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4.  ERGEBNISSE

4.1. Klinisch-pathologische Auswertung der untersuchten Aesthesioneuroblastome

Alle Patienten wurden primär operiert und adjuvant stereotaktisch bestrahlt. In keinem Fall wurde eine Chemotherapie eingesetzt. Operative Zugangswege waren dabei bis 1995 in 3 Fällen die laterale Rhinotomie bzw. bei 2 Patienten das Midfacial degloving, z.T. ergänzt durch eine osteoplastische Stirnhöhlenoperation. Seit 1995 wurde in der HNO-Klinik des Klinikums Fulda ein neues Konzept der chirurgischen Therapie erarbeitet. Entsprechend diesem wurden die Aesthesioneuroblastome der Stadien A und B ausschliesslich endonasal operiert. Dabei erfolgten jeweils die radikale mikro- und endoskopisch kontrollierte Sphenoethmoidektomie, ggf. beidseits unter Resektion des oberen Septums, um einen ausreichenden Sicherheitsabstand einzuhalten, was mittels Schnellschnitt-Diagnostik gesichert wurde. Diese Technik erlaubte es, die Frontobasis übersichtlich darzustellen und im Bedarfsfall das Siebbeindach sowie befallene Duraanteile ebenso zu resezieren wie Lamina papyracea und Periorbita. Die Abbildungen 7 und 8 zeigt die prä- und postoperativen MRT-Befunde sowie die endoskopischen Befunde endonasal entfernter Aesthesioneuroblastome. Während die Tumoren der Stadien C und D ohne Orbitabefall über einen subfrontalen Zugang exstirpiert wurden (siehe Abbildung 9), wurden die Malignome des C- bzw. D-Stadiums, die die Periorbita durchbrochen und die Orbita ausgedehnt infiltriert hatten, über eine laterale Rhinotomie in Kombination mit der Exenteratio orbitae reseziert.

Von den hno-chirurgisch behandelten 17 Patienten haben 8 Patienten mindestens 2 Jahre rezidivfrei überlebt. Ein Patient stellte sich 12 Monate postoperativ mit gesicherten Hirnmetastasen vor, die neurochirurgisch entfernt werden konnten, so dass er derzeit wieder tumorfrei ist. Da ein Patient erst Ende 2001 operiert wurde, kann er noch nicht in die Verlaufsbeobachtung einbezogen werden. Die Tabelle 2 zeigt die Verteilung entsprechend des Stagings und Gradings. Darin spiegelt sich die prognostische Bedeutung des Stagings nach Morita wieder, d.h. je ausgedehnter der Tumor ist, desto grösser ist auch die Wahrscheinlichkeit, am Tumor zu versterben, auch bei in-sano-Resektion. Von den 6 überlebenden Patienten mit Aesthesioneuroblastomen des Stadiums B wurden fünf endonasal mikro-endoskopisch kontrolliert reseziert. Hierin zeigt sich die Berechtigung, [Seite 23↓]diesen schonenden operativen Zugang auch für die Resektion maligner Tumoren einzusetzen.

Bezüglich des Gradings wird lediglich die Tendenz deutlich, dass bei den Graden III und IV schlechtere Prognosen wahrscheinlicher sind.

Tabelle 2.Auswertung des Überlebens in Bezug auf Staging nach Morita und Grading nach Hyams.

Staging

Überlebende Patienten (n=10)

am Tumor Verstorbene (n=6)

A

1

/

B

6

/

C

3

5

D

/

1

Grading

(n=8)

(n=5)

I

1

/

II

3

1

III

2

1

IV

2

3

Abbildung 7:(A) Präoperative koronare MRT in T2-Wichtung bei einem Aesthesioneuroblastom Stadium B nach Morita. (B) Postoperative koronare MRT in T2-Wichtung desselben Patienten 2 Jahre nach endonasaler Tumorresektion und adjuvanter stereotaktischer Radiatio.


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Abbildung 8:Endoskopie der Nasenhaupthöhle bzw. Nasennebenhöhlen 1 Jahr (oben) bzw. 3 Jahre (unten) nach endonasaler Resektion eines Aesthesioneuroblastoms.


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Abbildung 9:(A) Präoperative saggitale MRT in T2-Wichtung bei einem Aesthesioneuroblastom Stadium C. (B) Schematische Darstellung des subfrontalen Zuganges [Raveh et al. 1993], der zur Exstirpation eines Tumors dieser Ausdehnung als operativer Zugang der ersten Wahl benutzt werden sollte. (C) Markierung der Osteotomien bzw. des temporär zu entfernenden Knochenblockes für den subfrontalen Zugang. (D) Darstellung des Chiasma opticum als dorsale Resektionsgrenze des subfrontalen Zuganges.

Die Resektion der Aesthesioneuroblastome und auch anderer Malignome der vorderen Schädelbasis sollte unserer Meinung ausschliesslich über die nachfolgenden operativen Zugänge durchgeführt werden:

Eine Indikation zur lateralen Rhinotomie [Moure 1922] sehen wir heute im Allgemeinen nur noch bei der Notwendigkeit der simultanen Exenteratio orbitae [Draf & Samii 1989].


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4.2.  Molekularzytogenetische Charakterisierung der Aesthesioneuroblastome als Tumorentität

Aufgrund des sehr seltenen Auftretens der Aesthesioneuroblastome gibt es bisher keine Studien über die molekulargenetischen Veränderungen dieser Tumorentität, so dass dies die erste Untersuchung dazu ist.

Die Primärdaten der CGH-Analyse sämtlicher Einzelfälle, einschliesslich ihrer Summenkaryogramme und RATIO-Profile sowie klinikopathologischer Parameter, sind über die Online CGH Tumor Database von der Internetseite http://amba.charite.de/cgh abrufbar.

Abbildung 10 zeigt die Zusammenfassung aller chromosomalen Veränderungen der 22 analysierten Aesthesioneuroblastome (Primär- und Rezidivtumoren sowie Metastasen) in Form eines Histogramms. Die blauen Inzidenzbereiche geben den Prozentsatz der chromosomalen Veränderungen an, die mit einer Signifikanz von 99% auftreten, der grüne Saum kennzeichnet die Inzidenz mit 95%iger Signifikanz. Rote Markierungen nehmen schliesslich Bezug auf den prozentualen Anteil besonders deutlicher Deletionen und Amplifikationen mit RATIO-Werten von < 0,5 resp. > 1,5. Links der Chromosomenideogramme sind DNA-Verluste, rechts DNA-Überrepräsentierungen dargestellt. Die Zentromerbereiche sind aufgrund der Interferenz mit kompetitiven DNA-Sequenzen von der Auswertung ausgeschlossen.

In jeweils mindestens der Hälfte aller analysierten Proben treten Deletionen im Bereich der chromosomalen Arme 1p, 2q, 3p/q, 4p/q, 5p/q, 6q, 8p/q, 9p, 10p/q, 11p, 12q, 13q, 18q und 21q auf. Dabei zeigen sich häufig DNA-Verluste ganzer Chromosomen: in 16 Fällen des Chromosoms 4, Chromosom 10 in 15 Fällen, 13x Chromosom 3 und 9x Chromosom 5. Zu finden sind auch häufig Deletionen, die sich auf einen gesamten Chromosomarm erstrecken: in 7 Fällen betrifft das 18q, in 5 Fällen 13q und in 4 Fällen 6q. Gipfel der Inzidenzkurve markieren die Regionen 1p21-p31, 3p13-p14, 3p21-p23, 3q13, 4p14-p15, 5p14, 8p21, 8q21, 8q23, 9p21-p23, 11p14, 12q21, 14q21 und 21q21. Besonders deutliche DNA-Verluste (rote Markierungen im Histogramm der Abbildung 10) sind häufig im Bereich der chromosomalen Regionen 3p12-p13, 3p22, 3p26, 3q13, 3q24-q25, 4p13-p15, 4q sowie der Banden 13q21-q23 nachweisbar.

Das X- bzw. Y-Chromosom muss aus der Bewertung ausgeschlossen werden, da häufig nicht geschlechtsneutral hybridisiert werden konnte.


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Abbildung 10:Histogramm über alle genetischen Alterationen in 22 Aesthesioneuroblastomen


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Die häufigsten DNA-Überrepräsentierungen zeigen sich im Bereich von 1p, 7q, 9q, 11q, 14q, 16p/q, 17p/q, 19p/q, 20p/q und 22p/q. DNA-Zugewinne ganzer Chromosomen finden sich oft für die Chromosomen 19 (in 17 Fällen), 22 (in 12 Fällen) und 17 (in 11 Fällen). Amplifikationen kompletter Chromosomarme sind häufig für Chromosom 20q (in 8 Fällen), 1q, 16p und 17q (in jeweils 4 Fällen) zu beobachten. Inzidenzpeaks kennzeichnen die Regionen 7q11.2, 8qter, 9q34, 11q12-13, 16p11, 16pter, 16qter, 17q21, 17q24-q25 und 20q12-13.1. Sehr ausgeprägte DNA-Zugewinne, high-copy-Amplifikationen, treten häufig bei 1p33-p36, 17q11-q21, 17q24-q25 sowie Chromosom 19 und 20 auf.

Nur sehr vereinzelt liegen sog. Isochromosomen vor, d.h. Deletionen eines gesamten Chromosomarmes treten in Kombination mit einem DNA-Zugewinn des vollständigen korrespondierenden Chromosomarmes auf (z.B. in 3 Fällen Isochromosom 17q).

Mit einem Mittelwert von 16 Aberrationen variiert die Anzahl der Einzelveränderungen der analysierten Aesthesioneuroblastome zwischen 8 und 27, wobei im Einzelfall in den meisten Tumoren weder DNA-Verluste noch DNA-Zugewinne quantitativ stark überwiegen.

Aufgrund der geringen Fallzahlen lassen sich noch keine statistischen Aussagen zur möglichen Bedeutung spezifischer chromosomaler Alteration für z.B. die Metastasierung oder die Prognose machen. Das gleiche gilt für die Korrelation zum Staging oder Grading.


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4.3.  Vergleich Primärtumor und Metastasen bzw. Rezidivtumor

Von 4 Primärtumoren wurden insgesamt 7 Metastasen und 2 Rezidivtumoren untersucht. Die Metastasen waren in einem Fall eine Knochenmetastase, 1 Lymphknotenmetastase, 3 Haut- und Weichteilmetastasen sowie 2 intraspinale Metastasen. Der Vergleich zwischen den Primärtumoren und ihren Metastasen bzw. Rezidiven erfolgte anhand der Strichdiagramme, indem die übereinstimmenden und differierenden Alterationen im Verhältnis zur Gesamtzahl der chromosomalen Veränderungen berechnet wurden. Die klonale Zuordnung von Primärtumor und Metastasen bzw. Rezidivtumoren wurde dfiniert, wenn das CGH-Muster der Alterationen in mehr als 50% übereinstimmte und/oder gleiche spezifische Amplifikationen auftraten. Bei allen 4 Patienten war diese Übereinstimmung, d.h. die Klonalität, nachweisbar. Der Prozentsatz der identischen Veränderungen liegt bei knapp 55% im Fall der Patienten N°3 und N°7. Die Tumoren der beiden anderen Patienten zeigen eine Übereinstimmung in 80,6% (Fall N°5) und 95% (Fall N°9). In den Abbildungen 11, 12 und 13 sind exemplarisch dazu die entsprechenden Strichdiagramme dargestellt. Darüber hinaus verdeutlichen die Summen-Karyogramme der einzelnen Tumoren der 3 Patienten (N°3, 5 und 9) die Klonalität der Malignome.

Abbildung 11:Vergleich der chromosomalen Alterationen des Primärtumors N°3 mit denen der synchronen Knochenmetastase sowie des 1 Jahr nach Operation entstandenen Rezidivs.


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Abbildung 12:Vergleich der chromosomalen Alterationen des Primärtumors N°5 mit denen der metachronen Weichteil- bzw. Hautmetastasen.

Abbildung 13:Vergleich der chromosomalen Alterationen des Primärtumors N°9 mit denen der synchronen Lymphknotenmetastase sowie der metachronen intraspinalen Metastasen.


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06.08.2004