen Genen, den Proto-Onkogenen und den Tumorsuppressorgenen (TSG) wie auch den DNA-Reparatur-Genen ausgelöst. Proto-Onkogene kodieren Proteine, die die Zellteilung und das Wachstum unterstützen, TSG verschlüsseln solche, die es unterdrücken. Beide Genklassen sind normale Bestandteile im menschlichen Genom, und ihr Zusammenwirken im Zellzyklus ist ausgewogen. Infolge genetischer Alterationen können jedoch TSG inaktiviert und Proto-Onkogene zu karzinogenen Onkogenen verändert werden, was dann letztlich zu einer unkontrollierten Zellproliferation führen kann.

Dem Ziel, einen Überblick über genetische Veränderungen am gesamten Genom zu erlangen und damit Anhaltspunkte für die Lokalisationen möglicher TSG bzw. Onkogene zu bekommen, kam bis vor 10 Jahren die klassische Zytogenetik am nächsten. Die Kultivierung solider Tumoren gelingt jedoch nur in ca. 10-30% der Fälle, was den Zugang zu teilungsfähigen Zellen und damit die zytogenetische Diagnostik solider Tumoren wesentlich erschwert. Zudem kann es entsprechend dem Wachstumsverhalten zu einer In-vitro-Selektion bestimmter Zellklone kommen, wodurch die praktische Wertigkeit der zytogenetischen Charakterisierung eingeschränkt ist. Diese Nachteile sind mit der Etablierung der Comparativen Genomischen Hybridisierung (CGH) überwunden. Diese Methode erlaubt es, in nur einem Hybridisierungsexperiment einen Überblick über alle unbalanzierten chromosomalen Aberrationen eines Tumors zu erlangen [du Manoir et al. 1993, Kallioniemi et al. 1992]. Die Aussagekraft der CGH ist bereits bei verschiedenen soliden Tumoren aufgezeigt worden [Bissig et al. 1999, Isola et al. 1995, Moch et al. 1996, Petersen et al. 1997a, Petersen et al. 1997b, Weber et al. 1996].

Aufgrund des seltenen Auftretens des Aesthesioneuroblastoms existieren bisher keine umfassenden genetischen Analysen dieser Tumorentität. Szymas et al. [1997] haben in einem Einzelfall ein Aesthesioneuroblastom mittels der CGH untersucht. Sie fanden DNA-Sequenzzugewinne ganzer Chromosomen häufig für die Chromosomen 4, 8, 11 und 14 sowie partielle DNA-Überrepräsentierungen auf den langen Armen der Chromosomen 1 und 17. Demgegenüber zeigten sich vollständige DNA-Sequenzverluste für die Chromosomen 16, 18, 19 und X sowie partielle Deletionen auf den Chromosomen 5q und 17p. Vergleicht man diese Ergebnisse mit einer Studie an 35 Neuroblastomen, so differieren die Veränderungen bis auf die Amplifikationen auf 1q [Brinkschmidt et al. 1996]. Die häufigsten chromosomalen Alterationen der Neuroblastome waren Deletionen der Chromosomen 1p, 3, 4, 10, 11q, 14q, 15q und teilweise auch 19. DNA-[Seite 10↓]Sequenzzugewinne wurden bei dieser Tumorentität vor allem im Bereich der Chromosomen 2, 7, 12q, 13q, 17q, und 18 gefunden. Zahlreiche dieser Veränderungen betrafen nicht nur partielle chromosomale Aberrationen sondern überwiegend ganze Chromosomen oder Chromosomarme.

Welche Onkogene bzw. Tumorsuppressorgene an der Genese und Progression von Aesthesioneuroblastomen beteiligt sind, ist bisher unklar. Im Gegensatz zu den meisten Malignomen sind bei dieser Tumorentität keine Mutationen des TSG p53 beschrieben [Papadaki et al. 1996]. Überexpressionen des Wild-Typ-Proteins wurden als assoziiert mit immunhistochemischer Überexpression des für den Zellzyklus wichtigen regulatorischen Protein WAF-1 und mit nachfolgendem Auftreten von Rezidiven bzw. einer schlechten Prognose der Patienten gefunden [Papadaki et al. 1996].


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06.08.2004