Aus der Klinik für Hals-Nasen-Ohrenkrankheiten, Kopf-, Hals-, und Plastische Gesichtschirurgie, Klinikum Fulda,
Lehrkrankenhaus der Universität Marburg

DISSERTATION

Klinische und molekularzytogenetische Charakterisierung von Aesthesioneuroblastomen

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae ( Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von

Xuejun You

aus Hubei, V.R. China

Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

Gutachter:
1. Prov.-Doz. Dr. med. U. Bockmühl
2. Prof. Dr. med. P. Ambrosch
3. Prof. Dr. med. A. von Deimling

Datum der Promotion: 23.09.2002

Inhaltsverzeichnis

• 1.  EINLEITUNG
  • 1.1. Epidemiologie und Klassifikation des Aesthesioneuroblastoms
  • 1.2. Klinik und derzeitiger Stand der Therapie des Aesthesioneuroblastoms
  • 1.3. Molekulargenetik von Neuroblastomen unter besonderer Berücksichtigung des Aesthesioneuroblastoms
• 2.  FRAGESTELLUNG
• 3.  MATERIAL UND METHODEN
  • 3.1. Patientengut und Tumormaterial
  • 3.2.  Vergleichende Genomische Hybridisierung (CGH)
• 4.  ERGEBNISSE
  • 4.1. Klinisch-pathologische Auswertung der untersuchten Aesthesioneuroblastome
  • 4.2.  Molekularzytogenetische Charakterisierung der Aesthesioneuroblastome als Tumorentität
  • 4.3.  Vergleich Primärtumor und Metastasen bzw. Rezidivtumor
• 5.  DISKUSSION
  • 5.1. Das Fuldaer Konzept der operativen Therapie maligner Tumoren der Frontobasis
  • 5.2. Charakteristische chromosomale Alterationen der Tumorentität Aesthesioneuroblastom
  • 5.3. Klonalitätsbestimmung
• 6.  ZUSAMMENFASSUNG
• LITERATURVERZEICHNIS
• ANHANG
• Abkürzungsverzeichnis
• Lebenslauf
• Eidesstattliche Erklärung
• DANKSAGUNG

Tabellen

• Tabelle 1: Klinisch-pathologische Daten des untersuchten Tumorkollektivs
• Tabelle 2.Auswertung des Überlebens in Bezug auf Staging nach Morita und Grading nach Hyams.

Bilder

• Abbildung 1: Endoskopisches Bild eines Aesthesioneuroblastoms (Ae), rechte Nasenhaupthöhle.
• Abbildung 2A: Hämatoxylin-Eosin-Färbung eines Aesthesioneuroblastoms; Lobuläre Anordnung gering differenzierter Neuroblasten (kleine, uniforme Zellen mit spärlichem eosinophilem Zytoplasma und runden bis ovalen hyperchromatischen Zellkernen mit reichlich Mitosen) ohne Neurofibrillen, separiert durch feines fibro-vaskuläres Stroma.
• Abbildung 2B:Immunhistochemisches Muster eines Aesthesioneuroblastoms, positive Reaktion auf NSE, S-100 und Syn bei negativer Reaktion auf Zytokeratin.
• Abbildung 3:Erster Schritt der Bildverarbeitung.
• Abbildung 4 :
• Abbildung 5:Imbalancen eines Einzelfalls in Form einer Strichdarstellung (blaue Striche=99%, grüne Striche=95% Signifikanz im Student-t-Test, rote Striche=besonders deutliche Deletionen bzw. Amplifikationen mit RATIO-Werten von < 0,5 resp. > 1,5 ).
• Abbildung 6:Histogramm einer Tumorgruppe (blaue Bereiche=99%, grün=95% signifikante Imbalancen).
• Abbildung 7:(A) Präoperative koronare MRT in T2-Wichtung bei einem Aesthesioneuroblastom Stadium B nach Morita. (B) Postoperative koronare MRT in T2-Wichtung desselben Patienten 2 Jahre nach endonasaler Tumorresektion und adjuvanter stereotaktischer Radiatio.
• Abbildung 8:Endoskopie der Nasenhaupthöhle bzw. Nasennebenhöhlen 1 Jahr (oben) bzw. 3 Jahre (unten) nach endonasaler Resektion eines Aesthesioneuroblastoms.
• Abbildung 9:(A) Präoperative saggitale MRT in T2-Wichtung bei einem Aesthesioneuroblastom Stadium C. (B) Schematische Darstellung des subfrontalen Zuganges [Raveh et al. 1993], der zur Exstirpation eines Tumors dieser Ausdehnung als operativer Zugang der ersten Wahl benutzt werden sollte. (C) Markierung der Osteotomien bzw. des temporär zu entfernenden Knochenblockes für den subfrontalen Zugang. (D) Darstellung des Chiasma opticum als dorsale Resektionsgrenze des subfrontalen Zuganges.
• Abbildung 10:Histogramm über alle genetischen Alterationen in 22 Aesthesioneuroblastomen
• Abbildung 11:Vergleich der chromosomalen Alterationen des Primärtumors N°3 mit denen der synchronen Knochenmetastase sowie des 1 Jahr nach Operation entstandenen Rezidivs.
• Abbildung 12:Vergleich der chromosomalen Alterationen des Primärtumors N°5 mit denen der metachronen Weichteil- bzw. Hautmetastasen.
• Abbildung 13:Vergleich der chromosomalen Alterationen des Primärtumors N°9 mit denen der synchronen Lymphknotenmetastase sowie der metachronen intraspinalen Metastasen.
• Abbildung 14:Schematische Darstellung des Operationsfeldes (grün) bei endonasalen Operationen. Resektionsfeld im saggitalen (A) und frontalen (B) Schnitt.